Hormonii care regleaza homeostazia calciului

Hormonii care regleaza homeostazia calciului

In organismul uman se afla IKg de calciu, cea mai mare parte (99%) este in oase si dinti sub forma de hidroxiapatita insolubila. Calciul din oase, pe langa rolul structural, reprezinta o sursa de calciu pentru asigurarea homeostaziei extracelulare.

Calciul plasmatic este alcatuit din 3 fractiuni:

- Ca²⁺difuzabil, ionizat, care reprezinta aproximativ 50% din calciul plasmatic, este forma activa, intervenind in excitabilitatea neuromusculara, in coagularea sangelui si in mecanismele de osifiere, secretie celulara, etc.

Ca²⁺ difuzabil, neionizat,, complexat de anioni cu molecula mica (citrat, fosfat, etc.).

Ca²⁺ intracelular (10^-7- ^10-6 M) este in concentratie de aproximativ 1000 de ori mai mica decat concentratia calciului extracelular (10 ^-3M).

Multe procese intracelulare sunt mediate de fluctuatiile ample si rapide ale calciului intracelular, prin influx de calciu extracelular sau prin eliberarea sa din depozitele intracelulare (din mitocondrii si reticul endoplasmatic). Calcemia este cuprinsa intre 8.5-11 mg/dl.

in ciuda fluctuatiilor in aport, excretie si depozitare a calciului in oase, concentratia calciului in fluidul extracelular si calcemia sunt mentinute la valori aproximativ constante. Homeostazia calciului extracelular este asigurata de: hormonul paratiroidian calcitriolul (1,25 dihidroxicolecalciferol) calcitonina

1.Hormonul paratiroidian/Parathormonul (PTH)

Hormonul paratiroidian este secretat de glandele paratiroide, situate in partea posterioara a capsulei tiroidiene.

Structura, biosinteza, controlul secretiei

PTH este un polipeptid cu 84 resturi aminoacidice. Este sintetizat sub forma unui precursor la nivelul ribozomilor, format din 115 resturi aminoacide (pre-pro-PTH). Fragmentul pre- are 25 resturi aminoacidice si este indepartat prin prelucrarea de la nivelul reticulului endoplasmatic, iar fragmentul pro- are 6 resturi de aminoacizi in structura si este indepartat in aparatul Golgi.

PTH poate fi secretat imediat ce a fost sintetizat, poate fi stocat in granule de depozit sau poate fi degradat de catre peptidaze specifice, intracelulare. Reglarea secretiei se face la nivelul degradarii intraglandulare. Viteza degradarii PTH este in functie de calcemie. Hipercalcemia accelereaza degradarea, iar hipocalcemia diminueaza degradarea. Eliberarea hormonului in sange este stimulata de scaderea calcemiei.

Metabolism si actiuni biologice

Timpul de injumatatire a PTH este scurt (aproximativ 10 minute). Degradarea sa are loc in tesuturi periferice, in special in ficat. Fragmentele inactive biologic au timpul de injumatatire mult mai mare (20-40 de minute).

Actiunile biologice ale PTH sunt:

prin interactia cu receptorii din membrana celulelor tinta PTH creste concentratia de AMPc intracelular

are actiune hipercalcemianta, stimuland eliberarea calciului si ionilor fosfat din oase

la nivel renal creste reabsorbtia calciului pana aproape de 100% si inhiba reabsorbtia ionilor fosfat (actiune fosfaturica). Efectele osoase si renale cresc calcemia fara o crestere corespunzatoare de fosfati

la nivel intestinal, PTH favorizeaza absorbtia calciului printr-un mecanism indirect. Favorizeaza transformarea 25-hidroxi D₃ inactiva in1, 25 dihidroxi D} activa, prin activarea lα - hidroxilazei renale.

PTH produce la nivel renal un efect hipercalcemiant foarte rapid, raspunsul osos este in schimb mai lent, dar de o amploare mult mai mare. Efectele osoase ale PTH sunt independente de cele asupra rinichiului.

2.. Calcitonina si vitaminele D

Actiunea parathormonului asupra meyabolismului fosfo-calcic este in stransa interdependenta cu actiunea specifica a calcitoninei (hormon polipeptidic secretat de glanda tiroida )si vitaminele D.

Calcitonina(CT) -este un hormon cu actiune hipocalcemiana sintetizat in celulele parafoliculare (sau celulele C ) ale tiroidei.Aceste celule secreta de fapt doi hormoni -calcitonina si katacacina-precum si o serie de neuromediatori printre care seretonina si DOP-amina.

Structura, biosinteza si reglarea secretiei

Este un polipeptid cu 32 resturi aminoacidice in structura.

Este sintetizat sub forma de pre-pro-hormon. intre resturile aminoacidice l si 7 are o punte disulfurica.

Secretia de calcitonina depinde de concentratia plasmatica a calciului ionizat. Concentratia tisulara a calcitoninei sufera variatii circadiene. Secretia de calcitonina este stimulata de calciu din gastrina. Nu prezinta un control hipotalamo-hipofizar.

Calcitonina de porc si bou, precum si cea umana este o polipeptida ce contine 32 resturi de aminoacizi si are o masa moleculara de 3,4 kDa. Timpul de injumatatire este de aproximativ 16 minute, iar concentratia plasmatica normala se situeaza in jurul valorii de 60 ng/1. La capatul C-terminal al catenei se afla un rest de cisteina care formeaza o punte disulfidica intracatenara cu restul Cys? (fig. 19),

Experimental s-a constatat o secretie de calcitonina ca raspuns la hipercalcemia provocata, stimulentul specific fiind calciul ionic (Ca²⁺). Calcitonina actioneaza in mod specific asupra sistemului osos in sensul inhibitiei catabolis-mului la acest nivel, in timp ce osteogeneza nu este modificata. Aceste doua fenomene conjugate explica hipofosfatemia si hipocalcemia provocate de actiunea calcitoninei.

In acelasi timp insa, calcitonina actioneaza si la nivel renal unde inhiba activitatea 1-a-hidroxilazei determinind o accelerare a excretiei urinare de calciu, fosfat, sodiu si potasiu. La nivelul tubului digestiv, calcitonina favorizeaza absorbtia calciului.

Dupa cum este cunoscut, un rol extrem de important in metabolismul fosfo-calcic il joaca si vitaminele D.

Aceasta inseamna ca se realizeaza o actiune conjugata a parathormonului, calcitoninei si vitaminelor D in bilantul fosfo-calcic. Se pare ca aceasta conjugare are loc la nivelul modularii activitatii 1-oc-hidroxilazei, enzima ce catalizeaza conversia 25-hidroxi-colecalciferolului, format la nivel hepatic, in 1,25-dihidroxi-colecalciferol (calcitriol), forma cea mai activa a vitaminei D₃.

Bilantul fosfo-calcic asigura un echilibru optim intre aportul si eliminarea calciului si a fosforului in asa fel incit sa realizeze o mineralizare normala a scheletului. Absorbtia

este favorizata de vitaminele D si parathorinon cure actioneaza ca doi factori sinergici, iar eliminarea acestor ioni este controlata de trei factori: a) vitaminele D care stimuleaza reabsorbtia lor in tubul proximal, cletcrminind astfel o diminuare a fosfaturiei si calciuriei, b)partathormonul care are o actiune opusa la nivelul tubului proximal dar care favorizeaza reabsorbtia calciului si c)calcitonina care inhiba reabsorbtia Ca si P0 4 ^3-, determinind cresterea calciuriei si fosfaturiei.

Actiuni biologice

Calcitonina are efecte antagoniste cu ale PTH, se opune cresterii calciului si fosfatului in plasma:

la nivel osos inhiba resorbtia osoasa

la nivel renal mareste secretia urinara de calciu, fosfati, sodiu si potasiu

Deficitul sau excesul de calcitonina nu produce tulburari ale metabolismului calciului, prin contrast cu efectele dramatice ale hipo sau hiperparatiroidismului.

3.. Calcitriolul (1,25 dihidroxicoiecalciferolul sau 1,25 dihidroxi D sau 1.25 (OH) ₂ D₃

Si din denumirea sa rezulta ca este un derivat din vitamina D₃ (colecalciferolul).

Structura, biosinteza si reglarea secretiei

Activitatea biologica a vitaminei D provenita din alimente, in organismul uman, este rezultatul combinarii efectelor derivatilor hidroxilati ai vitami ₂ (ergocalciferol) si d ₃ (colecalciferol).

Vitamina D₃ este sintetizata in organism din colesterol. Precursorul vitaminei D este 7-dehidrocolesterol. Transformarea 7-dehidrocolesterol in vitamina D ₃este o reactie de fotoliza ce are loc in stratul malpighian al epidermului sub actiunea radiatiilor ultraviolete. Etapele transformarii colesterolului in vitamina D ₃sunt prezentate in figura 2.22.

7-dehidrocolesterolul se transforma in colecalciferol printr-o reactie neenzimatica, in piele, sub actiunea radiatiilor UV (la lumina). Are loc astfel deschiderea ciclului B prin ruperea legaturii dintre atomii de carbon 9 si 10.

Transformarea colecalciferolului in 25-hidroxicolecalciferol cu activitate slaba biologic se face in ficat sub influenta 25-hidroxilazei, o enzima mitocondriala care necesita prezenta oxigenului si NADPH + H⁺. Acest metabolit trece din nou in circulatie si la rinichi sufera o noua hidroxilare sub actiunea l a-hidroxilazei si se formeaza 1,25 dihidroxicolecalciferol, care este forma activa biologic a hormonului. Transformarea 25-hidroxicalciferol in 24, 25 dihidroxicolecalciferol, forma biologic inactiva se face tot la nivel renal.

Reglarea secretiei de calcitriol se face prin:

-mecanism feedback, produsul final, calcitriolul inhiba propria sa formare

prin activarea l a-hidroxilazei stimuleaza sinteza de calcitriol. PTH scade activitatea 24 α hidroxilazei.

Metabolism si actiuni biologice

Timpul de injumatatire al calcitriolului este de 3 ore. Este inactivat in rinichi prin hidroxilari suplimentare in pozitiile 23, 24, 26. Se elimina prin bila. Actioneaza la nivel intestinal unde creste absorbtia calciului si a fosfatilor. Actioneaza asemanator hormonilor steroizi la nivel nuclear, stimuland sinteza de proteine activatoare a pompei de calciu.

La nivel intestinal stimuleaza absorbtia calciului si fosfatilor. Acest proces are loc in 3 timpi (Fig.2.23.):

traversarea marginii in perie a membranei microvilare

transportul prin celula

traversarea membranei bazaie

Stimuleaza mobilizarea calciului din oase, actiune opusa calcilomnci care inhiba eliberarea calciului probabil prin cresterea glicozilarii diferitelor glicoproteine din tesuturi.