BRONCOPNEUMOPATIA CRONICA OSTRUTTIVA

BRONCOPNEUMOPATIA CRONICA OSTRUTTIVA

L'ostruzione al flusso aereo determina sindromi disventilatorie di tipo ostruttivo: sono tante, ma le più comuni sono asma, bronchite cronica ostruttiva ed enfisema polmonare.

Come si manifesta una sindrome ostruttiva e come si può quantizzare? Uno dei sistemi è la spirometria: si misura il volume di aria che il soggetto può ventilare. Con lo spirometro applicato alla bocca il soggetto respira normalmente: si misura il volume corrente (500 mL). Con un' inspirazione massima seguita da un'espirazione forzata (butta fuori tutta l'aria che riesce nel minor tempo possibile) si ha il VEMS (FEV1), ovvero il volume buttato fuori nel primo secondo di espirazione forzata. La capacità vitale è 5-6 L, il VEMS è l'80% del volume che ventila. Il rapporto FEV1/capacità vitale forzata è l'indice di (un nome?) ed è nel normale 80%.

Nella BPCO si ha riduzione del calibro dei bronchi, quindi il soggetto espira un quantità di aria minore nell'unità di tempo.

Normale FEV 4  FVC 5 %80

Ostruttivo FEV 1.3  FVC 2.6 %50

L'asma bronchiale è una patologia non facile da definire ed in forte aumento.

Ha patogenesi differenti:

asma allergico o atopico

asma non allergico o intrinseco

L'asma atopico interessa soggetti che per sostanze tollerate dalla comune popolazione hanno un eccesso di produzione di IgE.

Perché si ha risposta ostruttiva? Le ostruzioni sono crisi tra le quali la funzione polmonare è normale, l'ostruzione è cioè reversibile spontaneamente o, più rapidamente, sotto terapia.

L'ostruzione si definisce reversibile se applicando un broncodilatatore (salbutamolo) in 15-20 minuti il FEV1 migliora almeno del 15% o di 200 mL. Le altre BPCO non sono reversibili.

Le crisi acute  di asma sono dovute a tre fenomeni:

broncospasmo (contrazione muscoli lisci)

infiammazione delle vie aeree

modesta ipersecrezione di muco

Si hanno crisi di dispnea (= il soggetto avverte difficoltà a respirare) parossistica e sibilante (sibili espiratori).

L'infiammazione è specifica, le cellule che infiltrano la mucosa sono polimorfonucleati eosinofili attivati che liberano nello spessore della mucosa mediatori che causano la malattia. Gli eosinofili si accumulano perché il soggetto allergico seleziona linfociti T helper di tipo 2.

Questa infiammazione persiste nell'asmatico, nella mucosa bronchiale, anche nelle fasi intercritiche, perciò si ha una pronta risposta se arriva l'allergene.

Un'altra caratteristica specifica è l'iperreattività bronchiale aspecifica: i muscoli della parete bronchiale reagiscono contraendosi a stimoli fisici (aria fredda) e all'iperventilazione come una risata, una corsa (asma da sforzo), tollerati dalla popolazione normale.

Atopia (=iperproduzione di IgE) si manifesta con:

oculorinite (tipica primaverile)

dermatite atopica

asma bronchiale

I più sfortunati hanno tutti e tre, ad esempio la dermatite da neonati, poi le altre.

L'allergico che ha iperreattività bronchiale diventa asmatico.

Fattori predisponenti:

l'atopia è ereditaria (i figli di asmatici la ereditano), è legata a diversi geni, soprattutto sul cromosoma 5, è multifattoriale dal punto di vista genetico. Predispone a crisi inalando allergeni specifici, ad es. pollini in primavera, polvere di casa con Dermatofagoides (acaro) tutto l'anno, muffe, derivati di animali (cane, gatto), ma anche sotto sforzo, se iperventilazione o farmaci, in particolare FANS come l'aspirina.

fattori endocrini: ad es. l'asma si può avere nel periodo premestruale, oppure solo dopo o prima della menopausa

infezioni delle vie aeree: ad es. sinusopatie croniche

reflusso gastro-esofageo: stimola recettori esofagei e dà asma con un riflesso vagale

Meccanismo patogenetico dell'asma allergico

Il soggetto seleziona un clone di linfociti TH2, che, diversamente dai TH1 (coinvolti nelle reazioni granulomatose e producenti IL1), producono:

IL4 che stimola lo switch isotipico dei linfociti B verso le IgE

IL3 che richiama e attiva mastociti

IL5 e GM-CSF che richiamano e attivano eosinofili

Si ha produzione di una grande quantità di IgE contro gli allergeni. Le IgE sono omocitotrope: si fissano alla superficie mastocitaria e quando l'allergene fissa a ponte due IgE si ha la degranulazione mastocitaria con produzione di istamina.

IL 5 richiama gli eosinofili che fissano le IgE con un recettore che ha sensibilità minore di quello dei mastociti e de granulano liberando altri mediatori.

Perché si ha la selezione dei TH2? IL4 ha azione selettiva per i TH2 e si ha difetto di produzione di g IFN, IL12, ecc.

L'asma è in aumento nei paesi progrediti perché i bambini hanno poche malattie infettive: la TBC e altre selezionavano TH1 bloccando tramite gIFN la produzione di TH2.

Con la degranulazione mastocitaria si libera istamina e si sintetizzano prostaglandine e trombossani dall'acido arachidonico. I basofili migrano nella parete bronchiale e diventano mastociti. Gli eosinofili liberano leucotrieni e, preformate, proteina basica maggiore e proteina cationica degli eosinofili. Nel secreto si osservano i cristalli di Charcot e le spirali di Curschmann.

L'inalazione di un allergene specifico provoca:

dopo pochi minuti, una crisi ostruttiva immediata che si risolve in 30-40 minuti ed è legata a istamina e leucotrieni

dopo alcune ore, una seconda fase di ostruzione (late), che può persistere anche giorni ed è legata a infiammazione ed infiltrazione della mucosa con liberazione di altri mediatori da parte degli eosinofili

L'infiammazione peggiora l'iperreattività bronchiale aspecifica dovuta a iperreattività dei muscoli lisci per meccanismo oscuro. Il tono bronchiale è un tono fisiologico dei muscoli e indirizza la ventilazione per mantenere costante il rapporto ventilazione/perfusione. E' l'effetto dell'equilibrio tra fattori contratturanti e rilassanti. La contrazione è dovuta all'innervazione colinergica vagale. Fibre afferenti dall'epitelio bronchiale raggiungono il ncl. del vago. Fibre efferenti inducono la contrazione dei muscoli.

La fase dilatatoria è legata a fibre simpatiche, che si arrestano ai gangli modulando la trasmissione vagale. Recettori b2 nel muscolo sono broncodilatatori e sensibili all'adrenalina circolante prodotta dal surrene.

Si ha iperreattività se c'è ipertrofia muscolare, ma soprattutto se c'è uno squilibrio del sistema di innervazione. La disepitelizzazione è uno stimolo ai recettori afferenti vagali.

Intervengono anche fibre non colinergiche (fibre C, amieliniche) che mettono in contatto i recettori irritativi con la muscolatura. Il mediatore è la sostanza P, che induce broncocostrizione ed è neutralizzata da NEP (endopeptidasi neutra) prodotta da cellule epiteliali. Se l'epitelio è distrutto dall'infiammazione da un lato i recettori sono stimolati e la sostanza P liberata, dall'altro diminuisce la NEP: così si ha broncocostrizione. L'iperreattività quindi aumenta con l'infiammazione.

Per valutare quantitativamente l'iperreattività si usa il test alla metacolina (un derivato dell'Ach che non è metabolizzato) con cui si può costruire una curva dose-risposta. A un soggetto normale si possono somministrare anche 3000-4000 g di metacolina e non succede niente. Un soggetto iperreattivo con la metacolina ha crisi asmatica. PD20 FEV1 è la dose provocativa che riduce il FEV1 del 20%. Cut off per essere considerato iperreattivo è 1500 g di metacolina.

Se un malato lamenta dispnea parossistica si fa il test alla metacolina per capire se è asma.

L'iperreattività è acquisita: anche se c'è predisposizione, è favorita da infezioni virali (es. influenza) e fumo di sigaretta.

L'asma allergico esordisce nella prima infanzia, quello non allergico è di solito tardivo o dell'adulto. In entrambi si ritrovano eosinofili nella mucosa e nell'espettorato. Probabilmente l'asma non allergico si ha in soggetti che non isolano TH2, ma TH a metà strada tra 1 e 2, cioè TH2 che non producono IL4, quindi non danno aumento delle IgE specifiche.

E' vero che un soggetto con crisi d'asma torna normale tra le crisi, ma quando queste crisi diventano persistenti (esacerbazioni) e durano più di 24-48 ore, a lungo andare la funzione respiratoria può risentirne. E' il remodelling: deformazione dei bronchi, ispessimento della membrana basale, deposito di collagene con riduzione del diametro del lume. Così l'ostruzione diventa non più reversibile.

Terapia

antinfiammatoria, cioè steroidi per uso topico (per via inalatoria) che al massimo vengono assorbiti dall'intestino (a causa della deglutizione del muco) e metabolizzati dal fegato, senza effetti sistemici

broncodilatatori durante le crisi

steroidi per via sistemica quando l'ostruzione non è più reversibile

Cosa succede allo scambio dei gas se c'è una crisi di ostruzione?

Si ha un effetto shunt: perfusione, ma non ventilazione, con ipossiemia. Se la crisi è violenta e perdura, c'è ipoventilazione alveolare e ipercapnia.

Il soggetto ipossico iperventila, quindi inizialmente è ipocapnico. Poi però può iniziare l'ipoventilazione alveolare, con normocapnia e anche ipercapnia (pericolosa per l'acidosi, il soggetto deve essere ventilato).

Sindrome ostruttiva non reversibile:

bronchite cronica

enfisema polmonare

La bronchite cronica è definita come una malattia con tosse e catarro (ipersecrezione) per almeno 3 mesi consecutivi all'anno per almeno 3 anni (definizione clinica). In questi casi, legati al fumo di sigaretta, non si ha riflesso funzionale né ostruzione. E' la bronchite cronica semplice (solo tosse e catarro). Il 15% dei grandi fumatori sviluppa invece la bronchite cronica ostruttiva, il cui quadro anatomico e funzionale é complicato dall'enfisema polmonare.

Il quadro anatomico della bronchite cronica semplice conseguente al fumo di sigaretta comprende metaplasia dell'epitelio cilindrico cigliato, aumento delle goblet cells e iperplasia delle ghiandole sottomucose che producono muco. E' una reazione difensiva per aumentare le difese contro gli irritanti apportati dal fumo. C'è anche ispessimento della membrana basale.

La bronchite cronica ostruttiva invece è complicata da enfisema.

L'enfisema è (definizione anatomica) una dilatazione degli spazi aerei distali rispetto ai bronchioli terminali con distruzione delle pareti alveolari.

L'unità funzionale del polmone è il lobulo secondario, ovvero la struttura che scambia ventilata da un bronchiolo terminale (che è la 16° diramazione, l'ultima che non respira), tutta circondata da un setto. La parte che scambia è anche detta mantello del polmone.

Ci sono due varianti anatomiche di enfisema:

centrolobulare, caratterizzato da dilatazione dei bronchioli respiratori (parte centrale del lobulo). L'aria ventilata si disperde in queste grosse concamerazioni.

panlobulare, con dilatazione di tutte le strutture del lobulo secondario.

Hanno diversa gravità: il primo sembra meno compromesso, ma ha conseguenze funzionali più gravi perché la periferia è normale, la perfusione è normale, ma l'aria non arriva agli alveoli, così l'effetto shunt dà precoce ipossiemia. Se il 15% del polmone è interessato si ha ipossiemia.

L'enfisema panlobulare invece interessa tutto il lobulo, sia per la ventilazione che per la perfusione, quindi il rapporto ventilazione/perfusione è meno alterato. Si ha ipossiemia se colpisce almeno il 50% del tessuto polmonare.

La bronchite cronica si complica  con l'enfisema centrolobulare.

Genesi dell'enfisema

Un tempo si diceva che la causa era meccanica: aumento della pressione (es. suonatore di tromba).

Oggi si sa che è un sbilanciamento tra proteasi e antiproteasi.

Il fumo di sigaretta lede a livello bronchiale a causa degli ossidanti che distruggono le cellule epiteliali, con risposta ipersecretiva. Le cellule epiteliali lese chemoatraggono (leucotriene D4) i polimorfonucleati neutrofili. Negli alveoli il fumo fa quindi accumulare neutrofili, nei cui granuli secondari sono contenuti enzimi proteolitici come l'elastasi, che distruggono collagene , elastina, proteoglicani.

Mentre gli ossidanti distruggono l'epitelio, le proteasi distruggono l'interstizio, soprattutto se manca la difesa antiproteasica costituita dall'a1 antitrpsina prodotta dal fegato ed immessa nel sangue.

La capacità di secernere l'a1 antitripsina è geneticamente determinata. Una mutazione di un aa fa sì che l'antitripsina sia prodotta ma non dismessa dalle cellule epatiche. In questo caso si può avere cirrosi nel bambino e non c'è antitripsina (AT) negli alveoli.

Genotipi e quantità di AT:

Pi MM: 150-250 mg/dL di a1 AT

Pi MZ e SS: 90-150 mg/dL

Pi SZ e ZZ: <80 mg/dL (80 è il limite per la suscettibilità all'enfisema)

Il deficit ereditario di AT causa enfisema.

Il fumo fornisce ossidanti che inattivano l'AT (ossidandola) e danno un eccesso di elastasi: ciò provoca degradazione dell'interstizio, quindi enfisema centrolobulare.

La bronchite cronica ostruttiva e l'enfisema centrolobulare rientrano nella COPD (chronic obstructive pulmonary disease).

L'ostruzione è progressiva e non reversibile.

Diapositiva bronchiolo accompagnato da arteria: sulla parete bronchiale si inseriscono le strutture elastiche alveolari. L'espirazione è passiva e data dalle fibre elastiche. Se le fibre elastiche sono distrutte:

diminuisce la vis a tergo

i bronchi collassano

Effetti: espirazione rallentata, VEMS ridotto per collasso espiratorio e diminuzione della vis a tergo.

L'ostruzione è legata ad alterazioni anatomiche, non reversibile.

Negli anni il VEMS scende di 10-15 mL/anno, ma in presenza di COPD anche di 50-60 fino all'insufficienza respiratoria e alla morte.

Se il VEMS è ridotto e non c'é miglioramento dopo somministrazione di broncodilatatori, si tratta di questo tipo di ostruzione.

Il tempo di espirazione si allunga fino a che l'alveolo non si vuota più (iperinflazione polmonare dinamica), così i muscoli respiratori lavorano in condizioni sfavorevoli: il diaframma è appiattito e per la legge di Starling lavora peggio. Inoltre i muscoli devono vincere l'ostruzione da collasso.

Negli alveoli rimane una pressione positiva, per cui i muscoli devono compiere un primo sforzo per vincere questa pressione, non per far entrare aria.

All'inizio si ha solo ipossiemia, poi, quando i muscoli non ce la fanno più, l'ipoventilazione alveolare dà ipercapnia e acidosi, fino alla morte.

Il FEV1 permette di valutare la gravità. Se è <50% del predetto, del normale, si hanno ipossiemia e ipercapnia.

Quadro respiratorio dei due tipi di enfisema:

centrolobulare complica una bronchite cronica, il soggetto è gravemente ipossiemico (cianosi, blue bloater), ha una storia di tosse e catarro, in genere è in sovrappeso, ha espettorazione e rinforzo della trama polmonare. L'ipossiemia provoca vasocostrizione polmonare ipossica, cui conseguono ipertensione e cuore polmonare cronico, quindi scompenso con edemi periferici e fegato da stasi, fino alla morte per scompenso cardiaco.

nel panlobulare (nell'1% dei casi da deficit genetico di a1AT) il soggetto è roseo (ipossiemia molto tardiva), sbuffante perché il collasso è inibito respirando a labbra increspate per aumento della pressione nelle vie aeree (pink puffer), magro, il polmone è ipertrasparente, il cuore a goccia. La morte può venire da pneumotorace, polmonite, ecc.

Terapia

L'abolizione del fumo e l'ossigenoterapia a lungo termine (18 ore/die) rallentano l'evoluzione.

Si danno anche broncodilatatori perché riducono la dispnea: anche quel modesto aumento di diametro consente leggero svuotamento con riduzione della dispnea. Sono anti muscarinici o b2 agonisti. Non modificano la storia naturale.