PATOLOGIE CELULARA - Celula normala / Tesut interstitial

1. Patologie celulara

1.1. Celula normala / Tesut interstitial

Componentele principale ale celulelor sunt nucleul (separat prin membrana nucleara) si citoplasma (delimitata de o membrana citoplasmatica, cu rol de a separa celulele intre ele sau de interstitiu, fiind o bariera semipermeabila, bistatificata, polarizata prin consum enegetic, actionand ca receptor, transportor de molecule sau enzime).

1.1.1. Nucleul. Majoritatea celulelor au un singur nucleu. Exceptiile sunt reprezentate de hematii (celule supraspecializate, adaptate la functia pasiva de transport al gazelor respiratorii) si de trombocite / plachete sanguine (fragmente circulante din megacariocitele din maduva osoasa, cu rol in functia de coagulare). Cele mai importante componente ale nucleului sunt acizii nucleici (ADN si ARN) si proteinele nucleare acide sau bazice (histone).

Acizii nucleici sunt macromolecule care in perioada de interfaza, in nucleu, sunt agregate in granule, vizibile doar la micoscopul electronic (ME), fie fin dispersate (eucromatina), fie dispuse in gramezi (heterocromatina); ARN predomina in nucleoli. Cromatina, histonele si nucleolii pentu a fi identificati la microscopul optic se coloreaza cu hematoxilina (coloatia uzuala: hematoxilina-eozina / col. HE), alcaloid care le coloreaza in violet inchis; celule neoplazice contin mai mult AND (dupa coloratie nucleii au aspect hipercromatic) si nucleoli mariti (acestia au acest aspect si in celulele active functional)

1.1.2. Citoplasma este constituita din hialoplasma (sau citosol, substanta care inconjura continutul) organite citoplasmatice, particole de glicogen si citoschelet.

Acizii nucleici citoplasmatici reprezinta 1% din totalul celular; acesta se gaseste in mitocondrii (AND) si in ribozomi (ARN); prezenta acestora determina o coloratie albastruie a citoplasmei in celulele care sintetizeaza proteine: hepatocite, plasmocite si pericarioni (corpusculi Nissl). Pierderea bazofiliei citoplasmatice defineste oprirea sintezei poteice.

Mitocondriile sunt organite de 0,2-2μ, contin 1% din AND-ul celular, sunt dublu membranare; membrana interna este cudata formand criste vizibile la ME. Functia este in generarea de energie prin procese de fosforilare oxidativa.

Aparatul Golgi este format din vezicule suprapuse care se fregmenteaza la periferia lor determinand aparitia de lizozomi primari. Functia aparatului Golgi este de glicozilare a proteinelor

Reticulul endoplasmatic rugos (RER) este constituit dintr-un sistem de membrane aranjate paralel, in cisterne acoperite la exterior de ribozomi. Functia sa este de a sintetiza proteine de export (albumina din hepatocite, Ig.din plasmocite). De remarcat ca ribozomii liberi sintetizeaza proteine interne, necesare cresterii celulelor)

Reticulul endoplasmatic neted (REN) este constituit din vezicule care contin enzime pentru sinteza/catabolismul hormonilor (in special sinteza de hormoni steroizi din corticosuprarenale si gonade), a metabolitilor intermediari, a toxinelor si a medicamentelor.

Lizozomii (L) sunt vezicule pline cu enzime hidrolitice(fosfataza acida) active la pH acid. Lizozomii primari formeaza lizozomi secundari (prin fuzionarea cu vezicule de fagocitoza sau de pinocitoza) sau heterofagozomi sau autofagozomi care, dupa digestia enzimatica elimina, prin exocitoza, reziduurile. Reziduurile care nu sunt nici digerate nici exocitate se numesc corpi reziduali: de exemplu, lipofuscina, pigmentul brun, care se acumuleaza in timp si arata varsta celulelor

Citoscheletul este o retea tubulara formata din trei tipuri de filamente:

microtubuli (au diametrul de 22 nm si sunt formati in toate celulele din tubulina);

microfilamente (au diametrul de 5 nm si sunt formati din actina si miozina)

filamente intermediate (au diametrul de 10 nm si asigura legaturi intercelulare cu o structura biochimica specifica:

pentru epitelii sunt compuse din keratina;

in tesutul conjunctiv mezenchimal sunt compuse din vimentina;

pentru muschii netezi si striati sunt compuse din desmina;

pentru neuroni sunt compuse din neurofilamente;

pentru celulele gliale sunt compuse din proteine acide fibrilare gliale.

Fata de poteinele din filamentele intermediate anticorpii sunt folositi in clasificarea si diagnosticul imunohistochimic al tumorilor.

Functiile citoscheletului sunt: de a mentine forma celulelor, de a emite pseudopode (citoscheletul participa la miscarile celulei), de a fagocitota si de a favoriza miscarea organitelor in citoplasma; de mentionat ca microtubulii formeaza fusul de diviziune in timpul mitozei.

1.2. Leziunile celulare reversibile

Leziunile celulare reversibile sunt o pierdere a homeostaziei prin agresiuni diverse care determina modificari biochimice si / sau morfologice reversibile (leziunile sunt usoare si daca se opreste actiunea agresiva celulele revin la normal) sau nu (chiar daca se opreste actiunea agentului agresor celulele nu mai revin la normal).

Cauzele care produc aceste leziuni pot fi endogene si / sau exogene. Ele pot sa actioneze prin urmatoarele mecanisme:

Stimulul normal actioneaza prelungit sau excesiv

Actiunea toxinelor sau a altor substante care inhiba functiile vitale: fosforilarea oxidativa, sinteza proteica, etc

Deficienta de O₂, si / sau metaboliti sau nutrienti esentiali.

Cauzele exogene ale agresiunii celulare pot fi fizice (caldura, frig sau iradiere), chimice (droguri, etc.) sau factori biologici (toxine, virusuri, bacterii, etc.).

Cauzele endogene ale agresiunii celulare pot fi defecte genetice, metaboliti, hormoni, cytochine si alte substante bioactive.

Hipoxia (hipo = mai putin decat) care poate sa ajunga pana la anoxie (ana = fara) este o disproportie intre necesarul (poate mai ridicat) si aportul (poate mai scazut) de oxigen.

Cauzele de hipoxie / anoxie pot sa apara prin:

- aport insuficient de O₂: scaderea concentratiei O₂ la mare altitudine;

- obstructia cailor respiratorii: strangulare, innecare;

- oxigenare inadecvata a sangelui din pulmoni: boli pulmonare;

- transport inadecvat a oxigenului in sange: anemie;

- insuficienta perfuzie a sangelui in tesuturi: ischemia din insuficienta cardiaca;

- inhibarea respiratiei celulare (blocarea utilizarii O₂ - cianidele blocheaza enzimele respiratorii).

Oxigenul este esential pentru respiratia aerobica; hipoxia impiedica o fosforilare oxidativa normala, reducand capacitatea mitocondriilor de a genera ATP; fara acest compus macroergic functiile vitale nu pot fi mentinute (scade semipermeabilitatea membranei celulelor si implicit scade activitatea pompei enzimatice Na/K ATPaza si din lichidul interstitial Na si apa intra in celule, iar K iese din celule). Celulele hipoxice se tumefiaza ceea ce se numeste modificare hidropica / intumescenta clara (descrisa prima oara de E. Craciun in 1943, pe biopsiile hepatice din hepatita virala acuta) si este tipic reversibila.

1.2.1. Degenerescenta hidroprotidica prin hidratare in exces

1.2.1.1. Intumescenta clara (I.C.)

Definitie: E. Craciun a identificat (1943) acest tip de leziune, in Hva. pe biopsii hepatice prin aspiratie cu ac fin. Fragmentele "foarte proaspete" trebuie sa fie fixate imediat, si sa provina din procese patologice recente, putin sau slab distructive, hepatice, renale, de muschi striat, miocard, nevrax.

Macroscopic: se constata organomegalie. Microscopic se descriu: epitelii inegal tumefiate, cu aspect moniliform, clarificate, cu limite celulare precise, cu nucleu bine colorat si structurat; citoplasma este clara si putin colorata). Evolutie: Intumescenta clara poate precede alte distrofii (intumescenta tulbure, etc.). De asemenea poate fi urmata de ameliorare clinica si anatomica (de ex. ficatul revine la dimensiuni normale).

Diagnosticul diferential ia in discutie degenerarea vacuolara: vacuolele sunt net delimitate si se insotesc de modificari nucleare predominant ireversibile.

In concluzie: Intumescenta clara are caracter incipient si tinde spontan spre o vindecare totala.

1.2.1.2. Intumescenta tulbure

Definitie: este o leziune clasica a citoplasmei, descrisa de Virchow mai ales in tesuturile glandulare, in boli toxicoinfectioase, septicemii, intoxicatii recente cu evolutie grava.

Macroscopic, organele cresc in dimensiuni si greutate; capsula fibroasa este mai subtire, destinsa, sub tensiune. La sectiune, organul se destinde, consistenta si elasticitatea sunt diminuate iar friabilitatea este crescuta. Cantitatea de sange este scazuta (tesuturile au o nuanta palida). Suprafata de sectiune are un aspect tulbure, neclar, transluciditatea este pierduta rezultand un aspect de "carne fiarta".

Microscopic, epiteliile sunt cu celule voluminoase (intumescente) cu citoplasma intens eozinofila (contin granule mai multe, mai apropiate, corespunzator mitocondriilor balonizate). Nucleii sunt picnotici (mai mici si intens colorati) sau in rhexa (nucleii sunt mai mari iar cromatina este dispusa in gramezi).

Evolutia este fie spre vindecare, ca si intumescenta clara, fie (prin comasarea si contopirea granulelor protidice cu pierderea de apa) se produce o incarcare hipergranulara cu degenerarea acestora si aparitia citopicnozei.

Diagnosticul diferential ia in discutie:

a. degenerarea hipergranulara cu minus de hidratare: granulele persista sub actiunea solutiilor slab acide sau slab alcaline; nucleii au leziuni ireversibile;

b. alterari cadaverice incipiente (autoliza este prezenta in toata masa organului).

c. alimentatie hiperproteica.

1.2.1.3. Intumescenta vacuolara (spumoasa)

Definitie: prezenta de spatii rotunde in citoplasma, fara continut vizibil in procedurile curente (coloratiile pentru grasimi sau glicogen sunt negative), pe seama degradarilor intracitoplasmatice prin ruperea lizozomilor. In epiteliile glandulare vacuolele sunt fie la polul bazal al celulelor (in celulele exocrine) fie distribuite neregulat (in celulele endocrine sau in fibrele miocardice). La ME aspectele reversibile care tind spre ireversibilitate sunt:

destinderea hialoplasmei, invaginatii ale membranei plasmatice cu aparitia de vacuole hipoxice;

destinderea asociata cu invaginari ale membranei mitocondriale ceea ce produce o scadere a producerii de compusi macroergici;

destindere asociata cu invaginari ale RER ceea ce compromite sinteza proteica si o crestere a Ca²⁺ hialoplasmic / citosol (provine din fluidul extracelular, din RER, sau din mitocondrii) care activeaza enzime din hialoplasma si amplifica efectele adverse ale hipoxiei: activarea de ATP-aze reduce depozitele energetice; activarea de fosfolipaze implica eliberarea de fosfolipide din sistemul de membrane; activarea de proteaze implica liza proteinelor citoscheletale).

Scaderea depozitelor de ATP implica automat cresterea de AMP si activarea glicolizei (respiratie anaeroba) care goleste depozitele de glicogen si determina scaderea pH (in urma glicolizei anaerobe intervine o acumulare de acid lactic care se combina cu radicali fosfati (din ATP si fosfolipide). Mediul acid inhiba toate enzimele, in afara de cele lizozomale care se elibereaza (hidrolazele lizozomale) producand autoliza celulei sau leziuni ireversibile. Leziunile ireversibile se pot ameliora prin reoxigenare, dar reoxigenarea brutala (de exp. restabilirea circulatiei printr-un vas ocluzat) determina leziuni de reperfuzie date de radicalii liberi de O₂.

Radicalii liberi sunt atomi sau molecule instabile, cu electroni nepereche pe stratul extern al moleculelor, care se autopropaga prin reactii autocatalitice. Acestia se formeaza normal, in cantitati mici, in timpul respiratiei celulare si sunt inactivati de antioxidanti naturali sau degradati de enzime. In celulele lezate actiunea acestora poate sa nu fie destul de eficienta si atunci radicalii liberi se acumuleaza in cantitati toxice. Cei mai cunoscuti radicali liberi derivati din O₂ sunt: O₂ ; H₂O₂; OH^-. Radicalii liberi de O₂ distrug celulele prin variate mecanisme, cele mai importante fiind:

peroxidarea lipidelor: vizibil mai ales in lezarea membranei plasmatice;

cross-link - area protreinelor care produce inactivarea enzimelor;

spargerea ADN-ului si blocarea in acest fel a transcriptiei cu generarea de mutatii genetice

Schematic:

Radicalul Enzima inactivanta

Superoxid O----- ----- ---- Superoxid dismutaza

Hydrogen peroxidHO- Catalaza
Glutation
peroxidaza
Vit.C
Vit.E

Hidroxil OH

1.2.2. Degenerescenta hidroproteica cu minus de hidratare

1.2.2.1. Hipergranularea simpla este o acumulare de granule rotunde, egale, mici, dense, in citoplasma (semne de suferinta), fara modificari de talie a celulei, de etiologie asemanatoare celor din intumescenta clara.

Evolutia este variabila.

Diagnosticul diferential se face fie cu intumescenta tulbure (are volumul celular marit), fie cu degenerarea hipergranulara (are leziuni nucleare), fie cu celule care in mod normal au numeroase granule de secretie (epitelii secretorii) sau de glicogen.

1.2.2.2. Hipergranularea degenerativa nucleul are leziuni grave; corpul celulei este mult mai mic; colorabilitatea creste mult din cauza citopicnozei, a citorhexei sau chiar a citolizei.

1.3. Leziuni celulare ireversibile / Necroza

Necroza defineste moartea celulelor, a tesuturilor sau a organelor intr-un organism viu. Denumirea provine din limba greaca (necros zeul mortii). Semnele microscopice de ireversibilitate sunt date de ruperea membranei plasmatice si de leziuni nucleare de tipul:

Kariopicnoza: condensarea cromatinei cu aparitia unui nucleu mai mic si tahicromatic;

Kariolisis: liza cromatinei prin endo - nucleaze cu aparitia unui nucleu mai mare si palid;

Kariorhexis: fragmentarea nucleului si amestecarea continutului nuclear cu citoplasma astfel incat la MO celula pare lipsita de nucleu.

Semnele clinice de leziuni celulare ireversibile sunt reprezentate de pierderea functiei celulare; de ex., la nivelul miocardului se constata pierderea contractiei cardiace, pentru neuronii motori se constata paralizia musculara iar pentru insulele Langerhans, aparitia diabetului zaharat.

Semnele de laborator ale leziunilor celulare ireversibile constau in eliberarea de enzime din citoplasma in exteriorul celulelor (le putem gasi in sange): creatinkinaza (CK) pentru necroze musculare striate (muschi cardiac sau scheletal), pentru necroze hepatice (aspartat - aminotransferaza / AST si alanin - aminotransferaza / ALT) sau pentru hematii si necroze in general (lactat dehidrogenaza / LDH).

Clasic se descriu mai multe tipuri de necroza: de coagulare, de lichefactie / colicvatie, cazeoasa, grasoasa / citosteatonecroza sau necroza fibrinoida.

1.3.1. Necroza de coagulare sau ischemica este cea mai obisnuita afectiune ce apare in organele cu circulatie terminala prin incetarea subita a functiei bazale a celulelor. Datorita blocarii enzimelor, inclusiv a celor hidrolitice, disolutiile tisulare nu mai apar si initial (in primele 24 de ore de la instalarea ocluziei vasculare totale) se pastreaza contururile celulare, cu distrugeri nucleare si aspect tulbure al citoplasmei. Pe viscere apare necroza uscata sau infarctul; pe extremitati denumirea este de gangrena uscata, iar pe creier apare necroza cu lichefiere sau ramolismentul.

Macroscopic, este patognomonic aspectul palid central in zona de necroza si hipermia periferica vicarianta. Teritoriul de necroza de coagulare este alb-cenusiu in miocard, rinichi, splina (infarcte albe), sau rosu, hemoragic fie in organe cu circulatie dubla (infarct pulmon) fie in organe cu circulatie abundenta colaterala (infarcte de intestin subtire sau intestin gros).

1.3.2. Necroza de lichefactie sau de colicvatie este caracterizata de inmuierea tesutului care devine o pasta / zeama, datorita fie unui tesut bogat in enzime hidrolitice din celulele moarte (infarct / ramolisment cerebral), fie lizozomilor leucocitelor (necroza de colicvatie, suprainfectata din inflamatiile supurate / purulente: gangrena, flegmon sau abces).

1.3.2.1. Necroza de lichefactie cerebrala este o necroza de coagulare care foarte rar si pentru o scurta perioada este surprinsa ca o zona dura. Continutul bogat in lipoizi favorizeaza lichefierea cu transformarea substantei nervoase intr-o magma albicioasa (encefalomalacie) sau ramolismentul cerebral. Ramolirea este complexa si cuprinde trei etape:

a) ramolismentul alb se prezinta sub forma unei mase albicioase care ulterior este invadata de sange;

b) ramolismentul rosu apare in zona de necroza unde exista hipoxie si pH acid, deci capilarele devin permeabile pentru hematii; sangele se amesteca cu detritusul ramolit de culoare, initial, albicioasa;

c) ramolismentul galben defineste aceasta zona (de ramolisment rosu) cand capata culoarea galbena (ocru) pe seama dezintegrarii sangelui in hemosiderina care este fagocitata de macrofage care au fost denumite corpi granulosi. Acestia sunt celule rotunjite care provin (in special) din celulele gliale, la care prelungirile s-au fragmentat (plasmexodendrioza) si au capatat proprietati macrofagice. Corpii granulosi au aspect spumos, cu picaturi fine de grasime, provenite din dezintegrarea hematiilor si a tecilor de mielina si prezenta de pigment feruginos. Corpii granulosi se pot deplasa pe tecile perivasculare. In timp, in zona de ramolisment apar formatiuni pseudochistice avand continut xantocromatic delimitat de fenomene de glioza sau impaslirea fibrelor gliale cu ingrosarea leptomeningelui.

1.3.2.2. Abcesul este o inflamatie localizata, purulenta, in tesuturile solide. Bacteriile piogene realizeaza abcese prin diseminare de tip bacteriemic (septicemie), trombi septici, plagi infectate sau pe calea foliculilor pilosi (furunculoza). Puroiul atrage PMN-uri. Cantitatea de puroi determina presiuni pe tesuturile din jur care pot conduce la leziuni distrofice pe tesuturile vecine prin compresie si prin factori toxici. Afluxul PMN-urilor reprezinta un "manson" masiv in jurul abcesului cu aparitia membranei piogene care nu este o realitate anatomica. La periferie se constituie o reactie fibroblastica ("membrana") uneori realizandu-se inchistarea, deci membrana nu este generatoare de puroi (piogen: pio = puroi; gens-genesis = a forma).

1.3.2.3. Gangrena umeda a extremitatilor este tipica la bolnavii cu diabet zaharat unde se produce initial o necroza de coagulare peste care se suprapune inflamatia bacteriana ce conduce la lichefierea tesuturilor prin actiunea bacteriilor litice. Gangrena umeda este data de germeni anaerobi sau facultativ anaerobi (streptococi in endometrite postabortum sau postpartum) cu descompunerea componentilor tisulari, antrenand un miros fetid caracteristic. Macroscopic exudatul si produsul de necroza completa este inegal astfel incat resturile tisulare seamana cu niste zdrente iar exudatul apare negru albastrui (sange modificat).

1.3.3. Necroza cazeoasa este tipica pentru tuberculoza si granuloame fungice.

Cazeumul (denumirea vine de la aspectul alb asemanator cu al paracazeinatului de calciu - branza) este o necroza de coagulare influentata de un numar mare de bacili, mai bine zis de capsula ceroasa a acestora. Pentru necroza recenta aspectul este cenusiu translucid. In timp cazeumul devine uscat, alb-galbui (tesutul isi pierde structura si devine amorf si fin granular), grasos (grasimile retin calciu), se formeaza sapunuri (aspect "mastic") urmate de calcificari (aspect "mortar") mai mult sau mai putin intense, cu frecventi BK sau cazeumul se fluidifica. Cazeumul se ramoleste prin fenomenul de necroza de colicvatie, consecutiv actiunii a trei grupe de factori:

in primul rand intervine o multiplicare de BK;

apoi intervin factori de ordin alergic, chiar in absenta bacililor Koch (abcesul rece al tbc);

asocierea la BK a florei microbiene banale, in cantitati masive.

Urmarea fenomenelor de inbibitie lichidiana si aflux de PMN in zona de necroza (fenomene exudative nespecifice) este eliminarea pe cai naturale (arbore traheobronsic, tub digestiv, cai urinare, sau genitourinare predominant la sexul masculin) sau pe cai palotogice (fistulele din scrofuloza). Consecutiv apar ulceratii sau caverne tbc.

1.3.4. Necroza grasoasa / citosteatonecroza

Pancreatita acuta hemoragica are mai multe etiopatogenii. Obstructia ductelor pancreatice cu reflux biliar in aceste cai permite sarurilor biliare sa activeze tripsinogenul care autodigera proteinele din acinii pancreatici. Activarea lipazei pancreatice distruge vasele de sange cu aparitia hemoragiilor.

Litiaza din ampula Vater favorizeaza refluxul biliar.

Abuzul cronic de etanol creste concentratia secretiei pancreatice (noroi proteinaceu) si produce spasm al sfincterului Oddi urmand acelasi mecanism.

Agresiunea directa a celulelor acinare favorizeaza eliberarea enzimelor cu declansarea pancreatitei acute.

Macroscopic, pancreasul prezinta edem interstitial (agresiuni minore) sau focare hemoragice, cu puncte gri-albe (sapunuri de calciu) care se intind si la nivelul epiploonului (agresiuni severe). Microscopic acinii exocrini au aspect "in geam mat" pe seama necrozei de coagulare si infiltrat neutrofilic. Necroza grasa evidentiaza conturul celulelor grase cu un continut citoplasmatic precipitat granular neutrofilic asociat cu depunere de saruri de calciu (bazofilie) si de macrofage spumoase. Obisnuit, se intalnesc necroza vasculara si hemoragia. Cazurile severe pot sa ajunga la moarte subita prin colaps cardiovascular, sindrom de detresa respiratorie, hemarogie intraabdominala, insuficienta renala acuta sau sepsis.

1.3.5. Necroza fibrinoida defineste prezenta unor zone neomogene fin granulare si/sau filamentoase, eozinofile asemenea fibrinei ("-oid" = "care semana cu") care raspund la impregnarile argentice (fibrina nu raspunde la asemenea impregnari). In coloratia Van Gieson sunt de culoare galbena (colorare cu picrofuxina) nu de culoare rosie si nu se coloreaza in albastru prin coloratia Weigert (specifica pentru fibrina). Aceste zone sunt inconjurate de reactie inflamatorie limfomononucleara. In timp, se produce o cicatrice fibroasa, care inlocuieste zona de necroza fibrinoida. Microscopia electronica a demonstrat ca fibrele de colagen se tumefiaza, se cliveaza iar in etapa finala se omogenizeaza. Fata de hialin (care are acelasi aspect microscopic) este prezenta in plus o reactie inflamatorie limfomononucleara (LES, febra reumatoida, sclerodermie, etc.). Alterarea colagenului este prezenta mai ales in colagenoze si/sau vasculite din hipersensibilitatea intarziata tipul III - fenomen Arthus (aspergiloza pulmonara, tiroidite, necroza fibrinoida din arteriolele renale din HTA maligna).

1.3.6. Evolutia consecutiva necrozei poate fi urmatoarea:

Restitutia completa: in organe cu celule facultativ mitotice: ex. ficat, rinichi;

Repararea cu cicatrice fibroasa: ex. in miocard, celulele musculare specifice moarte sunt fagocitate si inlocuite de tesut conjunctiv

Calcificarea: tesutul necrotic se poate impregna cu saruri de calciu (calcificari distrofice)

Resorbtia tesutului necrotic: ex. necroza cerebrala inlaturata de macrofage este inlocuita cu un pseudochist.

1.3.7. Apoptoza

Definitie: este o forma fiziologica de moarte celulara, cu activarea secventiala a unor gene ale mortii si a unor cai enzimatice de suicid; este o moarte celulara programata asa cum arata si numele: apoptein = caderea petalelor (frunzelor), toamna (in limba greaca).

Initierea apoptozei se realizeaza pe doua cai:

fie prin activarea de semnale pozitive de inducere a apoptozei (ex: legarea TNF / factorul de necroza tumorala la receptorul sau TNFR de pe membrana plasmatica a limfocitelor; legarea de glucocorticoizi la nucleii limfocitelor timice);

fie prin retragerea hormonilor si factorilor de crestere si supravietuire astfel incat celulele primesc semnale negative care pot initia apoptoza (ex: castrarea este insotita de scaderea testosteronului din sange ceea ce conduce la apoptoza celulelor prostatice).

Semnalele apoptozei declanseaza moartea celulara prin transmiterea semnalului de pe membrana celulara spre enzimele efectoare, care se numesc caspaze, printr-o cascada care activeaza promotorii apoptozei si inactiveaza inhibitorii apoptozei.

Desfasurarea apoptozei include transformarea nucleului eucromatic intr-unul picnotic sau fragmentat. Fragmentele nucleare si citoplasmatice sunt impachetate in vezicule mici numiti corpi apoptotici, care sunt eliberati in spatiul interstitial si sunt fagocitate de celulele vecine sau de macrofage.

Diferenta dintre apoptoza si necroza consta in faptul ca apoptoza afecteaza cate o singura celula in timp ce necroza afecteaza grupuri celulare sau tisulare. Daca in necroza nu exista activitate genetica si cele mai multe enzime citoplasmatice sunt inactivate, in apoptoza apar activari sau inhibari enzimatice secventiale, controlate genetic. In timpul necrozei celulele se tumefiaza (oncoza). Spre deosebire de necroza, in apoptoza citoplasma si nucleul se fragmenteaza in corpi apoptotici. Celulele necrozate determina raspunsuri inflamatorii si sunt fagocitate de neutrofile. Corpii apoptotici sunt fagocitati de fagocite neprofesionale, cum ar fi celulele vecine, sau de macrofage.

Apoptoza este esentiala in dezvoltarea normala a multor organe; de ex., mediaza disparitia pliurilor interdigitate ale membrelor fetale, coada, alte rudimente din ontogeneza. In lipsa apoptozei degetele nu se dezvolta aparand defecte precum sindactilia, etc.

Apoptoza patologica poate fi indusa viral: s-a demonstrat acest lucru pentru virusurile hepatitice si pentru virusul imunodeficientei umane.

In hepatocitele din hepatita virala, hepatocitele apoptotice apar ca si corpi rotunzi, anucleari, eozinofilici. Astfel de corpi apaptotici au fost descisi de Councileman: "corpii Councileman", care au fost pentru prima oara observati de catre acest om de stiinta in ficatul pacientilor decedati in timpul epidemiilor de febra galbena.

Distrugerea limfocitelor T de catre HIV se face prin apoptoza: legarea HIV pe membrana plasmatica a limfocitelor T helper CD4+ induce apoptoza.

De mentionat ca si proteinele antiapoptotice pot avea rol in patologie, cum ar fi proteina bcl-2 care este implicata in patogenia limfomului cu celule B. Proteina bcl-2 se numeste astfel din cauza ca a fost identificata in celulele de tip "B cell lymphoma", si este codata de o gena care este supraexprimata in aceasta patologie. Aceasta gena impiedica moartea celulelor limfomatoase, acestea devenind perene. Astfel de celule maligne se acumuleaza in ganglionii limfatici si supravietuiesc gazdei, care moare coplesita de catre celulele tumorale perene.

1.4. Adaptarea celulara

Definitie: adaptarea defineste modificarile celulelor si tesuturilor ca urmare a stimularii prelungite sau a afectiunilor cronice. Acest proces,de cele mai multe ori reversibil fac parte: atrofia, hipertrofia, hiperplazia, metaplazia, displazia si acumularea intracelulara de diverse substante.

1.4.1. Atrofia (A)

Definitie: atrofia este o scadere a masei organelor, tesuturilor sau celulelor, dobandita postnatal.

1.4.1.1. Atrofia simpla: scad dimensiunile dar se pastreaza structura histologica. Evolutia este progresiva, la inceput dispar rezervele metabolice din celula, tesut, sau din organe cu scaderea numarului organitelor citoplasmatice si apoi intervine scaderea numarului celulelor din tesuturi si organe.

Diagnosticul diferential ia in discutie:

a) Involutia fiziologica:

in graviditate fibra musculara neteda uterina are 200 mm; post partum, fibra musculara neteda uterina are 20 mm.

timusul este inlocuit la pubertate prin tesut conjunctiv lax; de asemenea arcurile branhiale sau coada dorsala care dispar la embrion.

b) Senescenta: in cadrul incetinirii generale a proceselor metabolice se diminueaza functia si structura elementelor mature, formandu-se altele mai mici sau deloc. Apare scaderea in greutate a tesuturilor si organelor, termen opus leziunilor daca modificarile nu apar in cadrul a diferite boli.

1.4.1.2. Varietatile de atrofie

a) Atrofia neurotica apare in cadrul bolilor cu leziuni predominant destructive din tesutul nervos:

polimielita (paralizie spinala infantila) cu liza corpusculilor Nissl (cromatoliza descrisa de Gh. Marinescu) si neuronofagie, distrugandu-se neuronii din coarnele anterioare ale maduvei spinarii; muschii striati nu mai primesc incitatii motorii si in timp se ajunge la atrofie musculara si a scheletului.

miopatii (Ch. Foix si I.T. Niculescu, 1924) cu leziuni ale neuronilor vegetativi din nevrax.

b) Atrofia neurohormonala:

atrofia generala: casexie - hipofizara (boala Simmonds) cu emacierea extrema externa: pielea pare lipsita de schelet;

atrofia sistemica: distrofie adipozogenitala sau sindromul Babrinski-Frlich: atrofia organelor genitale interne, externe, a caracterelor secundare (pilozitatea de pe fata sau pubiana) asociata de cresterea cantitatii de tesut adipos.

c) Atrofia de inactivitate este prezenta in:

Imobilizarea prin aparat gipsat: atrofia musculara si osteoarticulara;

Atrofia marginii alveolare dupa caderea dintilor;

Atrofia tubilor renali dupa obliterarea glomerurilor in ateroscleroza (ASC) renala;

Atrofia colecistul prin obstructie totala datorita unui calcul inclavat in cistic.

d) Atrofia prin inanitie, fie prin alimentatie insuficienta cantitativ, fie prin lipsa de alimente cu valoare plastica-proteine, cat si prin o carenta de polivitamine: gastroenterita cronica (tranzit prea rapid) sau steatoree (pentru lipovitamine) in cadrul malabsorbtiei.

Creierul, oasele sunt bine pastrate, diferit de involutia senila; aparatul digestiv, se atrofiaza datorita inactivitatii. Tesutul gastric scade cu 90 - 95%, muschii striati scad cu 45 - 50%, splina scade cu 40 - 50%; ficatul scade cu 30 - 45%; cordul cu 20 - 25% si creierul cu 5 - 10%.

e) Atrofia ischemica: insuficienta lent progresiva a circulatiei arteriale din ASC este produsa de o ingrosare neregulata a peretilor arteriali. Debitul circulator scade cu aparitia de atrofie progresiva a elementelor celulare mai diferentiate din cortex (celule piramidale), cord (miofibrile), rinichi (corticala) care sunt inlocuite treptat de scleroza.

f) Atrofia prin radiatii: ionizante, raze X, radioizotopi sau energia atomica determina atrofii mai ales in tesutul hematopoetic, la nivelul glandelor genitale, in general celule tinere pe cale de multiplicare.

g) Casexia este atrofia mascata, in stadiul extrem, asociata cu scaderea masiva a aportului alimentar, cu autointoxicatii prin boli cronice letale (cancere, boli ale SNC, boli endocrine, boli digestive, intoxicatii) fiind independenta de varsta si ireversibila. Macroscopic, forma externa a organelor este pastrata: marginile sunt ascutite proeminentele sunt mai sterse, turtite, culoarea este modificata (scade cantitatea de sange) - vezi si Atrofia tesutului gras.

h) Atrofia bruna sau depunerea de pigment de uzura (lipofuscina) in involutii senile, denutritie simpla sau boli cronice. Macroscopic, organele sunt atrofiate, de nuanta cafenie, cu cat contin mai putin sange. Microscopic, lipofuscina se depune mai ales in neuroni (chiar de la o varsta nu prea inaintata), in miocard (central, la capetele nucleilor in zona de sarcoplasma fara miofibile) si in hepatocite (in jurul nucleilor). Diagnosticul diferential ia in discutie urmatoarele leziuni:

hipoplazia (hipogeneza) care este o malformatie intrauterina, in care organismele raman sub limita normala. Consistenta, culoarea si alte caracteristici fizice structurale sunt normale, asociate cu o potrivire intre solicitari si randament.

involutia fiziologica si cea senila - vezi mai sus.

infantilism cardiovascular: cordul "in picatura" are dimensiuni mai mici decat normal si are aspect suspendat vertical.

i) Atrofia mascata de tesut gras care inlocuieste perenchimul disparut.

Limfoganglionii atrofici apar de volum normal pentru ca tesutul conjunctiv gras inlocuieste partea centrala, tesutul limfatic ramanand doar subcapsular. Denumirea este atrofie sclero-grasoasa (poate simula adenopatie maligna in axila).

Atrofia renala cu tesut scleroadipos care "largeste" bazinetul.

Atrofia pseudohipertrofica a muschilor scheletici: volumul este marit dar fibrele musculare sunt disociate de tesutul adipos interstitial enorm dezvoltat. Microscopic apare foarte net contrastul dintre fibrele musculare atrofice, cu sarcoplasma mult redusa si exces de tesut adipos.

1.4.2. Hipertrofiile Aceste modificari cantitative apar ca o crestere a diametrului si a greutatii cu pastrarea structurii histologice de baza pe seama unui spor de activitate in legatura cu incitatii neurotrofice. Celulele terminal diferentiate nu se pot divide (hiperplazia) ci doar hipertrofia (cord, muschi scheletici).

Muschiul scheletic contine celule nediferentiate, care ar putea contribui la cresterea masei musculare, dar ele nu se divid in conditii normale).

1.4.2.1. Hipertrofiile cardiace

Cardiomiocitul hipertrofiat achizitioneaza citoplasma cu multe filamente contractile si isi mareste nucleii pe seama cresterii cantitatii de AND si ARN proportional cu masa celulei. Celulele hipertrofiate exprima gene ce nu apar in celulele normale al caror rol este necunoscut, cum ar fi oncogenele: c-fos, c-jun care sunt gene pentru proteine exprimate doar in viata fetala de tipul lanturi grele de miozina sau factorul natriuretic atrial. Hipertrofia apare in urma unei actiuni combinate a stimulilor mecanici (creste lucrul mecanic) si a substantelor vasoactive (angiotensina II). Calciul are un rol important ca mesager secundar.

a) Trec de limitele normale: "sportherz" sau cordul sportivilor defineste cresterea intregului cord disproportionat in raport cu musculatura si dezvoltarea corporala. Macroscopic, consistenta este crescuta, coloratia este normala, vascularizatia este normala: pe sectiune miocardul este ingrosat. Microscopic, fibrele miocardice sunt mai mari, cu mai multa citoplasma axiala; lipsesc leziunile calitative.

b) Sunt segmentare, in toate miocardiopatiile valvulare, de exemplu in:

stenoza mitrala pura: atrofia ventriculului stang, dilatatia atriului stang, apoi dilatatia atriului drept si ventriculului drept, ceea ce determina cresterea diametrului transversal cardiac;

stenoza aortica: micardul ventricular stang se contracta cu forta mai mare; aspectul este de cord aortic cu hipertrofie de ventricul stang si cresterea diametrului baza-varf.

c) Hipertrofiile totale cardiace pot fi:

concentrice (simpla ingrosare de pereti);

excentrice (ingrosarea peretilor cu dilatarea cavitatilor).

De fapt, intotdeauna exista un grad de dilatare si de hipertrofie predominant concentrica sau excentrica.

1.4.2.2. Hipertrofia vicarianta poate sa apara:

a) La nivelul organelor pereche, prin scoaterea din functiune a organului controlat, exemplu:

rinichiul restant post nefrectomie creste in toate diametrele (microscopic: glomerulii, tubii sunt hipertrofiati post nefrectomie);

pulmoni: lobii restanti post pneumectomie partiala sunt hipertrofiati.

b) La nivelul organele nepereche: hipertrofie vicarianta consecutiv unor leziuni mai intinse.

1.4.2.3. Hipertrofia hormonala poate sa prezinte:

a) Caracter limitat:

Ginecomastia (la barbati -- hipertrofia glandelor mamare) apare spontan sau sub actiunea hormonilor feminizanti (cancere de prostata).

Hipertrofia de suprarenale (la persoanele obeze sau la femeile la menopauza, dupa incetarea functiei ovarului).

Hipertrofia de endometru in disfunctiile ovariene cu hipersecretie in special de estrogeni (mai corecta este folosirea termenului de hiperplazie deoarece mucoasa endometriala se ingroasa prin multiplicarea numarului de celule epiteliale si stromale).

b) Caracter sistematizat. De exemplu adenomul antehipofizar acidofil determina prin exces de STH acromegalie (hipertrofie de extremitati atat la nivelul scheletelui cat si a partilor moi la adulti) sau gigantism (hipersecretia de STH apare in timpul perioadei de crestere a scheletului).

Diagnosticul diferential se face cu hiperplaziile care definesc cresterea organului sau a tesutului prin cresterea numarului de celule normale.

1.4.3. Hiperplazia

Definitie: este o crestere in talie a tesuturilor si / sau a organelor pe seama cresterii numarului elementelor celulare.

Hiperplazia poate fi:

reversibila - dupa ce solicitarea functionala a incetat, se produce in timp o revenire la normal.

ireversibila (permanenta) care poate fi:

hormonala in glandele endocrine sau in organe: are caracter circumscris, nodular, hormonodependent sau difuz cu cresterea globala a volumului organelor;

inflamatorie: leucoplazia este o hiperplazie epiteliala cu keratinizare superficiala. Ca localizare poate fi intalnita pe mucoasa bucala, faringe, vagin, col uterin, vezica urinara. Etiologia recunoaste: iritatii, infectii, noxe chimice, carenta de vitamina A. Macroscopic, se observa placi usor proeminente, de cativa milimetri si cu un diametru de pana la 1 - 2 cm, bine delimitate, cu suprafata neteda sau neregulata, multiple, cu tendinta de confluare.

Asocierea intre hipertrofie si hiperplazie este destul de frecventa, de ex. ingrosarea vezicii urinare in urma unei obstructii se realizeaza atat pe seama hiperplaziei cat si a hipertrofiei musculaturii netede. La fel, marirea prostatei, denumita hiperplazie prostatica, benigna este data de hiperplazia glandelor si de hipertrofia musculaturii netede.

1.4.4. Metaplazia

Metaplazia (meta = dupa, in limba greaca) defineste transformarea unui tesut matur, dupa nastere (diferentiere de heterotopii) in cadrul fenomenului de regenerare in urma unui proces de dediferentiere si proliferare a unei populatii celulare ectopice. Este reversibila la indepartarea stimulului iritant. Daca stimulul persista se pot dezvolta neoplazii (ireversibile), de exemplu:

epiteliul mucoasei bronsice (clinidric, ciliat) se poate metaplazia in epiteliu stratificat (secundar unei iritatii cronice, fumat sau unei hipovitaminoze A) cu aparitia de metaplazie scuamoasa.

epiteliul tubular digestiv in gastritele cronice (Helicobacter pylori sau autoimne): celule perietale sunt inlocuite cu epiteliu pavimentos cilindric, inalt, "in perie" rezultand, cel mai frecvent, o metaplazie de tip intestinal.

endocolul: celule cilindrice sunt inlocuite cu un epiteliu pluristratificat scuamos (metaplazie de tip scuamos).

1.4.5. Displazia

Definitie: caracterizeaza leziunile in dezvoltarea, dediferentierea si maturizarea normala a celulelor, tesuturilor sau organelor; poate fi progresiva si/sau reversibila.

Celulele displazice au nuclei mari si pleomorfi cu raportul nucleu / citoplasma crescut, cu eventuale binucleeri; cromatina este dispusa neregulat sau exista hipercromazie nucleara; mitozele sunt anormale. In functie de grosimea acestor modificari leziunile displazice pot fi simple, moderate sau grave (ex. epiteliul scuamos care prezinta modificari in treimea profunda, in peste jumatate din grosime sau in totalitate).

1.4.6. Anaplazia

Definitie: este o leziune de displazie si dediferentiere cu inlocuirea celulelor adulte prin celule tinere, nediferentiate cu aspect embrionar. Boala cea mai grava a citodiferentierii este boala canceroasa cand celulele sunt fara nici o asemanare cu tesutul de origine.

1.5. Acumularile intracelulare

1.5.1.Acumularile lipidice pot fi in exces sau in deficit. Acumularile lipidice pot fi ale trigliceridelor, ale colesterolului sau ale lipidelor complexe (dislipidoze). Acumularile trigliceridelor in exces sunt fie degenerescenta grasa propriu-zisa in organele parenchimatoase (steatoze), fie acumularile de trigliceride in tesutul conjunctiv adipos, in mod generalizat (obezitate) sau in mod localizat (lipomatoze).

1.5.1.1. Steatozele pot fi hepatice (grup foarte important) si extrahepatice (renale sau miocardice).

a) Steatoza hepatica este o acumulare de trigliceride cu cresterea absoluta intracelular si aparitia de vacuole clare (grasimi) care in timp si in cantitate excesiva duc la ciroza. Etiologia este sistematizata dupa localizarea predominanta a celulelor distrofice:

(peri) centrolobular: in anorexie, anemie, dupa agresiunea de factori toxici (etanol, benzen, beriliu, CC14, DM, cloroform, corticoterapie fosfor, metan, ciuperci otravitoare, H.v.a.);

periportal: carente de proteine (globale in D.Z. sau partiale, de metionina);

mediolobulara: staza hepatica cronica - vezi capitolul 1 ("Tulburari circulatorii").

Patogeneza:

Aport excesiv de acizi grasi liberi (A.G.L.) in ficat (mari obezi: inanitie; terapie corticosteroida).

Pe fondul cresterii sintezei si a reducerii oxidarii de A.G.L. (alcoolism cronic, D.Z. - lipsa glucidelor impiedica arderea lipidelor; agresiuni toxice).

Creste esterificarea AGL in trigliceride datorita cresterii de alfa-glicero-fosfat (otravire cu etanol).

Scade sinteza de apoproteine (otravire cu Cl₄, Ph sau in malnutritia protein-calorica).

Scade secretia de apoprotine din ficat (etanol, carente proteice globale - "sindrom Kwashiokor", acid orotic).

Macroscopic, ficatul creste in volum si greutate (3 - 5 kg) are margini rotunjite, este moale. La sectiune culoarea este omogen galbuie pe lama cutitului ramanand picaturi de grasime, iar la jetul de apa parenchimul dilacereaza. Examenul microscopic evidentiaza lipidele doar prin congelarea prelevatelor si colorarea cu Scharlach (rosu); Sudan III (portocaliu); acid osmic (negru) albastru de Neel (albastrui). Tehnica obisnuita cu includerea prelevatelor in parafina si colorarea HE evidentiaza hepatocite marite de volum prin vacuole clare (grasimile au fost dizolvate) care imping nucleii la periferie sau il distrug, cu aparitia de chiste grasoase (hepatocite degradate, confluente), surse de emboli grasosi.

b. Steatoza renala apare cu aceeasi etiologie si concomitent cu steatoza hepatica. Macroscopic, rinichii sunt mai mari, decapsularea este usoara, corticala este mai groasa, galbuie si foarte friabila. Microscopic, sunt prezente picaturi de lipide in TCP, TCD, tubi colectori si rar in capsula Bowman si capilarele glomerulare.

c. Steatoza miocardica, in functie de gradul hipoxiei poate fi izolata (anemii severe: cordul tigrat - pete galben violacee sub endocardul parietal) sau difuza (infectii severe, ca difteria, stari toxico-septice grave, stari toxice). Macroscopic, miocardul este moale, galben difuz datorita insuficientei de carnitina.

1.5.1.2. Patologia tesutului adipos

a. Excesul general de trigliceride in tesutul conjunctiv se numeste obezitate. Cauza majora o reprezinta supraalimentatia. Exista si factori endocrini dar sunt mai putin angajati (excesul de estrogeni ovarieni sau corticosuprarenalieni in general). La barbati se citeaza sindromul adiposo-genital Babinski-Frhlich (din cauza secretiei scazute de granadotropi diencefalici copii de sex masculin prezinta obezitate, hipogonadism, inteligenta medie).

b. Adipozitatea localizata (lipomatoza) poate sa fie de tip special sau depuneri de grasime localizata propriu-zis. Pentru lipomatozele speciale se citeaza:

sindromul Cushing (fata in luna plina, membre subtiri cu depunere de trigliceride toraco-abdominal);

gatul Madelung (depozite lipidice nodulare, tumor-like retrocervicale);

lipomatoza interscapulara tip bizon;

lipomatoza predominant abdominala tip Falstaff;

lipomatoza predominant pelvina tip Rubens;

lipomatoza predominant gluteala (steatopigie);

boala Dercum (depozite pseudotumorale, lipidice la nivelul membrelor superioare, pe torace de-a lungul traiectelor nervoase care devin dureroase; de obicei recidiveaza dupa interventii chirurgicale de extirpare).

1.5.1.3. Lipomatozele propriu-zise prezinta incarcare cu grasimi la nivelul subepicardului in etilismul cronic (cordul bautorilor de bere). Lipomatoza pancreatica nu duce la diabet ci la sclero-lipomatoza cu afectare functionala exocrina. Lipomatozele pot fi fiziologice, de varsta la nivelul timusului (postpubertate) si in maduva osoasa (maduva grasa ce apare in locul maduvei hematogene cu inaintarea in varsta).

De precizat ca aceste acumulari nu altereaza structura celulelor adipoase si ca ele pot dispare odata cu disparitia obezitatii generale sau a cauzelor care au produs lipomatoza.

1.5.1.4. Granuloamele lipofagice apar in focarele de supuratie cronica: renal, in nefropatii interstitiale, in interventii cosmetice (prezenta de parafina solidificata la temperatura corpului in scop estetic poate produce necroza si apoi reactie macrofagica); lipidele instalate in arborele respirator post inhalatii de oleu gomenolat; substante grase in trompe postsalpingografii pentru sterilitate), etc. In toate aceste exemple apare un lipogranulom: incarcarea cu lipide in focarul respectiv a unor elemente chiar din structura organului, uneori granulocite sau macrofage (lipospongiocite) in cadrul unei reactii granulomatoase de corp strain.

1.5.1.5. Atrofia tesutului gras.

a) Globala (inanitie). Casexia se caracterizeaza prin scaderea initiala a tesutului adipos, apoi scad rezervele glucidice si in final rezervele proteice, inlocuindu-se lipidele din tesutul conjunctiv cu un lichid sarac in proteine, asemanator ca aspect cu tesutul adipos fetal (fetalizarea tesutului gras) si apoi prin cresterea lichidului interstitial, prezenta de atrofie seroasa interstitiala. Etapa finala se caracterizeaza prin atrofia organelor cu depunerea de pigment lipofuscinic (atrofia bruna) specifica senescentilor dar putand sa apara la toate varstele in cadrul bolilor consumative, a anorexiei nervoase, etc. (vezi si 2.1.1.7.).

b) Atrofia localizata a tesutului adipos poate fi exemplificata la bolnavii insulinodependenti in locul de injectare al insulinei.

O alta cauza de scadere a grasimilor neutre o reprezinta sindromul de malabsorbtie limitat la lipide: lipsa bilei prin obstructia cailor biliare, lipsa lipazei pancreatice in fibroza chistica de pancreas si in pancreatitele cronice, leziuni ale vilozitatilor intestinale fie de tipul bolii celiace la copii (sprue tropical - corespondentul bolii celiace din zona temperata) sau maladia Whipple (lipodistrofia intestinala).

1.5.1.6. Patologia grasimilor complexe (sau dislipidoze, sau steatoze sistematizate, sau tezaurismoze lipidice) sunt boli lizozomiale prin acumularea de lipoizi in cadrul unor boli genetice, prin carente enzimatice.

a) Boala Niemann-Pick este o boala autozomal recesiva cu deficiente de clivare a sfingomielinei prin absenta sfingomielinazei si acumularea de sfingomielina si colesterol in celulele sistemului macrofagic in majoritatea tesuturilor si organelor.

Sunt descrise 5 fenotipuri clinice, cele mai frecvente fiind:

Tipul A: reprezinta 75 - 80% dintre toate cazurile. Este o forma severa, infantila, cu atingerea neurologica extensiva si acumularea viscerala marcata de sfingomielina urmata de decesul copiilor in primi trei ani de viata.

Tipul B: bolnavii au organomegalie fara atingerea SNC.

Tipul C: este asemanator tipului A, dar boala apare dupa varsta de 10 ani (desi fenotipul este acelasi, genele sunt separate).

Clinic: abdomenul este protuberant prin hepatospenomegalie si apar mici xantoame cutanate difuz. Starea generala este proasta: temperatura, voma, limfadenopatie generalizata, leziuni psihomotorii progresive cu retard mintal.

Macroscopic organele sunt palide, crescute in dimensiuni (splina creste foarte mult, de peste 10 ori) dar hepatomegalia nu este atat de impresionanta. Creierul, in general, scade in greutate si paradoxal devine mai ferm. Diagnosticul pozitiv este sustinut de hepatosplenomegalie, retard mintal si celula spumoasa Niemann-Pick prelevata prin biopsie de maduva osoasa sau hepatica.

Celula Niemann-Pick are dimensiuni de 90 - 100 mm, cu citoplasma fin vacuolata. Vacuolele sunt relativ uniforme in talie (lizozomi incarcati cu sfingomielina si colesterol) dand un aspect spumos, citoplasmatic. Coloratiile speciale pentru lipide sunt pozitive.

Aceasta maladie poate fi depistata si antenatal prin preluarea de lichid aminiotic si culturi de fibroblasti.

b) Boala Tay-Sachs sau idiotia amaurotica este o tezaurismoza gangliozidica pe seama acumularii de gangliozide in neuroni, in celulele gliale din SNC si in retina, prin lipsa unei beta-galactozidaze.

Clinic, cea mai frecventa este forma infantila (apare in primele 3 - 4 luni de viata cu dementa si scaderea vederii (amauroza prin prezenta de pete rosii hemoragice in reteaua vasculara retiniana). Se instaleaza hiperacuzia cu teama la zgomote, paralizie initial flasca apoi spastica; in final este prezenta rigiditatea prin decerebrare. Supravietuirea este de 3 - 4 ani de zile.

Examenul microscopic evidentiaza depunerea de glicozide PAS pozitive in neuroni cu pierderea substantei tigroide, degenerescenta si necroza celulei nervoase si proliferarea gliala.

c) Maladia Gaucher este o boala autozomal recesiva cu un deficit de glucocerebrozidaza cu acumularea de glucocerebrozide (obtinute prin catabolismul glicolipidelor din membranele batrane ale leucocitelor, hematiilor sau din gangliozidele SN) in sistemul macrofagic si in SNC.

Exista 3 subtipuri clinice:

Gaucher tip I - forma noncerebrala (80% din cazuri) dominata de depozite hepatice, splenice si scheletice la adult; longevitatea este foarte scurta;

Gaucher tip II - forma infantila acuta, cerebrala, dominanta, cu hepatosplenomegalie si leziuni progresive ale SNC, urmate de deces.

Gaucher tip III sau tipul intermediar; apare la tineri cu atingere sistemica asemanatoare tipului I; urmeaza atingerea SNC si decesul in a III-a decada de varsta.

Clinic, se constata hepatospenomegalie (splina pana la 10 kg), dureri scheletice, anemie, leucopenie, trombocitopenie progresiva, leziuni ale functiilor motorii. Cand este lezat si SNC apar convulsii si deteriorare mentala progresiva.

Macroscopic, splina de aproximativ 10 kg este palida, cu o suprafata pestrita pe seama celulelor Gaucher. Maduva osoasa prezinta mase tumorale cenusii, mari, moi, cu eroziuni osoase, deformari ale scheletului, fracturi. Adenopatia este generalizata, de dimensiuni moderate. Microscopic, celula Gaucher are 100 mm, cu citoplasma continand vacuole de tip fibrilar in forma de "hartie creponata" sau "matase plisata", PAS pozitive cu unu sau mai multi nuclei, intunecati, excentrici. Microscopia electronica evidentiaza lizozomii destinsi. La nivelul SNC, celulele Ghaucher apar in spatiul Vischow-Robin si arteriolele sunt inconjurate de celule adventiceale tumefiate.

1.5.2. Acumularilecolesterolice

a) Depunerile de colesterol si esteri ai colesterolului apar in distrugerile celulare (postinflamator sau postnecrotic) si in bolile sistemice ale metabolismului colesterolului:

hipercolesterolemia primara familiala;

ateroscleroza (placile de aterom: se constituie in celulele musculare netede modificate, subintimale, protejate de reactie fibroblastica; vezi Capitolul 7 -- "Patologie vasculara")

in nefropatie, hipotiroidie, diabet zaharat, colesteroloza, calculi colesterinici (vezi boala litiazica)

in formatiuni tumorale (xantoame, fibroxantoame).

Microscopic sunt prezente celule multinucleate in jurul depozitelor de colesterol cu aspect in "cruce de Malta".

b) Boli genetice: boala Volman. Clinic, inca din prima saptamana de viata apar varsaturi, diaree, steatoree, hepatospenomegalie si calcificari in suprarenale cu deces in primele 6 luni de viata. Microscopic, majoritatea celulelor sunt incarcate de colesterol (inclusiv PMN, PME, limfocite) pe seama carentei de acid-esteraza (locusul pe cromozomul 19), enzima lizozomiala pentru colesterol si trigliceride.

1.5.3. Acumularile glucidice

1.5.3.1. Diabetul zaharat (DZ) este o afectiune cronica a metabolismului glucidic, lipidic, proteic, caracterizata prin hiperglicemie (utilizare defectuoasa a glucozei) pe seama unui raspuns secretor insulinic insuficient sau inadecvat. Diabetul zaharat poate fi:

primar, idiopatic (grup heterogen avand hiperglicemia drept trasatura comuna);

secundar (dupa procese inflamatorii, tumori, medicamente, toxice post hemocromatoza si postpancreatectomii).

a) Diabetul zaharat primar difera dupa modul de transmitere (insulinodependent si nondependent) si dupa raspunsul la insulina.

Diabetul zaharat primar tip I (diabetul zaharat juvenil) cu tendinta la cetoza se constata in 10 - 20% dintre cazuri; se dezvolta din copilarie sau adolescenta. Ca un element caracteristic apare: - lipsa insulinei descreste progresiv pana la absenta masei de celule beta insulinice. Sunt descrise trei mecanisme patogene:

Susceptibilitatea genetica. Diabetul zaharat apare in familii de diabetici: pe cromozomul 6 in spectrul de baza care codeaza Ag din clasa II de histocompatibilitate: HLA II banda D. Cei mai expusi sunt indivizii cu HLA II DR 3 (risc de 5 ori mai mare de a face diabet zaharat decat populatia normala) sau indivizi cu HLA II DR 4 (risc de 7 ori mai mare decat populatia normala).

Autoimunitatea fata de celulele beta insulare: diabetul zaharat de tip I - in jurul insulele Langherhans se descriu insulite din limfocite:

90% dintre bolnavi au Ac. anticelule beta.

1/5 din ei au predispozitie si pentru alte boli autoimune, in special tiroidiene

Factorii de mediu:

copii finlandezi au risc de 60 - 70 de ori mai mare de a face diabet zaharat decat copii coreeni;

afectiunea este rara in afara unor infectii virale obisnuite cu o indelungata cantonare. De exemplu mama care face rubeola in timpul sarcinii, poate naste copii cu diabet zaharat (20% dintre copii sunt infectati transplacentar).

b) Diabetul zaharat tip II, noninsulinodependent sau de maturitate. In 80% dintre cazuri se descrie tipul obez, tipul neobez si diabetul zaharat al tinerilor, cu debut la maturitate (MODY = maturity onset diabetes to the young), mai putin sever.

Patogeneza: sunt prezentate doua aspecte particulare:

secretia insulinica este intarziata, insuficienta pentru nivelul glicemiei;

incapacitatea tesuturilor de a raspunde la insulina - rezistenta la insulina.

Pe termen lung apar complicatii care afecteaza vasele de sange si prin aceasta ochii, cordul, rinichii, nervii, etc. Patogeneza complicatiilor este definita in principal prin glucozilarea non-enzimatica si prin hiperglicemia intracelulara cu afectarea cailor poliolilor.

In glicozilarea nonenzimatica glucoza este fie atasata chimic la gruparea animo (-NH₂) a unei proteine nonenzimatice, fie formeaza produsi ai gliocozilarii. Glucoza creste in sange, creste nivelul hemoglobinei glicozilate, a unor produsi de glicozilare din colagen si din alti produsi ai peretior vasculari cu formarea, in final, de produsi de glicozilare ireversibili. Initial se produce o crestere cantitativa a colagenului de tip IV la nivelul membranei bazale, cu ingrosarea acesteia si cresterea permeabilitatii acesteia (pe seama scaderii concomitente a proteoglicanilor). Lipoproteinele cu densitate joasa, bogate in colesterol au reactii de incrucisare, favorizate de glicozilare, cu tipul IV de colagen din vase, ramanand la acest nivel si accelerand ateroscleroza. Albuminele glicozilate se incruciseaza cu fibrele de colagen din peretele vaselor, se degradeaza, determinand depozite de hialin.

Hiperglicemia intracelulara cu afectarea cailor poliolilor este evidentiata in tesuturile (nervi, cristalin, rinichi, vase de sange) in care nu este nevoie de insulina pentru transportul glucozei intracelular in conditii de hiperglicemie constanta. In acest caz se produce o crestere a sorbitolului (poliol) si a fructozei intracelular, creste osmolaritatea si hiperhidratarea celulara cu scaderea activitatii ATP-azice la nivelul membranei celulelor Schwann (neuropatie periferica), a pericitelor (reteaua din jurul vaselor retiniene este lezata cu aparitia de microraanevrisme retiniene din retinopatia diabetica) si a cristalinului (acesta se incarca hidric si devine opac).

Morfologia diabetului zaharat

La nivelul insulelor pancreatice, modificarile nu sunt constante si nici patognomonice:

a)      Scade marimea si numarul insulelor respective (mai ales la mamele diabetice si inconstant la copii lor);

b)      Insulele de pancreas endocrin devin cordoane subtiri, separate de stroma fibroasa;

c)      Celulele beta ale insulelor sunt degranulate;

d)      Fibroza este extensiva la nivelul insulelor endocrine;

e)      Se constata depunerea de amiloid (mai ales inDZ de tip II);

f)       Infiltrarea de limfocite T (halou periferic initial) cu fenomene de insulinita.

Patogenia predominanta este a).

2. Microangiopatia diabetica este o complicatie a capilarelor si venuloarteriolelor:

a) Ingrosarea difuza a membranei bazale (in capilarele pielii, muschiului striat, retinei, glomerulilor si tubilor renali) vizibila la microscopia optica (MO evidentiaza o substanta omogena PAS pozitiva) si la microscopia electronica (ME - aspect lamelar, stratificat);

b) Arterioloscleroza hialina se manifesta prin depozite de hialin in intima arteriolelor cu ingustarea lumenului (MO - aspect omogen PAS pozitiv) cu aparitia HTA.

3. Macroangiopatia diabetica (Atreoscleroza)

Peste 75% dintre diabeticii sub 40 de ani au leziuni aterosclerotice pe artera aorta cu placi de aterom care evolueaza diferit (se rup, fiind sediul trombozelor, embolilor si anevrismelor). Patogenia este a).

4. Nefropatia diabetica are afectare maxima la nivelul glomerulilor prin leziuni ale arteriolelor (nefroscleroza benigna) si leziuni infectioase (pielonefrite cronice; necroza papilara): glomerulopatia diabetica contabilizeaza glomeruloscleroza difuza, apoi nodulara si in final, leziuni exudative cu proteinurie si insuficienta renala.

Primele leziuni apar la nivelul m.b. a capsulei Bowmann pe versantul vascular cu aparitia unui aspect hialin, PAS pozitiv. In timp apare la nivelul matricei mezangiale si a celulelor mezangiale un material PAS pozitiv, m.b. fiind ingrosata si capilarul conservat (glomeruloscleroza difuza). Glomerulul creste in dimensiuni; in timp capilarele vor fi comprimate si in final depozitele au aspecte nodulare (glomeruloscleroza nodulara) cu scaderea spatiului de filtrare, a capsulelor functionale si fuzionarea nodulilor, respectiv cu distrugerea glomerulilor. Nu toti nefronii sunt lezati concomitent, iar in nefron ansele sunt mai mult sau mai putin afectate. Dupa 15 - 20 de ani de evolutie depozitele extinse de hialin determina un rinichi mic, reliefat (boseluri, adancituri) si insuficienta renala. Necroza papilara este definita fie de leziuni minore, fie de pierderea de proteine prin leziuni exudative.

5. Retinopatia diabetica apare la 60% dintre bolnavii cu diabet zaharat dupa o evolutie de 15 - 20 de ani a bolii, cu dezvoltarea a 2 forme (retinopatie de fond si retinopatie proliferativa agravanta).

a) Retinopatia de fond prezinta leziuni caracteristice microangiopatiei: ingrosarea membranei bazale a capilarelor din retina si degenerarea pericitelor din jurul vaselor (rolul pericitelor este de a mentine o stare contractila a arteriolelor). In timp, prin distrugerea pericitelor apar microanevrisme arteriolare si stabilirea de sunturi arterio-venulare, ceea ce determina implicit si cresterea permeabilitatii vasculare. Morfologic, la examenul fundului de ochi apar fie pete albicioase pe retina (exudate focale seroase care au drept corespondenta clinica scotoamele sau pierderile punctiforme de camp vizual), fie microanevrisme cu microhemoragii retiniene si microtromboze anevrismale.

La nivelul vaselor se poate depune hialin (in cadrul procesului de arterioloscleroza) cu obstructie secundara si eventuala tromboza (in special la nivelul venei centrale a retinei).

Functia vizuala este afectata si prin leziuni ale cristalinului: hiperhidratarea (vezi patogeneza) determina opacifierea treptata a acestuia. Aceasta forma de retinoapatie, caracterizata de microangiopatie trece treptat spre:

b) Retinopatia proliferativa. Ina acest caz apar retele de capilare de neoformatie mai ales la interfata dintre retina si corpul vitros, asemeni unei panze retinitis proliferans. Aceste capilare se pot rupe usor producand hemoragii "in panza", urmate de reparatia lor (proliferari fibroblastice) si formarea de aderente fibroase la acest nivel. In timp, aceste aderente se retracta, cu producerea de tractiuni ale vitrosului pe retina si dezlipiri parcelare de retina (foarte greu de tratat la un diabetic) urmate de cecitate.

Concomitent se asociaza leziuni ale nervului II (componenta a leziunilor complexe) ajungandu-se la cecitatea finala.

6. Neuropatia diabetica afecteaza mai ales nervii periferici somatici (predilectie pentru nervii membrelor superioare si/sau neuropatie periferica sistemica) si vegetativi (neuropatie vegetativa: tulburari in motricitatea vezicii urinare sau "vezica autonoma", a mobilitatii gastrointestinale si in dinamica sexuala).

Patogenia evidentiaza hiperhidratarea (calea sorbitolului) celulelor Schwann cu degenerarea mielinei si aparitia de leziuni axonale. La nivelul SNC, apar complicatii microangiopatice si de ateromatoza, crescand incidenta accidentelor vasculare cerebrale.

1.5.3.2. Glicogenozele sunt boli genetice in care defectul ereditar este enzimatic (sinteza sau catabolizarea glicogenului) ceea ce determina acumularea excesiva (tezaurizarea) de metaboliti glicogenici.

Pentru a evidentia acest polizaharid este necesar sa fixam prelevatele in fixatori pe baza de etanol (sa nu se dizolve in apa). Fixatorul Minea-Marinescu contine 9 parti alcool absolut si o parte formol 40%. Colorantul de electie este ortocromic rosu fie cu Carmin Best fie prin reactia histochimica PAS indirect (preparate care au fost supuse extractiei glucidelor cu amilaza salivara).

Glicogenozele sunt reprezentate de peste 12 sindroame in functie de carentele enzimatice. Acestea au fost grupate in trei categorii in functie de originea enzimei: glicogenoze hepatice, glicogenoze miopatice, glicogenoze diverse.

a) Glicogenozele hepatice se manifesta prin acumularea metabolitilor glicogenetici intracitoplasmatic hepatocitar; se asociaza cu hipoglicemie, cu soc hipoglicemic si deces. Exemplul tipic este maladia Gierke (tipul I de glicogenoza cu deficit de glucozo-6-fosfataza). Apare acumularea de glicogen (intracitoplasmatic, intranuclear) si de lipide neutre mai ales in ficat si rinichi.

Clinic se constata hepatomegalie, renomegalie, hipoglicemie severa (indiferent de aportul alimentar), tendinta hemoragipara (pe seama modificarii trombocitelor), status hipo-ponderal si supravietuire scurta (50% din bolnavi mor in primii 5-7 ani de viata).

Examenele de laborator evidentiaza: hipoglicemie, cresterea valorilor de acid lactic, de acid uric (pot prezenta tofi gutosi) si de lipide serice.

Examenul microscopic evidentiaza incarcarea masiva a ficatului, rinichilor, muschilor striati si a SNC de catre glicogen, evidentiat la coloratia specifica Carmin Best (rosu).

b) Glicogenoza miopatica contine boala Mc Ardle (deficit de fosforilaza musculara sau tip IV de glicogenoza).

Clinic se manifesta crampe musculare care apar chiar la eforturi mici, datorita acumularii de glicogen subsarcolemal, periferic. In 50% dintre cazuri se asociaza mioglobinurie datorita focarelor de miocitoliza. Longevitatea bolnavilor este normala, prognosticul este bun (uneori apar simptome si dupa 20 ani de evolutie a bolii).

O alta maladie, exclusiv lizozomiala este boala Pompe (tipul II de glicogenoza); deficitul enzimatic este de alfa 1 - 4 glucozilaza acida sau acid maltaza care determina acumularea de glicogen in lizozomi; acestia apar balonizati si se pot rupe cu eliberarea metabolitilor in fibra musculara.

Clinic se remarca, acumularile miocardice (cardiomegalia glicogenica) cu insuficienta cardiaca severa (in formele infantile), acumulari in muschii striati (hipotonie flsca) si hepatomegalie moderata.

In formele adulte nu este prezenta afectarea cardiaca ci doar afectarea muschilor striati (miopatie cronica).

1.5.3.3. Mucopolizaharidozele sunt boli autozomal recesive cu acumulari de mucopolizaharide (MPZ) prin defecte enzimatice lizozomiale datorita carentei in hidrolaze necesare catabolismului lor. Acumularile apar initial in lizozomi (se incarca cu MPZ) care se sparg, agresand celulele care iau aspect de "celula balonizata". Fragmentele prelevate pentru diagnostic (maduva osoasa, ficat, cord, limfoganglioni, peretele vaselor, splina) sunt fixate in fixatori alcoolici (formolul, fiind solutie apoasa, solubilizeaza complexele glucidice) si apoi se pot colora cu albastru toluidina (metacromatic apare culoarea albastra roscata) cu albastru Alcian (albastru) sau prin tehnica histochimica PAS se obtine culoarea roz. Histochimic se poate pune in evidenta tipul de mucopolizaharid care incarca celulele respective.

La microscopia electronica, in lizozomi apare un material fin granular. Culturile de fibroblasti (diagnostic prenatal), din tegumentele bolnavilor cu acumulari de MPZ se bazeaza pe schimbarea de material proteic cu fibroblastii normali. Adaugarea unei culturi de fibroblasti normali la cei patologici demonstreaza ca fibroblastii patologici nu mai acumuleaza MPZ pe seama transferului de echipament enzimatic (proteine de la cele normele). Enzimele care lipsesc din cultura se pot identifica si sunt cele care lipsesc de la balnavii respectivi. Se considera ca se poate corecta lipsa enzimei respective prin administrarea ei.

Clinic, trasaturile fetei sunt grosiere, dismorfice, turtite, asemanatoare cu figurile de la burlanele gotice (garguilism). Bolnavii prezinta: nanism moderat, torace evazat, oasele lungi devin groase si scurte, scade progresiv mobilitatea articulatiilor odata cu aparitia de ankiloze si deformari ale scheletului (coloana vertebrala ia aspect cifotic asociata cu scolioza consecutiva), abdomen proeminent dilatat prin hepatosplenomegalie, piele ingrosata, opacifierea corneei. Uneori este prezent retardul mintal iar prin urina se pot pierde mucopolizaharide.

In functie de leziunile din procesul degradarii polizaharidelor sunt descrise 7 forme de boli; dintre acestea, mai importante sunt urmatoarele:

Tipul 1 - Sindromul Hurler apare ca maladie autozomal recesiva. Mucopolizaharidele de tip dermatan-sulfat si heparan-sulfat nu se metabolizeaza pe seama deficitului de alfa-L-iduronidaza. Debutul bolii apare dupa 6 luni de viata si decesul se produce in primii 6 - 10 ani de viata. Aspectul este cel prezentat la generalitati; decesul se produce in urma leziunilor cerebrale, motorii si/sau senzitive.

Tipul 2 - sindromul Hunter: Leziunea este mai blanda, bolnavii depasesc 20 de ani. Nu apare opacitatea corneei, dar este prezenta surditatea cu modificari degenerative retiniene. Intelectul este aparent normal. Deficitul enzimatic este de L-iduro-sulfat-sulfataza, locusul enzimatic fiind pe cromozomul X. Acumularea este tot de heparan-sulfat si dermatan suifat.

Tipul 3 - sindromul Sanfillipo: deficitul este de heparan-sulfat-sulfataza. Clinic este prezenta oligofrenia polidistrofica.

Tipul 4 - sindromul Morquio: deficitul enzimatic determina acumulari de keratan-sulfat ceea ce se traduce clinic in special prin nanism, osteocondrodistrofie si leziuni scheletice deformante.

1.6. Acumularile pigmentare

Pigmentii sunt substante colorate prezente in organismul uman in mod normal (melanina), anormal, (cu origine endogena, ex. lipofuscina) sau exogena (pulberi de carbune, de fier sau de oxizi ai diferitelor metale; saruri de argint; cupru; siliciu; plumb si tus de China folosit in tatuaje).

1.6.1. Lipofuscina (fuscus = brun) sau pigmentul de uzura sau de imbatranire isi are originea in lipidele brune, insolubile (lipocromi) in urma leziunilor celulare prin actiunea radicalilor liberi. Pigmentul lipidic este brun, insolubil, sudanofil, rezistent la acizi (contine si proteine) si apare la senescenti, malnutriti sau in boli cronice consumptive cu localizare predominanta in SNC, fibra miocardica, ficat, vezicule seminale, testicul si/sau glande suprarenale.

Macroscopic, organele au culoare cafenie inchisa, sunt atrofiate sau "atrofie bruna" (vezi adaptari cantitative,XXXX).

Microscopic, pigmentul se acumuleaza in celule, perinuclear, in special in fibra miocardica (la microscopia electronica se constata ca granulele de lipofuscina ocupa teritorii lipsite de miofibrile) si la senescenti, in special in hepatocite.

1.6.2. Melanina (in greceste melas = negru) este un pigment brun-negru, derivat nonhemoglobinic, bogat in sulf, format endogenic prin actiunea tirozinazei (enzima bogata in cupru cu rol de catalizator al proceselor de oxidare) asupra tirozinei cu transformarea in dihidroxifenilalanina (DOPA) care sub actiunea DOPA crom indol kinona (c-polimeraza) este oxidata in indol 5 - 6 kinona. Aceasta, printr-o reactie de oxidoreducere, se transforma in dihidroindol care se transforma in melanina.

Melanina este usor de evidentiat in prezenta AgNO amoniacal (rct. Masson) cu aparitia culorii negre mai ales pentru formatiunile acromatice.

Pigmentul este locailzat in stratul bazal al epiteliului, coroida, iris, leptomeninge, locus ceruleus, substanta neagra, ovar, medulosuprarenala, vezica urinara. Pielea expusa la soare are o cantitate crescuta de melanina (rol de ecran de protectie -- cu cat stratul de melanina este mai gros, cu atat eficienta este mai mare). S-a constatat ca melanina are cea mai mare rezistenta la razele ultraviolete in lunile de vara si cea mai mica rezistenta o are primavara. De asemenea, cancerele cutanate sunt practic absente la negri, dar frecvente la albi.

1.6.2.1. Deficitul de melanina poate sa fie:

generalizat: albinism (lipsa totala de transmisie genetica datorita blocarii sintezei de melanina. La examenul microscopic, obisnuit aspectul melanocitelor este putin modificat. La examenul de microscopie electronica se constata lipsa melaninei in inframicrostructurile specifice prin lipsa genetica a tirozinazei somatice. Bolnavii sunt blonzi, pielea este alba, ochi albastri, au fotofobie severa si expunerea la soare duce invariabil la aparitia de cancere cutanate.

localizate: vitiligo (pierderea completa/partiala a melanocitelor) Sunt prezenti autoanticorpi circulanti impotriva melanocitelor. Clinic leziunea este asimptomatica, cu zone bine demarcate hiperpigmentate la periferia zonelor depigmentate, avand contur in harta geografica si talie variabila, cu localizare aleatorie), lepra (zone depigmentate pe teritoriile nervilor periferici cu leziuni de nevrita), etc.

1.6.2.2. Excesul de melanina poate fi de asemeni generalizat:

bronzarea dupa expunerea la soare;

dupa intoxicatia cronica cu arsenic (in cavitatea bucala, la locul intalnirii gingiei cu arsenicul apar pete inchise) sau melanoza arsenicala a trunchiului (de culoarea cafeniu inchisa);

boala Addison se insoteste de hiperpigmentare prin pierderea mecanismului de control prin feed-back, cu secretie excesiva de ACTH (un fragment al moleculei de ACTH este identic chimic cu MSH).

Excesul de melanina localizat cuprinde:

Efelidele (pistruii) sunt cele mai obisnuite leziuni pigmentare la copiii albi de tip caucazian. Pistruii sunt mici macule de 1 - 10 mm, de culoare rosie-inchisa sau maronii care apar dupa expunerea la soare; microscopic se constata cresterea cantitatii de pigment in stratul bazal, numarul de malanocite fiind normal.

Cloasma este o masca "de sarcina" prin hiperpigmentare la nivelul obrajilor, tample, frunte, bilateral. Lumina soarelui accentueaza pigmentarea. Frecvent, cloasma se remite spontan dupa nastere. Histologic, se cunosc doua modele: tipul epidermic (creste melanina depozitata in stratul bazal) si tipul dermic (macrofagele din dermul papilar, superficial, fagociteaza melanina din stratul epidermic adiacent sau "incontinenta melaninei"). Diferentierea este importanta pentru ca tipul epidermic este reversibil.

Lentigo este o hiperplazie benigna a melanocitelor putand sa apara la orice varsta, mai frecvent la sugar si copii; patogeneza este necunoscuta. Leziunea apare pe mucoase, si piele ca macule ovale de 5 - 10 mm de culoare brun-inchis. Histologic este o hiperplazie liniara a melanocitelor din stratul bazal al epidermului; alungirea si subtirimea interdigitatiilor epidermului sunt obisnuite.

1.6.2.3. Alcaptonuria (ocronoza)

Este o boala autozomal recesiva caracterizata de absenta oxidazei homogentisice cu blocarea metabolismului fenilalanina - tirozina la nivel de acid hemogentisic, care se acumuleaza in tesutul conjunctiv, tendoane si cartilaje (pigmentare albastru-negru) si se elimina prin urina (culoare de ardezie, de ocru a urinei). Clinic, ocronoza este vazuta la urechi, nas, obraji. Cea mai importanta consecinta apare datorita depozitelor de pigment din cartilajele articulare: acestea devin fragile, casabile, apoi se produc eroziuni cu denudarea osului epifizar si frecvent fragmentele de cartilaj patrund in osul subiacent, agravand leziunea. Primele articulatii lezate sunt la nivelul discurilor intervertebrale ale coloanei, apoi ale genunchiului, soldului etc.; articulatiile mici ale mainii si piciorului sunt de obicei crutate. Cu toate ca defectele metabolice sunt prezente de la nastere, artropatiile se dezvolta lent si apar evidente clinic dupa 40 de ani.

1.6.3. Pigmentii derivati din hemoglobina

In organism se gasec 2 g (la femei) si 6 g (la barbati) de fier sub doua forme:

functionala: 80% din fier este cuprins in hemoglobina, mioglobina, sisteme enzimatice de tipul catalazelor sau citocromoxitazelor;

de stocaj: 20% din fier este cuprins in feritina si hemosiderina.

1.6.3.1. Feritina este un complex proteina-fier care apare in toate tesuturile, dar mai ales in ficat (hepatocite si celulele Kupffer), splina (macrofage), maduva osoasa (macrofage) si muschi scheletici. In celule, feritina in exces are tendinta sa se depuna in agregate miceliene si in lizozomi, unde se degradeaza in Fe si se constituie hemosiderina (macroscopic apar granule de culoare galben-auriu, de talie si forma variata. Pe sectiuni histologice raspund la coloratia Pearls sau albastru de Prusia.

Excesul local de fier si de hemosiderina apare in hemoragii mari, echimoze, hematoame sau in depunerile lente din stazele vasculare severe (plamanul de staza cronica, insuficienta cardiaca stanga sau liza hipoxica a eritrocitelor). Culoarea rosu-albastruie a hemoglobinei este transformata in albastra-verzuie (biliverdina), in rosie-bruna (bilirubina).

Excesul generalizat de fier si de hemosiderina se manifesta prin depuneri in tesuturi (hemosideroze), de exemplu in:

absorbtia crescuta in dietele cu Fe;

utilizarea defectuoasa a fierului, transfuzii repetate la hemofilici;

sindromul Goodpasture (hemosideroza cu hemoragii pulmonare si glomerulonefrita);

splina cu hemosideroza din anemia cu celule falciforme sau boala Banti cu noduli fibrosiderotici, etc.

Acumularea intracelulara de pigmenti in celulele parenchimatoase sunt tolerate si nu modifica functia organelor.

Cand acumularea de fier, feritina si hemosiderina este extrema, boala se numeste hemocromtoza. Boala prezinta triada clasica: ciroza pigmentata micronodulara (in toate cazurile) diabet zaharat (in 75 - 80% dintre cazuri) si pigmentare cutanata (in 75 - 80% dintre cazuri) de unde si denumirea de "diabet bronzat". Acumularea de fier este 50 - 60 g, suficienta pentru a fi sesizata de detectorul de metale de pe aeroport. Cea mai obisnuita si severa este forma genetica la care baza acumularii excesive de fier este obscura: hemocromatoza genetica, primara, idiopatica. Formele secundare de hemocromatoza apar in talasemii majore, anemii sideroblastice, ciroze alcoolice, dupa anastomoze portocave, ingestie prelungita de Fe medical, transfuzii multiple etc. Patogeneza formelor secundare este obscura.

Clinic, stadiile recente ale bolii sunt greu de diagnosticat si depind de screening-ul membrilor de familie ai bolnavilor cu evidente biochimice clare pentru fier: nivelul fierului seric este de 250 mg% (valoarea normala fiind de 5 - 150 mg% ); feritina serica este 500 ng/ml (valoarea normala -- 150mg).

Evolutia naturala a bolii poate fi alterata prin flebotomie si utilizarea de kelatori ferici care dreneaza excesul de fier. Cauzele majore de deces sunt carcinomul hepatocelular (in prezenta cirozei), boala cardiaca (aritmie, fibroze difuze) si insuficienta cardiaca.

1.6.3.2. Hematina este un pigment brun negricios din hemglobina avand compozitia chimica incomplet precizata. Apare in malaria cronica sau dupa crize hemolitice severe post transfuzie gresita. Deoarece in acest pigment fierul este inglobat intr-un complex organic, hematina este negativa la reactia Pearls.

1.6.3.3. Porfirina este un pigment prezent normal in hemoglobulina, mioglobina si citocromi. Porfiriile sunt un grup de leziuni, genetice sau castigate, ale metabolismului porfirinelor dupa intoxicarea cu fungicide tip hexaclorbenzen. Clasificarea porfiriilor se bazeaza pe aspectul clinic si biochimic. Se cunosc cinci tipuri majore: porfiria eritroproietica congenitala; protoporfiria eritrohepatica; porfiria intermitenta acuta; porfiria cutanata tarda si porfiria mixta. Manifestarile cutanate constau in sensibilitatea actinica particulara a pielii la ultraviolete cu urticarie si vezicule care se vindeca cu cicatrice. La microscopul optic se constata initial o vezicula subepidermica asociata cu o ingrosare importanta a vaselor dermului superficial. Patogeneza acestor leziuni nu este clara. Clinic, se mai asociaza hepatospenomegalie (depunerea de porfirine), manifestari nervoase cu interesare senzitiva si motorie. Biochimic apare porfirinurie.

1.6.3.4. Bilirubina este pigmentul normal al bilei, derivat din hemoglobina, care nu contine fier. Pigmentul este vizibil morfologic cand este prezent icterul (pigmentarea pielii, a mucoaselor sclerelor cand nivelul bilirubinei serice este de peste 2 mg% - valoare normala 0,5 - 1 mg%). Cu toate ca pigmentul este distribuit in toate tesuturile si fluidele corpului, acumularea cea mai evidenta este in ficat si rinichi.

Multe leziuni sunt asociate cu icterul; instalarea acestuia a fost sisternatizata in patru categorii patogenice:

cresterea bilirubinei neconjugate pe seama hemolizei: hemoliza intravasculara (anemie hemolitica) sau hemoliza extravasculara (rezorbtia sangelui din hematoame mari, din hemoragia gastrointestinala, infarcte hemoragice) sau eritropoieza neeficienta;

cresterea bilirubinei neconjugate prin agresiuni intrahepatice pe seama drogurilor, sepsisului inanitiei;

cresterea bilirubinei neconjugate datorita scaderii conjugarii hepatocelulare ereditare (sindrom Gilbert, sindrom Crigler-Najjar) sau prin modificari ale glucoromil-transferazei dobandite (icter neonatal, inhibare medicamentoasa - cloramfenicol) sau leziuni hepatocelulare difuze - hepatita, ciroza) ducand la cresterea secretiei sau excretiei de bilirubina conjugata (colestaza) intrahepatic sau extrahepatic. (Care-i a patra ??)

Leziunile de staza intrahepatica se impart in:

a) Defecte excretorii asociate cu boli hepatice difuze, afectand toate functiile hepatice sau colestaza hepatocelulara (hepatita virala "colangiolitica", hepatita indusa de alcool, agresiuni chimice sau medicamentoase etc.);

b) Colestaza legata de modificari in fluxul biliar, neasociata cu boli parenchimatoase sau colestaza "pura" (sindromul Dubin-Johnson, sindromul Rottor, atrezie congenitala sau stricturi de ducte intrahepatice, ciroza biliara "recenta", fibroza chistica de pancreas, medicamente, contraceptive orale, icter de sarcina etc.).

Leziunile de staza pe sistemul canalicular extrahepatic contin: sindromul de litiaza obstructiva, carcinomul de cap de pancreas, carcinomul obstructiv al ductelor extrahepatice sau de papila Vater, stricturile stenozante inflamatorii post chirurgie biliara sau atrezia congenitala de cai biliare extrahepatice.

Morfologic, colestaza intrahepatica (CIH) tinde sa produca leziuni mai putin grave, fata de colestaza extrahepatica (CEH). Cele mai importante leziuni ale CIH sunt trombii biliari de culoare brun-verzuie, alungiti din canaliculele dilatate, proeminente spre centrul lobulilor, insotiti de picaturi din bila in hepatocite si uneori in celulele Kupffer. Morfologic, in colestaza "pura", hepatocitele apar initial normale la microscopul optic dupa care se produce o degenerare grasa (citoplasmatica) pe seama retentiei de acizi biliari. Acest aspect poate sa apara si in CEH, dar nu este aspect marcant. Staza biliara canaliculara, conduce la proliferarea intralobulara de ductuli si de ducte biliare portale, uneori insotite de fibroza periportala minima, mimand o ciroza biliara. In contrast cu CIH, CEH induce un model de colestaza care incepe cu distrofia aparatului biliar extrahepatic cu extensia progresiva retrograda a stazei biliare in sistemul de ducte intrahepatice cu proliferarea celulelor epiteliale limitante ale ductelor portale si cu o eventuala ingrosare a tesutului fibros inconjurator. Canaliculii sunt destinsi de bila, pigmentul este vizibil in hepatocite si in celulele Kupffer asemanator CIH. Cel mai mare ajutor in diferentierea formelor de colestaza este ruptura canaliculelor cu extravazarea bilei producand lacuri biliare inconjurate de hepatocite necrozate.

Staza biliara, predispune la infectii bacteriene ascendente si colangite (acumulari importante intraductale si intraductulare de PMN). Cu toate ca exista o varietate de modalitati de diagnostic: teste hepatice functionale, colecistografie, ultrasonografie, scintigrafie, computer-tomograf si MRI-scan, pentru stabilirea diagnosticului, biopsia este absolut necesara.

1.6.4. Distrofiile metabolismului mineral

1.6.4.1 Cuprul sau boala Wilson sau degenerescenta hepatolenticulara este o leziune autosomal recesiva a metabolismului cuprului prin acumularea la un nivel toxic de cupru in multele tesuturi si organe, in principal in ficat, creier si ochi, de unde si denumirea.

Metabolismul cuprului: 30 - 40% din cuprul ingerat este absorbit in stomac si duoden, apoi este transportat rapid la ficat sub forma de complex cu o albumina. Complexele sunt disociate la nivelul membranei hepatocitelor si cuprul liber este transferat in hepatocite unde se formeaza apocerulopasmina care este secretata in ser (90 - 95% din cuprul plasmatic). Ceruloplamina este reciclata in lizozomii din hepatocite cu eliberare de cupru care este excretat prin bila. Resturile de cupru plasmatic legat de albumina este excretat in urina (cantitati minime comparabil cu excretia biliara).

In boala Wilson absorbtia cuprului in ficat are valori normale. Cuprul absorbit, insa, formeaza o cantitate mica de ceruloplasmina astfel incat nivelul sau ramane scazut. Cuprul absorbit continua sa se acumuleze in exces in ficat, unde produce agresiuni toxice. De obicei, dupa varsta de 5 ani, cuprul nonceruloplasmina se varsa in circulatie producand leziuni in creier, cornee, rinichi, vase, articulatii si paratiroide. Concomitent, excretia urinara de cupru este mult crescuta.

Modificarile hepatice pot fi minore: incarcare grasa (minima, cu nuclei vacuolati - glicogen sau apa - si ocazional necroza focala), aspecte de hepatita acuta - like (asemanator cu hepatita virala de tip C, cu mici vezicule clare citoplasmatice), aspecte tip hepatita cronica virala cu activitate (asociaza corpi Mallory), leziuni foarte grave de tip ciroza (micronodulara pana la macronodulara) sau necroza masiva hepatica.

Degenerescenta lenticulostriata se caracterizeaza prin acumularea de cupru in celulele nervoase si in celulele gliale (corpi striati, cortex) cu aparitia de miscari dezordonate Parkinson-like sau modificari psihiatrice: psihoze, dementa.

Inelul Kayser-Fleisher apare in general pe cornee la bolnavii cu atingere nervoasa. Depozitul de cupru este verde-brun la nivelul limbului corneei. Recunoasterea recenta a bolii permite utilizarea de chelatori de cupru (penicilamina) pentru a preveni acumularea de cupru.

1.6.4.2. Argintul apare in intoxicatiile cu saruri organice sau anorganice (argiroza). Pigmentul, albuminatul de argint, este insolubil, negru, depus in straturile superioare ale corionului subepidermic, cel mai frecvent in jurul glandelor sebacee si sudoripare ca si in jurul firelor de par. Argintul da putine reactii celulare si in timp apare o fibroza consecutiva argirozei.

1.6.4.3. Plumbul pigmenteaza mucoasele, in special mucoasa gingivala cu negru, datorita aparitiei de plumb. Boala, saturnismul, este foarte rara si se manifesta clinic prin colici abdominale, leziuni hepatice si renale.

1.6.4.4. Fierul - vezi Capitolul relativ la acumularile pigmentilor hemoglobinici.

1.6.4.5. Calciul. In organism pot apare modificari prin: scaderea calciului total, cu normocalcemie, leziuni prin hipercalcemie, leziuni prin hipocalcemie si depozite tisulare excesive de calciu, fara o hipercalcemie determinata.

Scaderea calciului total cu normocalcemie subliniaza carenta de vitamina D concretizata prin rahitism si osteomalacie.

Surse si metabolismul vitaminei D

Pentru om, sursele de vitamina D sunt sinteza endogena din piele si prin dieta. In piele exista cantitati mari de precursori (7-dehidrocolesterol), care sub influenta razelor ultraviolete se transforma in vitamina D₃, asigurand astfel 80% din necesitatile organismului in functie de cantitatea de melamina din piele si de timpul de expunere la soare. Dieta are drept surse pestii de mare, ergosterolul din plante si grane care se converteste in vitamina D₂. Vitamina D₃ si D₂ urmeaza acelasi metabolism, deci referirile se fac la vitamina D.

Etapele metabolismului sunt urmatoarele. Vitamina D fie endogena, fie exogena este transportata in plasma, legata de o a-1-globulina si depusa la ficat si tesutul adipos unde este transformata in 25-hidroxivitamina D (25-OHD), sub actiunea unei 25-hidroxilaze. La nivelul rinichiului 25-OHD este transformat de 1-a-hidroxilaza in 1,25 dihidroxivitamina D (1,25-(OH)₂D) sau calcitriol, forma functional activa a vitaminei D (de minimum 5 - 10 ori mai activa decat vitamina initiala). Producerea de calcitriol este reglata de nivelul plasmatic al acestuia, a calciului si a fosforului. Hipocalcemia stimuleaza secretia de parathormon PTH care si el creste conversia de calcitriol.

Actiunea vitaminei D

stimuleaza absorbtia de calciu si, independent, a fosforului;

colaboreaza cu PTH in mobilizarea calciului din oase, dar in conditii de hipocalcemie;

stimuleaza PTH in reabsorbtia calciului din tubii distali renali;

functie importanta in imunoreglare, in procesul de proliferare si diferentiere celulara.

Deficitul de vitamina D

Atat in rahitism cat si in osteomalacie deficitul de vitamina D are ca leziune de baza o mineralizare inadecvata cu exces de matrice osteoida nemineralizata.

In rahitism leziunea este complicata prin calcificarea inadecvata a cartilagiilor epifizare cu modificari ale osificarii encondrale.

Etapele aparitiei si evolutiei rahitismului sunt considerate:

cresterea excesiva a cartilajelor epifizare pe seama insuficientei de maturare si dezintegrare a celulelor cartilaginoase;

persistenta de mase distorsionate, neregulate de cartilaj, multe care proiecteaza in cavitatea medulara a oaselor lungi;

prezenta de matrice osteoida pe resturi cartilaginoase mineralizate inadecvat;

distrugerea si inlocuirea cartilajului prin matrice osteoida cu marirea spre lateral a jonctiunii osteocondrale;

in zonele dezorganizate apare o crestere anormala de capilare si fibroblaste datorita microfracturilor si stress-ului din osul mineralizat inadecvat;

deformarea scheletului este data de pierderea rigiditatii structurale a dezvoltarii oaselor.

Conformatia scheletului rahitic depinde de severitatea carentei de vitamina D, durata si, in special, de stress-ul la care este supus.

La nivelul craniului:

craniotabes ("tabes" = boala grea): oasele occipitale sunt aplatizate, pergamentoase care la apasare au comportament de "minge de ping-pong";

cap cvadratum (frunte olimpiana) prin depuneri de osteoid in exces, (bose frontale proeminente);

dintii au eruptie intarziata, coroanele au aspect scalariform (in trepte) cu santuri circulare unde se fac carii cu evolutie rapida.

La nivelul toracelui sunt prezente "mataniile costale" la locul de implantare a coastelor pe stern. Sternul este impins fie inainte: stern "in carena" (fund de corabie) sau stern de "prumbel", fie sternul este infundat "de pantofar". La locul de implantare a muschiului diafragm apar niste santuri descrise de Harrison (prin tractiunea muschiului).

Bazinul este plat, stramtorile sunt mai mici

Coloana vertebrala sufera modificari in plan sagital (accentuarea curburilor: lordoza lombara, cifoza toracica) sau frontal (scolioza, spondilolistesis - scufundarea coloanei in bazin).

La nivelul oaselor lungi apare semnul "bratarii" pentru epifizele declive a radius si ulna si pentru membrele inferioare, curburi cu aparitia de "genu varum" (rotund) si "genu valgum" (in "X"). Fracturile acestor oase sunt "in lemn verde" (ruperea osului fara periost).

Visceral se evidentiaza splenomegalie, anemie, musculatura abdomenului hipotona. Examenul microscopic realizat pe oasele lungi, la lupa, in zona metafizara (unde ar trebui sa fie, in mod normal, o linie dreapta, galbuie) evidentiaza o banda mai lata in care osificarea este mai putin intensa cu reactie periostala abundenta in vase.

Osteomalacia este caracterizata prin pierderea masei scheletice sau oase "prea mici" sau osteopenie. Frecvent trebuie diferentiata (cu dificultate), de alte osteopenii (ca osteoporoza, osteita fibroasa, un anumit stadiu din boala Paget a osului in care exista defect de mineralizare in plus). Osteomalacia evidentiaza un exces de osteoid nemineralizat. Nu apar deformari scheletice ci doar pierderea densitatii osoase cu ingrosarea corticalei: oasele sunt usoare, se taie cu cutitul de amputatie; vindecarea se face prin osteoscleroza cu rezistenta deosebita a dintilor la carii.

Leziuni de hipercalcemie

a) Tumorile maligne nonparatiroidiene:

tumori cu rezorbtie osoasa de tip mielom multiplu;

tumori metastazante osoase, osteolitice: carcinoame pulmonare de san, de prostata; uneori.

Metastazele scheletice sunt absente iar hipercalcemia este legata de elaborarea de agenti umorali mobilizatori de calciu: prostaglandine E2, factor activator de osteoclasti, substante vitamina D-like, PTH sau substante PTH-like. Factorii de transformare a cresterii si alti factori de crestere derivati tumoral au capacitatea sa stimuleze receptori ai PTH si actiunea lor combinata creste rezorbtia osului si deasemeni creste reabsorbtia calciului din tubii renali.

b) Hiperparatiroidismul apare in 80% dintre cazuri pe seama unui adenom solitar al glandelor paratiroide, in 15% dintre cazuri pe seama unei hiperplazii difuze primare a paratiroidei iar in rest cauza poate fi un adenom dublu de paratiroide sau cancere paratiroidiene (2 - 3% si 2 - 3%). Clinic, debutul este caracterizat de oboseala musculara la efort fizic mic sau oboseala generalizata instalata insidios;

pot apare leziuni neuropsihice: depresie, anxietate, psihoze majore, coma, deces;

la nivelul rinichiului, pe seama pierderilor mari de calciu, apar hipercalciurii cu nefrocalcinoza sau litiaze renale (la 50 - 70% dintre bolnavi);

la nivelul oaselor resorbtiile si remodelarile de calciu produc osteita fibroasa chistica (sau osteodistrofia renala) cu osteomalacie si arii de osteoscleroza putin proeminente;

20 - 30% dintre bolnavi au litiaza biliara (majoritatea au bilirubinat de calciu insolubil).

se poate asocia endocalcinoza (pyrofosfatul de calciu cu depunerea in burse si tendoane), hipertensiune arteriala, pancreatite, ulcere peptice prin exces de gastrina, secretie crescuta de PTH.

c) Excesul de vitamina D fie prin supradozaj alimentar fie prin sensibilizarea organismului;

d) Sindromul lapte - alcaline: cei tratati pentru ulcer gastro-duodenal cu lapte si neutralizante alcaline pot face excese. Ca urmare apare o alcaloza metabolica si mobilizarea calciului din oase.

e) Hipertiroidismul, boala Adisson, sarcoidoza, imobilizarea prelungita (arsi), disproteinemiile ideopatice sau erori de laborator (valori ale calcemiei de peste 13,4% implica repetarea examenului de 3 ori la interval de 3 zile).

Hipercalcemia: tetania - fara aspecte speciale morfologice; rahitismul este sever, vezi aspectele descrise anterior.

Calcificarile distrofice (patologice) fara hipercalcemie

Calcificarile patologice contin depozite anormale de saruri de calciu cu mici cantitati de fier, magneziu sau alte saruri minerale. Cand depozitele apar pe zone de necroza sunt numite calcificari distrofice (apar la o calcemie normala si in absenta unui metabolism anormal). In contrast, depozitele de saruri de calciu din tesuturile vii sunt numite calcificari metastatice si apar, de obicei, secundar unei hipercalcemii (vezi mai sus).

Calcificarile distrofice se intalnesc in arii de necroza, fie ca este de coagulare (infarcte organizate vechi) fie ca este de tip caseos (in tuberculoza), fie ca este necroza grasimii (citosteanonecroza din pancreatita hemoragica). Calcificarea se produce si la nivelul placilor de aterom in ateroscleroza avansata, si la nivelul valvelor cardiace in endocarditele verucoase (in cadrul endocarditei reumatismale).

Macroscopic, sarurile de calciu apar sub forma de granule sau gramezi dure de culoare alba. Microscopic, in coloratia uzuala HE, calciul este basofilic hematoxilin-pozitiv amorf, intra--- sau extracelular (sau ambele). In timp, in focarele de calcificare se poate forma os heterotopic. S-a constatat ca si o singura celula necrozata poate constitui sediul depunerii de minerale care progresiv se acopera cu straturi concentrice, lamelare, denumite corpi psamomatosi (psamos = nisip), de exemplu in meningiom, in cancerul papilar tiroidian, in lumenul glandelor (hiperplazie de prostata) si sialolitiaza (in glandele salivare).

Boala litiazica (calculoza) apare prin precipitarea de substante greu solubile, continand calciu in jurul unei celule necrozate (fenomenul de initiere), colonii de microbi, resturi parazitare de membrane ale chistului hidatic sau corpi straini (fragmente de sonde rupte), etc. si propagarea care apare intracelular si extracelular sau in cavitati preformate (colecist, vezicula biliara, vezica urinara) si canale (cai biliare, cai urinare, cai excretorii salivare, bronhii, canal Wirsung, etc.). Calculii apar prin exces de acid uric (alimentatie cu prea multa carne), exces de acizi oxalici (alimentatie vegetala), exces de pigmenti biliari (staza biliara) sau exces de alimente bogate in lipide (calculi colesterinici). Prezenta infectiilor microbiene urinare modifica pH-ul urinar cu aparitia de urine alcaline si, in timp, formarea de calculi fosfatici (sau centru oxalic si "coaja" din fosfati).

Forma calculilor poate fi ovoida (colesterol), se muleaza pe bazinet si calice asemeni "calutului de mare" (calculi hipocampici) si calculi fosfatici duri, fatetati - calculi biliari.

Dimensiuni. Calculii pot fi minusculi, cu un diametru sub 1 mm pana la diametre de 2 - 3 cm. Au fost intalnite cazuri in care si aceasta ultima dimensiune a fost depasita.

Numarul calculilor este variabil: pot fi intalniti calculi solitari, voluminosi (calculi colesterinici) sau numerosi (zeci, sute, in cazurile calculilor biliari.

Consecintele litiazei pot fi: stagnarea secretiilor, infectii, atrofii prin compresie supraiacenta litiazei, perforatii, peritonita (calculi in colecist), hidronefroza, pionefroza (calculi renali) asociate sau nu de colici biliare, nefretice, pancreatice, salivare, etc.

1.6.5. Acumulari nucleoproteinice

Guta (tumora rea) a fost denumita de Galen care a facut legatura intre boala si consumul de alimente bogate in acid uric (vanat, consum excesiv de organe, etc.). Debutul bolii se produce dupa 30 ani, mai frecvent la barbati, cu hiperuricemie constanta; dintre acestia doar 2 - 3% dezvolta artrita gutoasa localizata la haluce (podagra), la genunchi (gonadra) sau la mana (chiragra).

Se asociaza: insuficienta renala pe seama litiazei din acid uric si de asemeni hipertensiune arteriala. Leziunile gutoase apar fie la nivelul articulatiei si periarticular, fie extraarticular la nivelul urechii externe, pleoapelor, rinichilor sau cartilajelor pulmonare.

Tofii gutosi sunt depozite subcutanate dure, nodulare, din cristale de urati. Prezenta lor se asociaza cu reactie inflamatorie cronica si fibroza. In rinichi, depozitele de urati produc nefropatie gutoasa cu tofi gutosi, calculi uratici, inflamatie interstitiala, atrofie tubulara si arterioscleroza.

Examenul de micropsie optica evidentiaza un proces de inflamatie cronica, in jurul uratilor de sodiu, format in limfocite, fibroblasti si celule gigante multinucleate de corp strain.

Hiperuricemia poate fi:

primara, idiopatica (reprezinta 90 - 95% dintre cazuri). Este o boala familiala predominant masculina cu deficit genetic enzimatic de hipoxantin guanin fosforibozil transferaza care catalizeaza transformarea in acid guanitic si acid inozitic a uratilor;

secundara, drept complicatie a unor boli (leucemii acute si cronice, limfoame, policitemii);

consecutiva administrarii de medicamente cu caracter citolitic (cu distrugere mare de celule si nuclei).