Boala Behet in oftalmologie

Definitie

Boala Behet este o vasculita sistemica de cauza necunoscuta ce prinde arterele si venele de orice calibru caracterizata in principal prin manifestari cutaneomcoase si oculare recidivante. Maladia poarta numele dermatologului turc Hulusi Behet care in 1937 a descris pentru prima oara triada: ulcere bucale, genitale si uveite recurente.

Epidemiologie si patogenie

Boala Behet are o distributie geografica particulara avand cea mai mare rata de prevalenta in Turcia, urmeaza Japonia apoi tari din bazinul mediteraneean ca: Italia, Grecia, Israel, Egipt. Romania are o prevalenta mica alaturi de alte state ca Anglia, SUA. Este mai frecventa la barbati, in decada a 3-a.

Caracteristicile patogenice ale bolii sunt leziunile vasculare, hiperfunctia neutrofilelor si raspunsul exagerat autoimun.

Etiologia bolii este necunoscuta dar exista o probabila ipoteza imunogenetica. De ceva timp s-a demonstrat o asociere semnificativa intre HLA B51 si aceasta boala (un studiu japonez arata prezenta HLA B51 la 55% din pacientii cu Behet fata de 10-15% in populatia generala). S-a observat ca infectiile microbiene si virale pot servi ca trigger in declansarea bolii (cum ar fi herpes simplex si anumite tulpini de streptococ).  Putem spune ca la anumiti subiecti predispusi genetic aceste antigene odata captate, prelucrate si prezentate de catre macrofage sau de catre celulele Langherhans limfocitelor T CD4+ pot determina diferentierea limfocitelor TH0 catre TH1. Acest lucru poate fi verificat la nivelul ganglionilor limfatici prin prezenta IL12 si IFN-g produse de macrofage si de celulele dendritice in momentul prezentarii antigenelor. TNF-b produs de limfocitele TH1, TNf-a si IL1 produse de macrofage sunt responsabile de procesul de up-regulation al moleculelor de adeziune la nivelul celulelor endoteliale care determina un aflux de limfocite si granulocite la nivelul leziunii. Nivelele bazale scazute de TNF-b pot fi responsabile de initierea procesului imunopatogenic; eventuala hiperplazie a limfocitelor TH1 determina o crestere de citochine printre care si TNF-b. Un fapt important este ca in fazele tardive sunt prezente neutrofilele la nivelul leziunilor. Unele citochine ca IL8 pot functiona ca agenti chemotactici crescand afinitatea anumitor molecule de adeziune favorizand astfel migrarea transendoteliala a granulocitelor. In ceea ce priveste leziunile acestea pot fi datorate fie actiunii unor citochine (TNF si IL1), fie actiunii citotoxice directe din partea limfocitelor T, fie activarii unor enzime si a radicalilor liberi de oxigen eliberati de catre neutrofile.

Manifestari clinice

Principalele manifestari clinice ale bolii Behet sunt: ulcere orale si genitale, leziuni cutanate si oculare, manifestari reumatice si neurologice, cardio-vasculare si renale.

Ulcerele orale sunt cel mai important semn si de cele mai multe ori si primul care apare. Acestea sunt prezente oriunde in cavitatea bucala cum ar fi: limba, gingie, uvula, palatul dur, orofaringe si buze. Sunt de obicei foarte dureroase, recidivante, de diferite dimensiuni si se vindeca in aproximativ 10 zile fara cicatrici.

Leziunile cutanate sunt al doilea semn important in boala Behet, aparand in 87% din cazuri. Impreuna cu manifestarile oculare si ulcerele genitale apar in faza de stare a bolii dupa ulcerele orale recurente. Leziunile sunt reprezentate de eritem nodos, tromboflebite subcutanate, leziuni acneiforme, dintre care primul este cel mai frecvent. Ele sunt localizate pe fata anterioara a picioarelor, brate si la nivelul fetei si se vindeca in 10-14 zile fara cicatrici chiar daca o usoara hiperpigmentare poate persista.

Leziuni analoge pot fi expresia unei hipersensibilitati cutanate: multi pacienti pot dezvolta leziuni papulo-pustuloase ca urmare a injectarii intradermice a unei solutii saline fiziologice.

Ulcerele genitale apar in 73% din cazuri, sunt recidivante, mult mai dureroase si profunde, vindecarea facandu-se cu cicatrici care pot ajuta la un diagnostic retrospectiv. Leziunile apar cel mai frecvent la nivelul vulvei si vaginului la femei si penis si scrot la barbati, dar pot aparea ulceratii si in regiunea perianala si inghinala.

Manifestarile reumatice cele mai frecvente in cadrul bolii Behet sunt artralgiile si artritele periferice. Cea mai des afectata este articulatia genunchiului a carui artrita se poate complica cu aparitia unui chist Baker a carui ruptura poate genera un sindrom postflebitic ce trebuie diferentiat de o tromboflebita pura. In general artrita dureaza 3 luni si se vindeca cu restitutio ad integrum.

Manifestarile neurologice sunt intalnite in 10-25% din cazuri si reprezinta un semn de prognostic prost. In mare sunt impartite in 3 categorii: meningoencefalomielite, cele mai fecvente; vesculite cerebrale si neuropatii periferice si centrale, suma acestor manifestari fiind cunoscuta sub numele de neuro-Behet.

Afectarea cardiovaculara este caracterizata de localizarea segmentara, unica sau multipla, in diferite stadii evolutive. Sunt prinse vasele de orice calibru, cu precadere venele fie prin inflamatia directa a peretelui vascular fie prin vasculita de la nivelul vasei vasorum. Pericardita, considerata cea mai frecventa complicatie cardiaca a bolii Behet, poate fi de doua feluri pericardita constritiva ale carei manifestari clinice seamana cu sindromul de vena cava superioara si exudativa ce se insoteste de obicei de revarsate pleurale.

Un mic numar de pacienti prezinta amiloidoza renala si glomerulonefrita nefiind clar daca aceste afectiuni pot fi considerate manifestari primare ale bolii.

Leziunile oculare sunt cele mai serioase manifestari ale bolii Behet. In cele mai multe cazuri uveitele urmeaza ulcerele orale cu 3-4 ani, aparand ca leziuni initiale in 20% din cazuri. Initial afectarea oculara poate fi unilaterala dar progreseaza rapid catre o boala bilaterala(in 90% din cazuri) ceea ce reprezinta un prognostic grav.

Uveitele recidivante cu sau fara hipopion, leziuni vasculare retiniene si atrofia optica sunt cele mai comune manifestari. Pacientul cu Behet adesea se prezinta la oftalmolog cu scaderea acuitatii vizuale datorata inflamatiei camerei anterioare cu sau fara hipopion, dureri periorbitare, congestie conjunctivala si fotofobie. Biomicroscopia evidentiaza hiperemie conjunctivala cu fine precipitate la nivelul endoteliului cornean. Un hipopion mic poate fi descoperit in urma examenului gonioscopic. Atacul dureaza 2-3 saptamani apoi inceteaza dar recaderile sunt frecvente cu atrofie iriana si sinechii posterioare.

Totusi nu irita cu hipopion descrisa de Hulusi Behet in triada sa ci vasculita retiniana este manifestarea oculara cea mai tipica, prezenta la toti pacientii dupa o perioada de timp si care este cauza cea mai importanta de cecitate. Irita cu hipopion desi patognomonica nu este foarte frecventa in realitate(20% din cazuri) si este dificil de relevat datorita faptului ca este fugace. Mai frecventa este iridociclita exudativa recidivanta care evolueaza catre o uveita grava, difuza, cronica, negranulomatoasa, rezistenta la steroizi si cu interesare in principal posterioara(coroidita, corioretinita, papilita, vasculita retiniana). In 10% din cazuri se poate observa numai o vasculita retiniana fara semne de uveita concomitenta. La fundul de ochi se pot decela exudate alb-galbui imprastiate, hemoragii retiniene, engorjeri vasculare sau hiperemie papilara. Foarte util este examenul angioflorografic pentru un diagnostic precoce deoarece evidentiaza semne de vasculita si de suferinta papilara inainte ca afectarea neuroretiniana sa fie vizibil oftalmoscopic furnizand astfel elemente indispensabile pentru diagnostic. Interesarea vasulara fie ca periflebita fie ca arterita ocluziva este responsabila de hemoragiile retiniene, edemul macular, arii focale de necroza retiniana si neuropatie optica ischemica. Prinderea nervului optic de tip inflamator sau ischemic conditioneaza prognosticul functional; atrofia optica se intalneste in 40% din cazuri dupa 5 ani de la debutul manifestarilor oculare. In cursul neuro-Behet se poate intalni o papila de staza bilateral ca epifenomen al unei leziuni pseudotumorale cerebrale. In stadiul avansat, arterele si venele retiniene sufera alterari sclerotice mergand pana la obstructia lor completa. Complicatiile cele mai frecvente secundare uveoretinitelor si vitritelor sunt: cataracta complicata 26%, glaucomul secundar 20%, proliferarea fibrovasculara retinianaa 18% si dezlipire de retina 8%.

Diagnostic

Diagnosticul de boala Behet se bazeaza pe manifestarile clinice oculare si sistemice mai mult decat pe rezultatele testelor de laborator. Totusi, unele teste sunt utile in evaluarea pacientilor. Angiofluorografia ne arata dilatatii marcate sau ocluzii ale vaselor retiniene. Chiar si in perioadele de acalmie, in lipsa semnelor inflamatorii la nivelul fundului de ochi, sunt frecvent observate dilatatii ale capilarelor retiniene. Angiofluorografia poate confirma edem macular cistoid sau ischemie maculara. In timpul episoadelor acute inflamatorii pacientii pot avea un VSH crescut, proteina C reactiva crescuta sau leucocitoza periferica. Tipul HLA poate fi de ajutor in diagnosticarea bolii nefiind insa patognomonic. Desi nu foarte utilizate astazi, testele de hipesensibilitate (Behetine test) evidentiaza o reactie inflamatorie nespecifica la injectarea intradermica de solutie salina. Acest test este pozitiv pana la 78% din cazuri, si arata o hipersensibilitate cutanata caracteristica bolii Behet. Totusi aceasta stare de hipersensibilitate poate fi descoperita si la un examen anamnestic minutios, pacientul descriind inflamatii pustuloase dupa o leziune cutanata usoara.

Se utilizeaza, in general, doua mari strategii diagnostice: prima a fost propus in 1972 de catre comitetul de cercetare al bolii Behet al guvernului japonez si consta in 4 criterii majore si 5 criterii minore. Criteriile majore sunt: ulcere orale recurente, leziuni cutanate, manifestari oculare si ulcere genitale. Criteriile minore sunt: arterite, epididimite, leziuni intestinale (ulcer ileocecal), leziuni vasculare si manifestari neurologice. Boala Behet este de tip complet cand sunt intalnite toate cele 4 criterii majore cu sau fara criterii minore; tipul incomplet este cand sunt prezente numai 3 criterii majore cu sau fara criteriile minore sau cand sunt 2 criterii majore si cel putin 2 criterii minore sau o uveita caracteristica fie cu un criteriu major fie cu cel putin 2 minore. A doua strategie diagnostica a fost propusa in 1990 de catre Grupul international de studiu al bolii Behet si care presupune prezenta ulceratiilor orale recurente cu cel putin 2 alte criterii cum ar fi: ulceratii genitale recurente, uveite, leziuni cutanate si testul de hipersensibilitate pozitiv. Diferenta majora dintre cele doua strategii de diagnostic este ca prima acorda o mai mare importanta uveitei pe cand cea de a doua prezentei ulcerelor orale.

Diagnostic diferetial

Intrucat boala Behet poate prezenta uveita anterioara, posterioara sau panuveita diagnosticul diferental se face cu o mare varietate de boli. Cele mai frecvente afectiuni confundate cu boala Behet in prezenta hipopionului sunt uveitele anterioare acute asociate cu prezeta HLA B27 si endoftalmitele infectioase. In cazul afectarii posterioare diagnosticul diferential se face cu sarcoidoza, tuberculoza, sifilis. Boala Behet cu panuveita poate arata ca necroza acuta retiniana in faza incipienta. Alte numeroase afectiuni infectioase sau noninfectiose pot mima o boala Behet de aceea anamneza minutiosa a pacientului pentru descoperirea semnelor si simptomelor este cruciala in diagnosticul corect.

Tratament

Scopul terapiei pe termen scurt in ceea ce priveste manifestarile oculare in boala Behet este de a suprima procesul inflamator activ iar pe termen lung este de a reduce frecventa si severitatea recurentelor, sa se minimalizeze implicarea retinei si a nervului optic si sa se evite complicatiile: cataracta, formare de sinechii, glaucom. Tratamentul trebuie instituit cat mai devreme pentru a fi eficient. Alegerea terapiei medicamentoase se bazeaza pe tabloul clinic, localizarea intraoculara a inflamatiei si severitatea acesteia.

Arsenalul medicamentos actual in terapia manifestarilor oculare in boala Behet include colchicina, corticosteroizi, imunosupresori si agenti citotoxici.

Colchicina este extract alcaloid ce actioneaza prin legarea tubulinei impiedicand astfel diviziunea celulara. Este utilizata frecvent in Japonia ca prima alegere dar in afara acestei tari este considerat de multi specialisti ca fiind ineficient. Doza uzuala este de 0,5-1,5 mg/zi oral. Efectele adverse majore sunt azoospermia si infertilitate.

Corticosteroizii sunt eficienti in tratamentul bolii in faza acuta datorita potentialului supresiv asupra sistemului imunitar (incluzand neutrofilele, migrarea macofagelor si activitatea limfocitelor). Local sunt utilizati pentru inflamatia segmentului anterior impreuna cu cicloplegice in timp ce utilizarea sistemica (incepand de la 30-80 mg/zi prednisolon) sau injecti perioculare (cu triamcinolone 20-40 mg) este folosita in cazul inflamatiei polului posterior. In administrare sistemica dozele de corticosteroid trebuie combinate cu imunosupresori gen ciclosporina pentru a preveni efectul de rebound. Efectele adverse importante sistemice sunt hipertensiunea, ulcere gastrointestinale, diabet zaharat, anomalii electrolitice, osteoporoza, scaderea rezistentei la infectii.

Imunosupresivele. Ciclosporina si tacrolimus sunt imunofilin-liganzi ce leaga la receptorii citoplasmatici din limfocitele T imunofilinele (citokine), inhiband selectiv activitatea acestora. Un studiu japonez arata ca ciclosporina la doze de 5 mg/kg/zi este eficienta in reducerea frecventei atacurilor inlamatorii in 70% din cazuri. Doza initiala de ciclosporina este de 3-5 mg/kg/zi si 0.05-0,2 mg/kg/zi pentru tacrolimus in functie de severitatea bolii si de asocierea cu alte medicamente. Efecte secundare mai importante sunt disfunctii renale, anomalii neurologice si afectiuni gastrointestinale.

Intr-un recent studiu cu interferon 95% dintre pacientii cu afectare oculara au avut un raspuns pozitiv. Interferonul 2 α este mult mai eficient pentru simptomele oculare: s-a observat remisiunea completa la 67% dintre pacienti dupa 4 luni de tratament.

Agentii citotoxici au fost utilizati in cazuri refractare de Behet ocular inainte de utilizarea larga a ciclosporinei. Din aceasta categorie fac parte antimetabolitii cum ar fi azatioprina, metotrexat si agenti alcaloizi (ciclofosfamida si clorambucil). Tripla asociere: corticosteroizi, ciclosporina si azatioprina a fost utilizata cu succes inducand remisiuni importante.

Tratamentul chirugical si LASER. Chirurgia LASER a fost considerata extrem de riscanta datorita inflamatiilor necontrolate recurente postoperatorii. In timp, odata cu dezvoltarea terapiei medicamentoase chirurgia a inceput sa aiba rezultate incurajatoare. Fotocoagularea LASER a fost utilizata cu succes pe zonele de non-perfuzie retiniana pentru prevenirea neovascularizatiei. Chirurgia cataractei si a vitrosului a fost efectuata cu rezultate bune la pacienti selectati, cu inflamatie controlata, totusi atacurile inflamatorii postoperatorii trebuie atent supravegheate.

Prognostic

Evolutia naturala a Behet-ului ocular consta in uveite recurente ce duc in final la distructia completa a retinei. Vasculita de la nivelul SNC explica paraliziile nervilor III, IV, V, VI, VII, hemianopsia laterala omonima, atrofia optica. Cu ani in urma acuitatea vizuala la mai mult de 50% din pacienti era mai mica de 1/10 dupa 5 ani de evolutie a bolii, astazi cu toata dezvoltarea terapiei un procent de 25% din totalul bolavilor evolueaza catre cecitate.

Bibliografie:

Kanski, Clinical ophthalmology, 2000

Yanoff, Ophthalmology, 2004

Cernea, Tratat de oftalmologie, 2001

Ferrante, Maladia di Behet, 2002

Duane, CD-rom, 2000