Tipuri de infectii in vivo

Tipuri de infectii in vivo

Interrelatiile dintre virusuri si organisme sunt modulate de virulenta virala, de sistemele de aparare, de tipul celulelor infectate. Astfel modulata, multiplicarea virusurilor in organism produce mai multe tipuri de infectii: infectia inaparenta, infectia acuta, infectia persistenta, cu diferitele sale modalitati de evolutie:

infectia cronica

infectia latenta

infectia lenta

Infectiile inaparente definesc situatiile in care, infectia si replicarea virala nu sunt insotite de manifestari clinice. Virusul se multiplica intr-o masura limitata in celulele pentru care manifesta un tropism natural si nu determina simptome clinice. De exemplu, virusul polio manifesta un tropism evident pentru celulele mucoasei digestive, dar infectia evolueaza inaparent. Leziunile poliomielitice, cu manifestari patologice apar la un numar redus de persoane, la care virusul infecteaza motoneuronii medulari.

Infectiile inaparente au o importanta deosebita in epidemiologie^*. Ele reprezinta rezervoare necunoscute de virus, foarte greu de depistat. Evolutia unei infectii in forma sa inaparenta este conditionata, in principal, de sistemele specifice(raspunsul imun celular si humoral) si nespecifice de aparare (interferonii).

Epidemiologia este un domeniu al stiintelor medicale care studiaza caile de eliminare, de transmitere si de patrundere a agentilor patogeni in organism.

Infectiile acute sunt determinate de virusurile care depasesc sistemele de aparare a organismului si produc leziuni mai mult sau mai putin ample, cu alterarea starii generale a organismului.

Pentru infectiile acute, perioada de incubare este urmata de perioada "de stare", cu maifestarile clinice. La nivel celular, infectiile acute sunt de tip productiv. Este produs virus progen si de cele mai multe ori se produce liza celulara. Aceste infectii au o durata limitata in timp. Rezultatul final al infectiei depinde de virulenta agentului infectios si de intensitatea reactiilor de aparare a gazdei. De cele mai multe ori, virusul este eliminat din organism, lasand dupa caz, o stare de imunitate mai mult sau mai putin solida.

Infectiile persistente au o durata foarte indelungata de evolutie, uneori pentru tot restul vietii. Ele pot avea acest tip de evolutie de la inceput, adica din momentul infectiei, dar uneori, persistenta este consecutiva unei infectii acute.

Persistenta virala

Infectiile persistente sau de durata constituie un fenomen biologic semnificativ pentru interactiunea unor virusuri cu gazdele lor.

Persistenta este consecinta faptului ca disparitia simptomelor unei infectii acute nu este insotita de eliminarea virusului. Virusul se pastreaza in organism in rezervoare virale, reprezentate de situsuri celulare sau anatomice in care virusul poate sa persiste in competitie cu RI. Persistenta determina recurenta (revenirea) formei acute a infectiei si bolii sau a formei atenuate a acesteia.

Bazele moleculare ale evolutiei persistente a infectiei au fost studiate in vitro, in sisteme celulare. Rezultatele nu pot fi intru-totul extrapolate pentru a explica persistenta celulara in vivo, deoarece infectia naturala este produsa de o tulpina salbatica de virus, care poate interactiona cu o multitudine de tipuri celulare specializate, dar mai ales pentru faptul ca in vivo, virusul se multiplica sub presiunea selectiva permanenta a factorilor de aparare a gazdei.

Infectiile persistente au fost impartite in trei categorii:

infectii persistente, in cursul carora virusul este produs permanent. Au fost denumite infectii cronice sau productive: infectiile produse de virusul hepatitei B si C umane, de HIV si de virusul coriomeningitei limfocitare (LCM) la soarece;

infectia latenta se caracterizeaza prin perioada indelungata a evolutiei, in cursul careia virusul nu este produs permanent, ci numai la intervale de timp(infectiile herpetice);

infectii lente formeaza un grup avand caracteristici definitorii, perioada de incubare foarte lunga, evolutia progresiva si lenta    a procesului patologic, dar fara a omori celulele infectate si fara aparitia semnelor vizibile de infectie. La om si animale, infectiile lente pot determina si declansa boli degenerative cronice. O infectie lenta tipica este produsa de virusul Visna (un retravirus), agentul panencefalitei bovinelor.

Aceasta clasificare este incalcata de numeroase exceptii, deoarece pentru unele virusuri, persistenta implica succesiunea etapelor de infectie productiva si latenta. De exemplu, virusul hepatitei B (VHB) infecteaza cronic (productiv) hepatocitele, dar limfocitele sunt infectate latent, iar virusul Epstein-Barr (EBV) infecteaza productiv celulele epiteliului faringian, dar infecteaza latent limfocitele B.

Pentru ca un virus sa produca o infectie persistenta, trebuie sa indeplineasca trei conditii:

sa nu lizeze celula infectata (efectul citopatic sa fie minim);

genomul viral sa poata fi mentinut pe termen lung in celula gazda;

sa evite detectarea si eliminarea de catre efectorii sistemului imunitar.

Infectiile persistente in organismul uman sunt produse de urmatoarele virusuri (dupa R. Ahmed, l996

Virusurile care in vitro produc infectii echlibrate cronice, adica infecteaza productiv dar nu lizeaza celula, evolueaza ca infectii persistente. Ele nu perturba echilibrul functional al celulei si persista ca infectii cronice de lunga durata (de exemplu, virusul corio-meningitei limfocitare la soarece (LCMV) si virusul hepatitei B (VHB).

Infectiile    persistente sunt produse si de virusurile cu potential litic, cand infecteaza celule nepermisive, sau atunci cand se selecteaza in timp, variante virale mai putin virulente. Un virus dat poate fi litic pentru unele celule, dar produce infectii echilibrate pentru altele. De exemplu, HIV lizeaza limfocitele T, dar este mai putin virulent si litic pentru celulele seriei monocit-macrofag.

Mecanismele persistentei virale

Infectiile latente sunt produse mai frecvent de virusurile cu genom ADN, probabil pentru ca celula pastreaza mai usor ADN, fie integrat, fie ca molecula fizic-independenta.

Virusurile cu genom ADN infecteaza uneori celulele nepermisive, datorita restrictiilor de replicare impuse de celula gazda. Chiar si virusurile care in mod obisnuit lizeaza celulele permisive, pot infecta persistent diferite tipuri de celule.

Virusurile ARN pot produce infectii cronice in cazul in care virusul se multiplica continuu cu o rata scazuta sau cand genomul viral se integreaza in cromosomii celulei si este replicat sincron cu ADN celular.

Infectia persistenta corespunde interactiunii virus-celula de tip independent echilibrat. In aceasta interactiune, virusul pare a fi pasiv, adica nu codifica factori inductori ai infectiei persistente, spre deosebire de infectia lizogena fag-bacterie care este modulata de represorul fagic.

Persistenta virala presupune, ca o conditie obligatorie, mentinerea virusului sau cel putin a genomului viral in celula infectata. Daca celula infectata se divide, genomul viral trebuie sa se replice pentru a nu se dilua in celulele fiice. La retravirusuri, genomul viral se replica odata cu replicarea ADN al celulei gazda. Genomul parvovirusurilor, ca si al retravirusurilor este integrat intr-un cromosom al celulei.

In neuroni (celule care nu se divid), genomul herpesvirusurilor se mentine fara sa se replice, sub forma unei molecule circulare fizic independente.

Evitarea efectorilor sistemului imunitar. Uneori, virusurile persistente infecteaza tesuturi cu statut imunitar privilegiat. SNC este un astfel de tesut, deoarece bariera sange-creier limiteaza traficul limfocitar, iar neuroniii nu exprima moleculele CMH I si II si dupa o posibila infectie nu pot fi detectati de limfocite.

Unele virusuri care infecteaza persistent, exprima intr-o masura limitata informatia lor genetica. De exemplu, genele HSV in neuroni nu sunt exprimate, cu exceptia unei regiuni a genomului. In neuronii infectati, proteinele virale sunt practic absente, neuronii nu expun la suprafata proteine virale si nu sunt detectati de efectorii sistemului imunitar. Dar starea de latenta este defavorabila propagarii virusului. Latenta este intrerupta de infectia productiva in celulele epiteliale permisive.

Epiteliile sunt de asemenea situsuri privilegiate imunologic, deoarece efectorii IMC trebuie sa traverseze membrana bazala si bariera endoteliului vascular. Limfocitele au acces limitat la epiteliul tegumentar, la epiteliul nefronilor sau la epiteliile glandelor exo- si endocrine. Aceste tesuturi sunt infectate persistent de papovavirusuri.

Poliomavirusurile BK si JC persista in rinichi, cu eliberare de virus progen pentru perioade lungi, EBV si CMV persista in glandele salivare, iar virusurile papiloma persista in tesutul epitelial tegumentar.

Virusurile, in special cele cu genom ARN, sufera evenimente mutationale cu o frecventa mare, iar in conditiile presiunii selective de aparare specifica, variantele antigenice apar cu rapiditate. Exemplul clasic este oferit de variantele ce apar prin mecanismele de shift si drift genetic ale celor doua glicoproteine de invelis (HA si NA). Virusul influenza nu produce o infectie persistenta in organismul uman, dar aparitia sezoniera a variantelor realizeaza persistenta in populatia umana.

Variatia antigenica se produce si la virusurile care infecteaza persistent, in special la lentivirusuri (de exemplu, virusul anemiei infectioase equine, virusul Visna al ovinelor, virusul artritei/encefalitei caprinelor, HIV, SIV). Serul de cal infectat neutralizeaza izolatele virale din episoadele clinice anterioare.

Virusurile care produc infectii persistente la om (HIV, EBV, VHB) genereaza variante antigenice noi, care scapa mecanismelor recunoasterii de catre limfocitele Tc. Adenovirusul tip 2 are alte mecanisme de a evita contactul cu efectorii sistemului imunitar: proteinele E₃ si E_1a se complexeaza cu moleculele CMH in citoplasma si nu mai sunt transferate pe suprafata celulei.

Un alt mecanism al persistentei virale este inducerea tolerantei imunitare. Exemplul clasic este al virusului corio-meningitei limfocitare (LCMV), care, la soarecii infectati in utero, elimina selectiv clonele de limfocite reactive si produce o infectie persistenta cu viremie, pentru tot restul vietii. Persistenta este insotita de absenta limfocitelor Tc reactive fata de antigenele virale. Virusul hepatitei B utilizeaza aceiasi strategie a inducerii tolerantei imunitare, prin inundarea organismului cu antigene virale sintetizate in mare exces.

Importanta infectiilor persistente

Infectiile persistente cronice creeaza o stare de purtator, insotita de eliminarea continua a virusului, o premisa a transmiterii la gazde noi.

Infectiile persistente sunt foarte raspandite in natura. Sunt frecvente la animalele de laborator si prezinta o importanta practica deosebita, deoarece, dupa inocularea experimentala cu microorganisme patogene sau cu virusuri, exista posibilitatea activarii infectiei latente. Infectia virala latenta activata poate sa modifice particularitatile de patogenitate a agentului inoculat experimental si chiar sa domine tabloul simptomatologic.

Infectiile persistente sunt raspandite la artropode (capuse, insecte). Ele reprezinta mari rezervoare de virus in natura, deoarece sunt gazde in care se multiplica virusurile patogene pentru om si animale.

Numeroase plante de cultura sau din flora spontana sunt infectate persistent de virusuri cu spectru de gazda foarte larg, care infecteaza alternativ, organismul vegetal si animal. Ele creeaza rezervoare necunoscute de virusuri, din care este posibila evolutia unor virusuri de mare importanta clinica pentru om si animale.