BUDOWA CHEMICZNA I WŁAŚCIWOŚCI FIZYKOCHEMICZNE 5-FLUOROURACYLU

BUDOWA CHEMICZNA I WŁAŚCIWOŚCI FIZYKOCHEMICZNE 5-FLUOROURACYLU

5-Fluorouracyl (Fluorouracil, Fluoroplex, Adrucil, Efudex, Fluoroblastin, Kecimeton, Carzonal, Fluracil, Timazin, Arumel) (11)

Nazwa chemiczna: 5-Fluoro-2,4(1H,3H)-pirymidynodion

Używany skrót: 5-FU

Wzór strukturalny

 

Wzór sumaryczny: C₄H₃FN₂O₂

Masa cząsteczkowa: 130,078 g/mol

Właściowści fizykochemiczne: Biały krystaliczny proszek. Trudno rozpuszczalny w wodzie, słabo rozpuszczalny w etanolu; praktycznie nierozpuszczalny w eterze i chloroformie. Praktycznie bez zapachu. Odbarwia się podczas przechowywania. Temperatura topnienia 283˚C (1).

W środowisku alkalicznym 5-fluorouracyl jest nietrwały ulega reakcji dehalogenacji. Produktem hydrolizy jest 4-hydroksyuracyl (Rys. 1.) (20).

Rys. 1. Schemat hydrolizy 5-FU w środowisku alkalicznym.

FARMAKOKINETYKA 5- FLUOROURACYLU

ABSORPCJA

Po podaniu doustnym wchłanianie 5-fluorouracylu z przewodu pokarmowego charakteryzuje się dużą zmiennością wewnątrz- i zewnątrzosobniczą. 5-Fluorouracyl podlega także metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie.

Biodostępność wynosi pomiędzy 0% i 80% (2).

DYSTRYBUCJA

Po podaniu dożylnym 5-fluorouracyl rozmieszczany jest w całym organizmie, a szczególnie w szybko proliferujących tkankach, takich jak szpik kostny, błony śluzowe jelit i tkanka nowotworowa.

5-Fluorouracyl przenika przez barierę krew-mózg i łożysko.

Objętość dystrybucji wynosi 0,12 l/kg masy ciała, wiązanie z białkami osocza wynosi około 10% (2).

METABOLIZM

Fluorouracyl jest szybko metabolizowany w wątrobie i innych tkankach. Ponad 80% dawki ulega wydaleniu w postaci metabolitów. Mniej niż 15% dawki ulega wydaleniu w postaci niezmienionej z moczem (2).

Metabolizm 5-FU, analogicznie do metabolizmu uracyli, jest dwukierunkowy i polega głównie na degradacji (przy współudziale dehydrogenazy dihydropirymidyny) do 5,6-dihydro-5-fluorouracylu, który z kolei rozpada się do kwasu α-fluoro-β-ureidopropionowego i α-fluoro-β-guanidynopropionowego. Ponadto powstaje główny metabolit 5-FU: α-fluoro-β-alanina oraz mocznik i CO₂ (3).

Jeśli nie dojdzie do zmetabolizowania fluorouracylu z powodu np. niedoboru dehydrogenazy dihydropirymidyny, podanie pojedynczej dawki może prowadzić do ciężkiego uszkodzenia szpiku kostnego. Ma to szczególne znaczenie w przypadku osób z genetycznie uwarunkowanym niedoborem tego enzymu i w takich sytuacjach mogą wystąpić ciężkie efekty toksyczne.

Równolegle przebiega cykl metaboliczny przekształcający 5-FU za pomocą fosforylaz i transferaz do monofosforanu 5-fluoro-2’-deoksyurydyny.

Pierwszym etapem tego cyklu metabolicznego 5-FU po wniknięciu do komórki jest jego przekształcenie w 5-fluoro-2’-dezoksyurudynę (5-FUdR), które jest katalizowanie przez enzym fosforylazę tymidynową. Następnie, przy udziale kinazy tymidynowej, 5-FUdR podlega fosforylacji. W rezultacie powstaje monofosforan 5-fluoro-2’dezoksyurydyny (5-FdUMP), który jest aktywnym metabolitem 5-FU. Jednocześnie 5-FU podlega metabolizmowi w dwóch innych szlakach biochemicznych. Pierwszym z nich jest przekształcanie 5-FU do 5-FdUMP poprzez powstawanie kolejno: 5-fluorourydyny (5-FUR) – przy udziale fosforylazy urydynowej, monofosforanu 5-fluorourydyny (5-FUMP) – reakcja katalizowana przez kinazę urydynową, oraz dwufosforanu 5-fluorourydyny (5-FUDP). Ten ostatni związek jest bezpośrednim źródłem 5-FdUMP. Drugim dodatkowym szlakiem metabolicznym jest bezpośrednia synteza 5-FUMP z 5-FU katalizowana przez fosforybozylotransferazę orotanową. 5-FUMP jest źródłem nie tylko 5-FUDP (i w konsekwencji – 5-FdUMP), ale stanowi również substrat do produkcji trifosforanu 5-fluorourydyny (5-FUTP). Również 5-FdUMP może być metabolizowany do trifosforanu 5-fluoro-2’-dezoksyurydyny (5-FdUTP). Zarówno 5-FUTP, jak i 5-FdUTP są, obok 5-FdUMP, aktywnymi metabolitami 5-FU, które oddziałują z biochemicznymi punktami uchwytu dla działania tego leku w komórce (3).

ELIMINACJA

Średni okres półtrwania wynosi około 10 do 20 minut i jest zależny od dawki. Po trzech godzinach od podania dożylnego w osoczu nie wykrywa się leku macierzystego. 5-Fluorouracyl jest przede wszystkim (60 - 80%) wydychany przez płuca w postaci dwutlenku węgla. Poza tym jest również wydalany przez nerki w postaci niezmienionej (7 – 20%), około 90% tej ilości w ciągu pierwszej godziny.

Klirens nerkowy wynosi 170-180 ml/min. W przypadku zaburzeń czynności nerek eliminacja leku zachodzi wolniej (2).

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE

Zakażenia i infestacje:

Niezbyt często 0,1% - 1%- Gorączka

Zaburzenia krwi i układu chłonnego:

Bardzo często >10%- Leukopenia i małopłytkowość

Często 1% - 10% -Agranulocytoza, niedokrwistość, zahamowanie czynności szpiku kostnego

Zaburzenia układu immunologicznego:

Niezbyt często 0,1% - 1%- Reakcje nadwrażliwości

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:

Bardzo rzadko <0,01% - U pacjentów z małą aktywnością dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD), występującą w jakimkolwiek przypadku (łącznie ze stosowaniem inhibitorów DPD, jak enyluracyl czy lek przeciwwirusowy- soruwidyna), ryzyko rozwinięcia się ciężkich i długotrwałych działań niepożądanych w krótkim czasie po rozpoczęciu leczenia 5-fluorouracylem jest największe. Zaleca się oznaczanie aktywności DPD na początku leczenia.

Zaburzenia układu nerwowego:

Często 1% - 10% - mogą wystąpić: przemijający, odwracalny zespół móżdżkowy obejmujący bezład, przemijający stan splątania oraz zaburzenia ruchowe pochodzenia pozapiramidowego i zaburzenia pochodzenia korowego, które ustępują zwykle po odstawieniu 5-fluorouracylu.

Niezbyt często 0,1% - 1%- występuje senność.

Bardzo rzadko <0,01% - donoszono o wystąpieniu niedokrwiennego udaru mózgu w związku ze stosowaniem terapii skojarzonej (na przykład: 5-fluorouracyl + mitocyna C lub cisplatyna).

Zaburzenia oka:

Rzadko 0,01% - 0,1% - donoszono o wystąpieniu zapalenia spojówek, nadmiernym łzawieniu, zwężeniu kanalików łzowych, zaburzeniu widzenia, światłowstręcie, zapaleniu nerwu wzrokowego.

Zaburzenia serca:

Niezbyt często 0,1% - 1% - obserwowano przypadki bólu w klatce piersiowej, niedokrwienie, zaburzenia zapisu EKG, zaburzenia czynności lewej komory.

Rzadko 0,01% - 0,1% -  występuje zawał mięśnia sercowego.

Bardzo rzadko <0,01% - występuje wstrząs kardiogenny.

Zaburzenia naczyń:

Niezbyt często 0,1% - 1% - krwawienie z nosa, niedociśnienie, zakrzepowe zapalenie żył.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe:

Bardzo częste >10% - Wystąpić może zapalenie błon śluzowych- jak zapalenie jamy ustnej, przełyku, gardła lub odbytnicy.

Często 1% - 10% - Biegunki, nudności i wymioty występują często i mogą być leczone objawowo.

Jadłowstręt.

Niezbyt często 0,1% - 1% - owrzodzenia przewodu pokarmowego, krwawienia.

Bardzo rzadko <0,01% - uszkodzenie komórek wątroby.

Martwica wątroby kończąca się zgonem.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:

Często 1% - 10% - u znacznej liczby pacjentów widoczne może być łysienie, lecz jest ono odwracalne.

Niezbyt często 0,1% - 1% - Inne działania niepożądane obejmują zapalenie skóry, zmiany skórne np. suchość skóry, pęknięcia, nadżerki, rumień, wysypka, świąd, nadwrażliwość na światło, skórne odczyny uczuleniowe, przebarwienia, pasmowe przebarwienia, pasmowe przebarwienia lub odbarwienia w okolicach żył, zmiany w obrębie paznokci lub utrata paznokci. Jako niezwykłe powikłanie po wstrzyknięciu lub we wlewie ciągłym dużych dawek 5-fluorouracylu opisywano zespól erytrodystezji dłoniowo-podeszwowej (2, 22, 29).

PRZECIWWSKAZANIA

5-Fluorouracyl przeciwwskazany jest u następujących pacjentów:

z nadwrażliwością na 5-fluorouracyl,

z zahamowaniem czynności szpiku kostnego szczególnie po radioterapii lub leczeniu innymi środkami przeciwnowotworowymi,

z ciężkimi zmianami w składzie krwi,

z krwotokami,

z zapaleniem jamy ustnej, owrzodzeniem jamy ustnej i przewodu pokarmowego,

z ciężką biegunką,

z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub nerek,

z ciężkimi chorobami zakaźnymi,

w stanie silnego osłabienia,

ze stężeniem bilirubiny w osoczu wyższym niż 85 µmol/l.

Należy unikać stosowania szczepionek zawierających żywe drobnoustroje (2).

INTERAKCJE Z INNYMI LEKAMI I INNE RODZAJE INTERAKCJI

Zarówno skuteczność, jak też toksyczność 5-fluorouracylu mogą ulec nasileniu, w przypadku równoczesnego stosowania z innymi środkami cytotoksycznymi (cyklofosfamid, winkrystyna, metotreksat, cisplatyna, doksyrubicyna), interferonem- lub kwasem folinowym.

Podczas jednoczesnego stosowania innych środków hamujących czynność szpiku kostnego konieczne jest dostosowanie dawkowania; równoczesne lub uprzednie napromienianie może wymagać zmniejszanie dawek.

5-Fluorouracyl może nasilić toksyczne działanie antracyklin na serce.

Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia nie należy stosować aminofenazonu, fenylobutazonu i sulfonamidów.

Równoczesne stosowanie allopurinolu może osłabić toksyczność i skuteczność 5-FU.

Chlorodiazepoksyd, disulfiram, gryzeofulwina i izoniazyd mogą zwiększać skuteczność 5-fluorouracylu.

Szczepionki: naturalny mechanizm odporności ulega osłabieniu pod wpływem 5-fluorouracylu. Osłabiona jest zatem również odpowiedź immunologiczna. Stosowanie szczepionek zawierających żywe drobnoustroje może prowadzić do nasilonego namnażania wirusa.

Po długotrwałym stosowaniu 5-fluorouracylu równocześnie z mitocyną odnotowano wystąpienie zespołu hemolityczno-mocznicowego.

Cymetydyna może powodować zwiększenie stężenia 5-fluorouracylu w osoczu.

Metronidazol może powodować zwiększenie stężenia 5-fluoropuracylu w osoczu i zwiększenie jego toksyczności.

Lewamizol może powodować zwiększenie toksycznego działania 5-fluorouracylu na wątrobę.

Tiazydy mogą powodować zwiększenie toksycznego działania leków przeciwnowotworowych na szpik kostny.

Winoreblina stosowana równocześnie z 5-fluorouracylem i kwasem folinowym, może powodować ciężkie zapalenia błon śluzowych (2, 24).

ZASTOSOWANIE 5-FLUOROURACYLU

5-Fluorouracyl jest szeroko stosowanym lekiem przeciwnowotworowym z grupy antymetabolitów będący antymetabolitem pirymidyny. Stosowany jest w chemioterapii przedoperacyjnej, pooperacyjnej i paliatywnej nowotworów złośliwych. Jest stosowany w monoterapii oraz w skojarzeniu z innymi cytostatykami lub z radioterapią. Nowotwory leczone z udziałem 5-FU to przede wszystkim raki różnych części przewodu pokarmowego :

jelita grubego (okrężnicy, odbytnicy, odbytu),

żołądka,

przełyku, ponadto

rak piersi,

trzustki ,

dróg żółciowych,

głowy,

szyi,

jamy nosowo-gardłowej,

sutka.

5-FU jest stosowany także w leczeniu raka:

nerki ,

prostaty,

pęcherza moczowego,

jajnika,

macicy,

w systemowym leczeniu rakowiaków .

Miejscowe podawanie 5-FU odgrywa znaczącą rolę w leczeniu podstawnokomórkowego raka skóry .

5-FU jest też często podawany dotętniczo w przypadku leczenia guzów nowotworowych wątroby (16, 22, 23, 24, 30, 31, 35).

MECHANIZM DZIAŁANIA 5-FLUOROURACYLU

Cytotoksyczne działanie 5-FU wymaga jego wewnątrzkomórkowej aktywacji. Aktywnymi metabolitami 5-FU są: monofosforan 5-fluoro-2’-dezoksyurydyny (5-FdUMP), trifosforan 5-fluoro-2’-dezoksyurydyny (5-FdUTP) a także trifosforan 5-fluorourydyny (5-FUTP). W obecności kofaktora (5,10-metyleno-tetrahydrofolian) 5-FdUMP tworzy stabilny kompleks z syntetazą tymidylową (TS). Zablokowanie aktywności TS jest przyczyną niedoboru trifosforanu 2’-dezoksytymidyny, co zaburza syntezę i naprawę DNA.

Włączenie 5-FdUTP do DNA jest dodatkową przyczyną cytotoksyczności. Ponadto 5-FUTP jest wbudowywany do wszystkich rodzajów RNA. Proces ten zaburza funkcje RNA i biosyntezę białek. Wspólne działanie metabolitów 5-FU powoduje zahamowanie syntezy DNA, zaburza jego stabilność i uszkadza nowo powstające cząsteczki.

Stres genotoksyczny, który jest wynikiem działania 5-FU, prowadzi do apoptozy.

Uszkodzenie DNA są wykrywane przez białka, takie jak ATM, ATR oraz kompleksy białkowe MRN i 9-1-1. Sygnały o uszkodzeniu DNA są przekazywane dalej za pośrednictwem kinaz CHK1 i CHK2 oraz fosfataz CDC25. Enzymy te aktywują mechanizmy apoptozy zależnej od p53, jak również inaktywują kinazy zależne od cyklin, co w konsekwencji powoduje zahamowanie cyklu komórkowego. Reaktywne formy tlenowe wytwarzane w mitochondriach odgrywają istotną rolę w apoptozie generowanej przez 5-FU (2, 24).