MUTATIILE GENETICE

MUTATIILE GENETICE

GENERALITATI

Mutatiile genetice sunt modificari permanente,neprogramate, aparute in structura si functia materialului generic :

in mod spontan (tautomeria bazelor azotate din ADN este una dintre cauzele aparitiei spontane a mutatiilor)

sub actiunea unor agenti mutageni fizici precum radiatiile ionizante (raze Y,B,X) sau neionizante (raze UV)

sub actiunea unor mutageni chimici (analogi ai bazelor azotate,unele pesticide, etc.)

sub actiunea agentilor biologici (virusurile, micoplasmele, miscarea prin genom a elementelor genetice mobile - transpozomi sau gene saritoare)

In functie de marimea substratului genetic afectat, mutatiile sunt:

a)      genice (mutatii punctiforme)

b)      cromozomale

c)      genomice

MUTATII GENICE

Mutatiile genice afecteaza structura si functia genelor. Cea mai mica unitate mutationala a genei numita muton este perechea de nucleotide. Modificarea secventei de nucleotide a genei se poate realiza prin :

- substitutie (inlocuirea unei baze azotate cu alta) ;

- aditie (adaugarea unei baze azotate in secventa de baze azotate a genei) ;

- deletie (scoaterea unei baze azotate din secventa genica ;

- inversie (inversarea pe un anumit sector, a secventei de baze azotate a genei) ;

In molecula nativa de ADN si in structura genelor intra bazele azotate incluse in deoxiribonucleotide, care reprezinta monomerii moleculelor polimerice (polideoxiribonucleotidice) de ADN. Deoarece starea nativa a ADN este una bicatenara, macromolecula de ADN fiind un dublu - helix alcatuit din doua catene deoxiribonucleotidice complementare, nucleotidele se afla in structura ADN sub forma de perechi de nucleotide.

La toate speciile biologice si in toate tipurile de ADN componenta glucidica adica pentoza, respectiv deoxiriboza, pe de o parte, si componenta fosfat (acidul fosforic) pe de alta parte, sunt identice in toate deoxiribonucleotidele. Diferita de la o nucleotida la alta este insa baza azotata, cum diferita de la o specie la alta este secventa de nucleotide din ADN. Modul cum se succed aceste baze azotate in structura primara (monocatenara) a ADN reprezinta modul in care aceasta este inscrisa sub forma de codificare biochimica, informatia genetica dirijeaza sinteza unei catene polipeptidice sau a unei alte biomolecule (ARNr, ARNt).

Cand trebuie sa functioneze, gena este transcrisa intr-o molecula de ARN mesager (ARNm) si aceasta iese din nucleu, in citoplasma, unde se asociaza cu ribozomii, care reprezinta sediul sintezei proteice. Secventa de ribonucleotide din macromolecula ARNm este organizata in unitatea de traducere de cate trei nucleotide numite triplete sau codoni. Totalitatea codonilor rezultati prin combinatia celor patru baze azotate, luate cate trei, este de 64 (4 la puterea a 3 a = 64), dintre care 61 reprezinta codoni ce codifica cei 20 de aminoacizi principali ce intra in structura proteinelor, iar trei marcheaza stoparea catenei polipeptidice.

Codonul AUG marcheaza inceputul mesajului genetic, fiind un codon de initiere a catenelor polipeptidice care codifica pentru metionina. Codonii UAA, UAG si UGA reprezinta codonii stop sau nonsens, care marcheaza sfarsitul mesajului genetic. In macromolecula ARNm este detinut mesajul genetic pentru sinteza unei catene polipeptidice si acest mesaj genetic este cuprins intr-un cadru de citire reprezentand o secventa de nucleotide delimitate la o extrema de codonul de initiere (AUG), iar la cealalta, de unul din cei trei codoni de determinare sau codoni stop (UAA,UAG,UGA).

Aditia unei singure baze azotate in secventa genica ca si deletia unei baze azotate determina o modificare totala a cadrului de citire, deoarece, in urma unor asemenea evenimente mutationale, se va modifica intreaga succesiune a codonilor, ceea ce va antrena cu sine modificarea intregii secvente de aminoacizi, de la nivelul catenei polipeptidice codificate de acea gena care a suferit mutatia. Efectul va fi letal, daca modificarea se realizeaza la inceputul secventei genice, pentru ca, in acest caz, se modifica intregul cadru de citire. Daca modificarea survine in mijlocul sau spre sfarsitul secventei genice, atunci modificarea cadrului de citire este partiala si, ca urmare, modificarea secventei de aminoacizi din catena polipeptidica este si ea tot partiala. In consecinta, si functia acesteia, in cazul in care modificarea este compatibila cu viata, se va modifica mai mult sau mai putin semnificativ, depinzand si de cat de esential este pentru functia proteinei, sectorul modificat in urma mutatiei genice. Asemenea mutatii care codifica cadrul de citire se numesc mutatii frameshift.

Substitutia de baze azotate poate fi de doua feluri :

a)      tranzitia (inlocuirea unei baze purinice cu o alta baza purinica sau a unei baze pirimidinice cu alta baza pirimidinica :

A → G

G → A

T → C

C → T

b) transversia (inlocuirea unei baze azotate purinice cu una pirimidinica, sau a unei baze azotate pirimidinice cu una putinica:

A → T

A → C

T → A

C → A

G → T

G → C

T → G

C → G

TIPURI DE MUTATII GENICE. CARACTERISTICI

Schimbarile din interiorul genei se petrec la nivelul nucleotizilor din ADN, afectand numarul, tipurile sau secventa lor. Astfel pot avea loc substitutii de nucleotizi sau de baze (tranzitii sau transversii),inversii sau transpozitii de nucleotizi. Rezultatul mutatiei genice sunt starile alternative ale unei gene, deci alele.

1) In functie de manifestarea lor in stare homozigota, pot fi :

a) dominante ;

b) recesive ;

a) Mutatiile dominante se manifesta chiar in generatia in care s-au produs prin determinarea unui fenotip deosebit de fenotipul determinat de alela de tip salbatic.

b) Mutatiile recesive se pot manifesta in cazul imperecherilor sau casatorilor consagvine cand unele gene recesive mutante ajung in stare homozigota.

2) Dupa sensul in care are loc schimbarea genei,pot fi:

a) progresive sau inainte, in cazul in care un organism trece printr-o mutatie de la forma salbatica la forma mutanta ;

b) inapoi sau regresive, in cazul in care are loc revenirea formei mutante la forma salbatica ;

3) Dupa tipul de celule in care apar, pot fi :

a) germinale ;

b) somatice ;

a) Mutatiile germinale. In celulele reproducatoare, mutatiile pot afecta gene localizate in cromozomii sexului, cand e vorba de mutatii legate de sex sau pot afecta gene din autozomi cand sunt mutatii autozomale .Mutatiile autozomale dominante se manifesta in generatia in care se produc, iar cele recesive se manifesta in generatiile segregante in stare homozigota. Sunt cazuri in natura cand unele mutatii recesive autozomale din cauza starii heterozigote nu se manifesta, fiind eliminate.

b) Mutatiile somatice. Schimbarea structurii unor gene situate in nucleii celulelor corporale se numeste mutatie somatica. Mutatiile somatice se transmit prin diviziune mitotica si se manifesta cand afecteaza unele structuri vizibile cum sunt mugurii,florile.

Cand mutatiile somatice apar intr-un stadiu forte timpuriu de dezvoltare embrionara ele pot ocupa sectoare mai mari, mai usor detectabile. Se considera ca mutatia somatica ar reprezenta una dintre cauzele care genereaza unele structuri maligne. O celula somatica se poate transforma brusc intr-o celula maligna care se va inmulti nelimitat, scapand de sub controlul normal al mitozei.

Mutatiile ce se produc la nivelul organismelor haploide se depisteaza usor. Starea de semizigotie a organismelor haploide permite manifestarea fenotipica a tuturor mutatiilor. Mutatia poate afecta si plasmagenele din organismele celulare (mitocondrii, plastide,etc.).In general, mutatiile sunt daunatoare si letale si foarte putine sunt utile organismului sau omului. Astfel, frecventa mutatiilor letale este de circa 80 % , iar a mutatiilor letale de peste 19 %. Majoritatea mutatiilor letale sunt recesive, iar indivizii heterozigoti nu pot fi recunoscuti ca purtatori ai acestor mutatii. Mutatiile letale recesive se transmit in stare heterozigota de la o generatie la alta. Cand o gena letala recesiva este situata la cromozomii sexului, aceasta se pastreaza numai la sexul homogametic (XX si ZZ) transmitandu-se de la o generatie la alta si se elimina la sexul heterogametic (XY sau ZW).

Mutatiile utile (intr-o proportie sub (1 %) reprezinta una din principalele cauze ale evolutiei. Ele au schimbat lumea vie generand marea variabilitate genetica asupra careia a actionat selectia naturala, care a retinut numai organismele mai bine adaptate in lupta pentru existenta.

MUTATII NATURALE

Mutatiile care apar spontan fara interventia omului se numesc mutatii naturale sau spontane .Mutatia genica a fost detectata prima data la cateva specii de Drosophila, apoi la plante, animale si om. Frecventa mutatiilor este variabila, in functie de genele afectate si de factorii mutageni din mediu. Exprimarea procentuala a numarului de mutatii spontane pe generatie se face prin rata mutatiei. Rata mutatiei spontane poate varia intre specii, in interiorul speciei de la o populatie la alta si intre gene.

MUTATII ARTIFICIALE

Factorii care induc mutatii artificiale pot avea o origine fizica, chimica si biologica.

Factorii mutageni fizici

Acestia sunt radiatiile si socurile de temperatura. Practic, orice caracteristica morfologica, fizilogica sau biochimica, indiferent de specie, controlata de gena poate fi modificata prin inducerea de mutatii. Radiatiile produc schimbari genice direct proportionale cu cresterea cantitatii de energie transferata de sursa asupra tesuturilor vii. Temperatura ca mutagen fizic administrata sub forma de socuri alternante, ridicata si scazuta, determina o crestere a frecventei mutatiilor la diverse organisme.

Factorii mutageni chimici

Sub actiunea agentilor mutageni chimici cum sunt fenolul, formaldehida si chiar cofeina care e adesea consumata de om, au fost induse ruperi cromozomale si mutatii la plante superioare, ciuperci, bacterii si virusuri. Dintre agentii mutageni chimici amintim derivatii purinei si pirimidinei. Derivatii purinei si pirimidinei difera de toti ceilalti agenti mutageni chimici, prin aceea ca ei sunt mutageni la concentratii care nu sunt letale pentru celula. In general, purinele naturale, adenina, cofeina, 2-aminopurina, pot inlocui adenina si guanina din molecula de ADN.

Existenta fiecareia din cele patru baze azotate normale (A,G,C,T) in stari alternative aparute prin rearanjari (schimbari tautomerice) in distribuirea electronilor si protonilor in molecula poate determina erori in succesiunea normala a nucleotizilor in catena de ADN. Cand o baza se gaseste intr-o stare tautomerica, ea nu se mai poate imperechea cu partenerul ei obisnuit (A cu T si G si G cu C), ci cu celalalt partener (A cu C si G cu T). Acest fenomen determina aparitia in procesul duplicarii ADN a schimbarii bazelor : AT in GC, iar GC in AT. Copierea gresita da nastere in replicarile urmatoare la o molecula mutanta GC sau AT. Erorile in replicare sunt de doua feluri :

a) tranzitii, care constau in inlocuirea unei purine de catre alta purina sau a unei pirimidine de catre alta pirimidina (tranzitia prin tautomerie sau ionizare) ;

b) transversii, care constau in inlocuirea unei purine de catre o pirimidina si a unei pirimidine de catre o purina ;

Asadar, mecanismele de baza care realizeaza modificarea informatiei genetice si deci aparitia procesului mutational sunt :

a)      erorile de includere a unor nucleotizi in macromolecula de ADN ;

b)      erorile de replicare a ADN ;

MUTATIILE GENICE SI EFECTELE ASUPRA FENOTIPULUI

In proportie de aproximativ 99 % mutatiile genice au efecte negative asupra fenotipului, acesta putand manifesta anomalii structurale sau functionale. Prin modificarea mediului intern majoritatea mutatiilor genice determina devieri de la starea normala a unor caracteristici. Asemenea devieri, de intensitate variabila, reprezinta cauzele unor boli care dau sindromuri de origine genetica.

Devieri anormale ale fenotipului determinate de mutatii genice au fost studiate la numeroase grupe de organisme. Astfel, la om au fost revelate mai mult de 1600 de boli cauzate de alterarea informatiei genetice. Bolile sunt determinate de schimbarea unei gene care, la bolnav, se gaseste sub forma unei mutatii cu functii si actiuni diferite. In general acest tip de boli se manifesta ca urmare a faptului ca mutatia genica determina productia altor enzime sau a altor produse metabolice in organism. Aceste boli afecteaza toate tesuturile si organele. Cele mai multe afecteaza scheletul generand brachidactilia, polidactilia, malformatii ale cutiei craniene, nanismul, etc. Altele produc tulburari ale aparatului circulator, ale cailor urinare, rinichilor, sistemului nervos, sistemului muscular.

Malformatiile ereditare ale urechii interne, ale globului ocular sau ale cailor optice determina fenomenul de surditate si orbire la mai mult de jumatate dintre infirmi. Intr-o serie de cazuri, cercetarile au relevat, ca unele boli nu sunt ereditare dar ca ele apar datorita unei ,,predispozitii genetice,,. Dintre bolile care ar putea avea ca substrat o ,,predispozitie genetica,, amintim :diabetul zaharat, obezitatea, gusa endemica, tulburarile psihice, miocardic, hipertensiunea arteriala etc.

Bolile metabolice ereditare sunt produse de diferite gene mutante. Genele mutante care controleaza aceste boli, determina formarea unor enzime modificate, inactive sau cu activitate redusa care intervin pe anumite trepte ale diferitelor cai metabolice. Bolile cele mai cunoscute din metabolismul proteinelor sunt tulburarile provocate de blocarea la diferite nivele a lantului fenilalaninei.

Numeroase sunt si anomaliile care afecteaza metabolismul glucidelor. De exemplu, diabetul zaharat, intoleranta la fructoza cu hipoglicemie etc., apar in urma actiunii unor gene mutante autozomale recesive. Metabolismul lipidic este si el afectat intr-un mod asemanator prin actiunea unor gene recesive. Mutatia altor gene schimba metabolismul mineral si produce diferite boli.

FIG. 1.Frecventa mutatiilor la diversi loci ce controleaza la om unele boli grave (conditionate monogenic).

BIBLIOGRAFIE

GAVRILA, L., - Principii de ereditate umana, Editura All, 2004 ;

MOHAN, GH., - Enciclopedie de biologie, Editura All Educational, Bucuresti, 2004 ;

CRACIUN, T., PATRASCU M., - Mecanismele ereditarii, Editura Albatros, 1978 ;