FARMACOLOGIE

FARMACOCINETICA este partea farmacologiei care studiaza drumul parcurs de medicamente in organism: absorbtie, distributie, eliminare.

Latenta este timpul scurs de la administrare pana cand medicamentul ajunge la locul de actiune. Durata efectului depinde de perioada de contact dintre medicament si receptori.

Un proces de baza al farmacocineticii este traversarea membranei biologice. Traversarea depinde de structura membranei celulare. Membrana celulara este o structura bimoleculara lipidica traversata de pori aposi.

Medicamentele pot traversa membranele prin mai multe modalitati:

Difuziune - se face direct prin masa lipidica.

Filtrare - se face prin porii aposi.

Transport activ.

Pinocitoza

Procesul cel mai frecvent este difuziunea, realizata direct prin membrane; este un proces pasiv, datorat unor diferente de concentratie (de la concentratii mai mari la concentratii mai mici). Cu cat diferenta de concentratie este mai mare, cu atat viteza de traversare este mai mare. Rezistenta opusa de membrana este cu atat mai mica cu cat medicamentul este mai liposolubil. Daca un medicament este hidrosolubil, nu traverseaza membrana. Dar, un medicament trebuie sa fie si hidrosolubil. Cu cat coeficientul de partitie lipide-apa este mai mare, cu atat medicamentul traverseaza mai repede membrana celulara.

Majoritatea medicamentelor sunt acizi sau baze slabe, care la pH-ul mediului intern, disociaza partial. Fractia nedisociata este nepolara si traverseaza membranele (daca substanta este liposolubila). Fractia disociata nu poate poate traversa membranele deoarece este polara, ionii nefiind liposolubili si avand dimensiuni prea mari pentru a trece prin canalele membranare. Medicamentele polare nu sunt liposolubile si nu pot traversa membrana.

Capacitatea de disociere depinde de pH-ul solutiei si de constanta de disociere pKa a medicamentului.

Un acid slab AH A^- + H⁺

Log [ AH ] = pH - pKa [ A ] = 10 ^{pKa - pH}

[ A ]^- [AH]

Daca pH = pKa al substantei, [ A ] = [ AH ] (cantitatea disociata = cantitatea nedisociata).

Daca pH > pKa , raportul este subunitar, deci cantitatea nedisociata > cantitatea disociata (medicamentul se absoarbe mai usor).

Daca pH < pKa , raportul este supraunitar, deci cantitatea nedisociata < cantitatea disociata (medicamentul se absoarbe mai greu).

In diverse compartimente ale organismului exista pH-uri diferite, astfel incat se realizeaza o directionare a medicamentelor dintr-un compartiment in altul, in forma disociata sau nu. De exemplu, un medicament acid nu disociaza in mediul gastric; apoi, trece usor in sange unde disociaza si astfel nu poate reveni in stomac.

Prin directionarea medicamentelor se poate modifica pH-ul diferitelor compartimente.

Filtrarea - presupune traversarea membranelor prin porii aposi; intervine in cazul medicamentelor polare, hidrosolubile si depinde de dimensiunile porilor membranei. Majoritatea membranelor au porii mici, astfel incat permit trecerea numai a medicamentelor cu molecula foarte mica. Totusi, membranele celulelor endoteliului capilar au pori de dimensiuni mari prin care pot trece molecule cu dimensiuni mijlocii sau chiar mari.

Transportul activ - se realizeaza prin transportori specifici. Medicamentul se leaga stereospecific de transportor, la polul extracelular al membranei; apoi complexul transportor-medicament traverseaza membrana, la polul intracelular complexul se desface, medicamentul patrunde in celula, iar transportorul se reintoarce la polul extracelular.

Transportul activ presupune consum de energie; aceasta este furnizata de moleculele de ATP.

Transportul activ se realizeaza impotriva unui gradient de concentratie (de la concentratii mici la concentratii mari). Exista situatii cand se poate realiza in sensul gradientului de concentratie, procesul numindu-se difuziune facilitata. Difuziunea facilitata presupune si ea transportori si consum de energie; in cazul ei, viteza traversarii este mai mare decat in difuziunea pe baza gradientului de concentratie.

Pinocitoza - membrana realizeaza o vezicula ce inglobeaza medicamentele, apoi vezicula se internalizeaza, iar in interiorul celulei se desface si elibereaza medicamentele.

Procesul de pinocitoza este foarte rar in cazul medicamentelor.

Fenomenul de traversare a membranelor sta la baza tuturor proceselor farmacocinetice.

Absorbtia este procesul prin care medicamentele trec de la locul administrarii in circulatia sanguina. Medicamentele se pot administra pe diverse cai: oral (prin inghitire), parenteral, sublingual, prin inhalatie. Administrarea orala este cea mai frecventa. Toate caile de administrare presupun procese de absorbtie, cu exceptia administrarii intravasculare.

Absorbtia digestiva depinde de polaritatea moleculei respective (cu cat molecula este mai liposolubila, cu atat absorbtia este mai intensa). Medicamentele liposolubile se absorb repede si complet. Medicamentele hidrosolubile se absorb putin sau deloc; cele care sunt partial liposolubile se absorb partial.

Absorbtia digestiva poate fi influentata de factori functionali; de exemplu, in cazul medicamentelor care se absorb partial, o importanta deosebita o are tranzitul intestinal: daca este accelerat diminueaza absorbtia, iar daca este incetinit creste absorbtia.

Absorbtia poate fi influentata si de alti factori:

sucurile digestive - pot inactiva unele medicamente prin digerare. De exemplu, in stomac, acidul clorhidric inactiveaza benzilpenicilina, fermentii proteolitici inactiveaza medicamentele cu structura peptidica sau proteica (de exemplu, insulina).

factori fizici - pH-ul acid inactiveaza unele medicamente (de exemplu, penicilina G).

procesele de metabolism din interiorul celulelor parietale ale tubului digestiv.

Dupa absorbtie, medicamentele trec in sange, in teritoriul de distributie al venei porte, si de aici ajung la ficat. Aici, unele medicamente pot fi metabolizate foarte intens si nu mai ajung in circulatia sistemica. Medicamentele care se metabolizeaza intens la nivelul ficatului sufera un fenomen de prim pasaj hepatic (spre exemplu, lidocaina nu se administreaza oral pentru ca este inactivata la primul pasaj hepatic).

Absorbtia medicamentelor este influentata de vascularizatia de la locul administrarii; cu vascularizatia este mai intensa, cu atat absorbtia este mai rapida (de exemplu, o injectie intramusculara se absoarbe mai repede decat una subcutanata).

Absorbtia medicamentelor, mai ales cea digestiva, poate fi influentata de modul de preparare a medicamentelor. Astfel, absorbtia este crescuta pentru solutii apoase fata de cele uleioase. Pentru medicamentele solide (comprimate, de exemplu) absorbtia este mai mica decat pentru solutii. Absorbtia depinde de capacitatea formelor farmaceutice de a se dezagrega.

Biodisponibilitatea reprezinta procentul de medicament care ajunge de la locul administrarii in circulatia sistemica si este disponibil pentru actiune.

Biodisponibilitatea este completa pentru administrarea intravenoasa (100 %). Pentru alte cai de administrare biodisponibilitatea este mai mica de 100 %.

Biodisponibilitatea poate fi influentata de:

liposolubilitatea moleculei (medicamentele liposolubile au biodisponibilitate crescuta).

factori fiziologici (tranzitul intestinal, fenomenul de prim pasaj hepatic).

forma farmaceutica.

calitatea comprimatului si procesul de fabricatie.

lotul de medicamente in cadrul aceleiasi firme (poate sa difere de la un lot la altul).

Medicamentele bioechivalente sunt medicamentele care au aceeasi biodisponibilitate.

In sange multe medicamente se pot lega de proteine plasmatice (de regula se leaga de albumine); legarea este stereospecifica si reversibila.

Forma legata este inactiva farmacodinamic, cea libera este activa, iar intre cele 2 exista un echilibru dinamic. Cu cat medicamentul se leaga mai putin de proteinele plasmatice, cu atat forma libera este mai activa, avand efecte mai intense si latenta mai scurta. Exista situatii patologice cand scade cantitatea de proteine plasmatice (ciroze, insuficienta renala) ⇒ creste forma libera a medicamentelor, cu efecte mai intense,dar creste si riscul de intoxicatii. Legarea de proteinele plasmatice se face competitiv; astfel, unele medicamente le pot deplasa pe altele de pe proteinele plasmatice. Medicamentele deplasate devin libere, crescand concentratia formei active; se poate ajunge astfel la fenomene toxice.

Exemplu: fenilbutazona + anticoagulante orale (Trombostop).

Medicamentele absorbite, ajunse in sange, se pot distribui uniform in tot organismul → organismul este astfel considerat un singur compartiment. Uneori, medicamentele se concentreaza mai mult in unele structuri decat in altele → avem 2 compartimente: sangele si organul (trebuie sa existe un sistem de trecere a medicamentului dintr-un compartiment intr-altul). Din punct de vedere al actiunii, este important de cunoscut, in care din compartimente exista receptorii farmacologici. Compartimentul in care se gasesc receptorii poarta numele de compartiment central.

In unele cazuri exista 3 compartimente: compartiment de depozit, unul central si sangele. Exemplu: anestezicele generale intravenoase sunt foarte liposolubile si se concentreaza in organele care contin multe lipide (creier si tesut adipos). Medicamentul ajunge prin sange la creier, apoi mai lent trece din sange in tesutul adipos care este compartimentul de depozit; daca se repeta administrarea la intervale de timp scurte, se realizeaza saturarea tesutului adipos, iar efectul farmacodinamic creste.

Eliminarea (excretia) medicamentelor

In general, se poate face prin excretie urinara sau prin metabolizare. Exista si alte modalitati de eliminare:

prin fanere (par si unghii); de exemplu, arsenicul.

excretie salivara → are importanta practica, facandu-se dozarea medicamentului in saliva

pe cale pulmonara → se calculeaza concentratia medicamentului in aerul respirat.

prin laptele matern → anumite medicamente se administreaza cu prudenta la femeile care alapteaza.

Excretia urinara presupune 3 procese: filtrare, reabsorbtie tubulara si secretie.

Medicamentele au dimensiuni care permit filtrarea glomerulara; se filtreaza numai forma libera, nu si cea legata. Cu cat un medicament se leaga mai mult de proteinele plasmatice, cu atat se filtreaza glomerular mai putin.

Reabsorbtia tubulara este cu atat mai intensa, cu cat medicamentul este mai liposolubil. Deci, medicamentele liposolubile se elimina putin prin excretie urinara.In schimb, medicamentele hidrosolubile se elimina in cantitati mari.

Secretia tubulara - medicamentele care se elimina prin secretie tubulara se excreta mult si repede.

Metabolizarea

Se realizeaza de obicei la nivelul ficatului si foarte rar in alt loc. Se intampla foarte rar ca medicamentele sa fie metabolizate complet (pana la CO₂ si H₂O). De obicei rezulta compusi polari care se elimina mai usor prin urina. Prin metabolizare hepatica, se elimina medicamente liposolubile care nu se elimina urinar. Metabolizarea cuprinde 2 faze:

Au loc procese de oxidare, reducere si hidroliza.

Compusii rezultati in urma fazei 1 sufera procese de conjugare formandu-se in final compusi polari.

Foarte importante sunt procesele de oxidare care se produc sub influenta unor complexe enzimatice, cum ar fi citocromul P-450; Activitatea sa poate fi influentata de diverse medicamente: medicamente inductoare enzimatice si medicamente inhibitoare enzimatice.Medicamentele inductoare enzimatice cresc capacitatea de metabolizare a altor medicamente, scazandu-le activitatea.

De exemplu: Fenobarbitalul este un foarte puternic inductor enzimatic care creste metabolizarea anticoagulantelor orale, scazandu-le activitatea si astfel producandu-se tromboze. De asemenea, fenobarbitalul poate creste metabolizarea propriei molecule prin autoinductie enzimatica; de aceea, tratamentul indelungat necesita cresterea progresiva a dozei datorita instaurarii tolerantei de tip farmacocinetic.

In urma metabolizarii rezulta compusi inactivi din punct de vedere farmacologic; prin metabolizarea hepatica se poate produce bioinactivarea medicamentelor. De asemenea, se poate intampla ca medicamente inactive farmacologic, prin metabolizare sa formeze compusi activi, prin bioactivare. In acest caz, medicamentul poarta numele de prodrog.

De exemplu, fenacetina se transforma prin bioactivare in Paracetamol.

Toate procesele farmacocinetice pot fi cuantificate si apreciate cantitativ cu ajutorul unor parametrii farmacocinetici.Unii parametrii, numiti parametrii farmacocinetici primari, pot fi masurati direct. Altii (parametrii farmacocinetici secundari)se calculeaza pe baza celor primari.

Un parametru primar de baza este concentratia plasmatica (Cp) a medicamentului. Cp variaza in timp. De exemplu, dupa administrare intravenoasa, Cp creste brusc, apoi scade prin eliminarea medicamentului; dupa administrare orala, Cp creste mai lent si apoi scade.

Este foarte important momentul cand se masoara Cp. Mai nou, se apeleaza la parametrii sintetici: varful Cp si aria de sub curba (ASC).

Daca cunoastem Cp si doza administrata putem calcula volumul aparent de distributie (Vd).

Vd = D / Cp. Vd masoara volumul lichidian total in care s-a raspandit medicamentul, asa cum rezulta din concentratia realizata de medicament in plasma.

Alt parametru este biodisponibilitatea (Bd) - masoara proportia din doza administrata care ajunge in sange si este disponibila pentru actiune

Se porneste de la premisa ca administrarea intravasculara are biodisponibilitate 100 %.

Bd % ₌ Qx _. 100 ₌ Vd . Cx _. 100 ₌ Cx _. 100,

Qiv Vd . Cp Cp

unde Qx este cantitatea de medicament care se introduce in organism printr-o cale oarecare de administrare; Qiv este cantitatea de medicament data intravascular .

Bd % ₌ ASCx _. 100

ASCiv

Eliminarea medicamentelor poate fi si ea masurata cu parametrii farmacocinetici; viteza de eliminare reprezinta variatia cantitatii de medicamente in timp.

v ₌ Q2 - Q1 ₌ ΔQ ₌ dQ ₌ k . Cⁿ

t2 - t1  t  dt

k = constanta, C= concentratie plasmatica, n = ordinul cineticii de eliminare.

Daca n = 0 → avem cinetica de ordinul 0 → v = k, deci viteza este constanta (cantitatea de medicament eliminata in unitatea de timp este constanta); de exemplu, dupa cinetica de ordinul 0 se elimina alcoolul etilic.

Daca n = 1 → cinetica de ordinul 1 → dQ / dt = k . C; C = Q / Vd si rezulta:

dQ ₌ k . Q → (dQ / Q) ₌ k ₌ constant = proportie de epurare

dt Vd dt Vd

Timpul de injumatatire (T) - este o constanta de substanta si reprezinta timpul in care cantitatea de medicament din organism ajunge la jumatate. Se considera ca, atunci cand medicamentul a ramas in proportie de 1/16, el s-a eliminat complet din organism. Medicamentul care se elimina dupa o cinetica de ordinul 1 se elimina dupa o perioada de timp de 4 ori mai lunga decat T.

De exemplu, digitoxina are proportie de epurare 10 % in 24 de ore; se administreaza 0,1 mg zilnic.

In prima zi avem 0,1 mg in organism din care se elimina 10 %; raman 0,09 mg.

A doua zi administram 0,1 mg; in total avem 0,19 mg din care se elimina 10 %; raman 0,17 mg.

In ziua a 3-a se mai administreaza 0,1 mg; in organism avem 0,27 mg, din care se elimina 10 %. Se observa cum cantitatea creste de la o administrare la alta, iar digitoxina se acumuleaza pana cand in organism se realizeaza o cantitate la care cantitatea eliminata devine egala cu doza administrata.

Se obtine o valoare de platou, constanta care depinde de doza si de proportia de epurare. Platoul se atinge dupa un timp de 4 ori mai lung decat T.

Clearence-ul plasmatic al medicamentelor (Cl) - reprezinta volumul de plasma epurat complet de medicament intr-un minut.

Cl = D / ASC → ne permite sa calculam doza necesara mentinerii constante a unei anumite cantitati de medicament in oragenism. Se administreaza exact aceeasi cantitate care se elimina din organism intre 2 administrari.

D= t . Cl . Cp ; Cl reprezinta epurarea indiferent de calea de epurare.

Cl este o suma a clearence-urilor de organ.

Clp = Cl_renal + Cl_hepatic + Cl_{alte organe}

Cl de organ reprezinta volumul de plasma epurat complet de un medicament intr-un interval de timp, prin activitatea organului respectiv. Cl de organ depinde de: debitul sanguin si Cl intrinsec (capacitatea organului de a extrage medicamentul din sange). De exemplu, in insuficienta cardiaca, scade debitul circulator hepatic si respectiv Cl_hepatic.

Comparatia intre Cl_renal si Cl creatinina ne permite sa apreciem modul de eliminare prin rinichi. Daca Cl _medicament = Cl _creatinina = 120 ml ⇒ medicamentul se filtreaza glomerular si nu se reabsoarbe tubular; daca Cl _medicament < Cl _creatinina are loc reabsorbtie tubulara; daca Cl _medicament > Cl _creatinina are loc secretie tubulara.