Fiziologia si fiziopatologia ganglionului limfatic

Fiziologia si fiziopatologia ganglionului limfatic

Dupa Drinker si Joffey tesutul limfatic are cinci functii:

Producerea limfocitelor;

Metabolismul si transportul grasimilor;

Depozitarea vitaminelor;

Elaborarea secretiilor interne;

Distrugerea celulelor.

Dupa V.V. Papilian si Gh. Rosca, principalele functii ale ganglionilor sunt:

Limfopoieza (si in mod secundar plasmocitogeneza si monocitopoieza);

Functia de filtrare-baraj;

Functia de aparare:

fagocitoza;

elaborare de anticorpi;

Functia metabolica:

rezervor de nucleoproteine;

participare la metabolism lipidic (prin lipopexie si lipodiureza).

Consecutiv procesului de filtrare, o parte din componentele limfei (celule, proteine, microbi) sunt retinute la nivelul ganglionului si in acest fel limfa este "saracita". Pe de alta parte, insa, limfa ganglionara este si "imbogatita" prin limfocitele si anticorpii formati in ganglioni si care trec de la acest nivel in limfa.

Dupa Th. C. Lesson si C. Roland Lesson, cele mai importante functii ale ganglionilor limfatici sunt:

Producerea de limfocite;

Functia de filtrare;

Functia de elaborare a anticorpilor.

In cele ce urmeaza, ne vom ocupa de acea latura a fiziologiei ganglionului care reprezinta un deosebit interes pentru intelegerea anumitor aspecte din lucrarea de fata, si anume, ganglionul privit ca organ imunologic.

Dupa Y. Cachin, Y. Guerrier si J. Pinel, ganglionul are doua roluri majore:

Rol mecanic (de filtru) atat fata de celule si bacterii diverse, cat si fata de antigenii circulanti.

Rol in sinteza anticorpilor.

Rol mecanic (de filtru)

Acest rol imbraca doua aspecte:

a)      Primul aspect este cel mai simplu: celulele, bacteriile si particulele diverse ajung la ganglionul limfatic. Aici ele pot fi oprite, fixate pentru o perioada mai mult sau mai putin indelungata, fara intrarea in functie a unui mecanism de aparare imunologica, ci prin simpla "punere in rezerva". Aceasta notiune are importanta sa in cancerologie, caci acest fenomen se poate produce si in prezenta celulelor maligne.

b)      Al doilea aspect este mult mai important. Ganglionul joaca rol de filtru antigenic ("antigene capture" al autorilor anglosaxoni). Studiul experimental e condus in felul urmator: animalul (sobolan, cobai, iepure de casa) este imunizat prin injectarea unui antigen, ce poate fi decelat dupa un anumit timp prin autoradiografie (de exemplu, flagel de Salmonella, marcat cu I¹³¹). Animalul este apoi sacrificat, fie dupa imunizare primara (10-20 zile), fie dupa imunizare secundara (reinjectarea cu antigen), ganglionii limfatici sunt prelevati si celulele ganglionare sunt studiate pentru a localiza antigenul.

Imunitatea primara, adica reactia precoce, este caracterizata printr-un aflux de leucocite si de macrofage, apoi, de plasmocite (cu un maximum mai tardiv). Dar, cea mai mare parte a antigenului e localizata in macrofage, in care patrunde pe doua cai: fie direct, strabatand membrana plasmatica, fie prin pinocitoza.

In ambele cai apar modificari intra-citoplasmatice: formarea de vezicule (protolizozomi) derivand din aparatul lui Golgi, care fuzioneaza apoi pentru a forma fagolizozomi, continand antigenul, care a regasit in astfel de formatii, cel putin trei saptamani.

Mai tarziu (imunitatea secundara) rezultatele observate sunt mai nesigure si controversate, unii autori regasind antigenul in centrul germinativ, in celule mici pironinofile si in limfocite mici (S. Cohen), in timp ce altii nu-l mai gasesc aproape deloc (Nossal).

Aceste rezultate sunt interpretate diferit: pentru unii activitatea de filtru antigenic a ganglionului are un caracter imunologic: altii insa (S. Cohen), ii neaga acest rol, justificand aceasta prin doua ratiuni: prima este aceea ca substantele straine fata de care animalul nu a fost sensibilizat sunt in egala masura retinute in macrofage; a doua ratiune este aceea ca sediile in care au fost regasiti antigenii sunt aceleasi cu cele ale substantelor neantigenice. Ceea ce pare sigur este faptul ca repartitia antigenului in ganglion este legata de caracterele fizico-chimice ale acestuia si ca aceasta distributie anatomica poate fi primordiala in ceea ce priveste raspunsul imunitar.

Rol in sinteza anticorpilor

Studiul experimental a fost facut in vitro si in vivo.

"In vitro" se utilizeaza cultura organotipica a ganglionilor sensibilizati la un antigen dat (de exemplu, globule rosii de oaie, hemocianina, flagel de Salmonella, acizi aminati sau monozaharide marcate etc.). Apoi se studiaza asa zisul "surnageant", adica se urmareste detectarea anticorpilor prin metode specifice in functie de antigenul utilizat, apoi, analiza acestui anticorp prin ultracentrifugare si cromatografie. Se mai pot studia celulele si prin detectarea celulelor producatoare de anticorpi prin imunofluorescenta sau imunoaderenta.

"In vivo" sunt utilizate doua metode:

prelevare si studiul ganglionilor unui animal sensibilizat (studiul imunitatii active);

transferul de celule dintr-un ganglion al unui animal sensibilizat, la un animal "nou", apoi studiul la acest animal nou a reactiilor imunitare, in general, de exemplu rezistenta la transplantarea tumorala (studiul imunitatii adoptive, a transmisiei imunitatii).

Rezultatele acestor studii experimentale pot fi schematizate in felul urmator:

celulele producatoare de anticorpi sunt limfocitele cu viata scurta si plasmocitele, in timp ce macrofagii ar avea un rol de "informare", iar limfocitele cu viata lunga, rol de "memorie imunologica";

mecanismul intracelular de sinteza a anticorpilor e localizat intre cele doua membrane ale reticulului endoplasmic si el este strans legat de ribozomi. Studiile biochimice arata o crestere masiva, dupa incitarea primara si mai ales secundara, a producerii intracelulare de AND, ARN si proteine;

anticorpii circulanti sintetizati sunt alcatuiti din lanturi de acizi aminati, grupati sub numele de imunoglobuline: mai ales macroglobuline (19S), in reactia primara a imunitatii, si imunoglobuline usoare (7S), in reactia secundara.

Ganglionul limfatic reprezinta, alaturi de celelalte organe limfoide periferice (splina, structuri limfatice digestive) sediul reactiilor imune. El va suferi, in consecinta, modificari structurale si functionale, mai mult sau mai putin importante in cursul numeroaselor solicitari antigenice prin care trece un organism in timpul vietii. Aceste modificari ale aspectului microscopic normal al organului stau la baza cresterii sale in volum, crestere denumita adenopatie sau adenomegalie.

Ganglionii limfatici se maresc si isi modifica structura in cursul reactiilor inflamatorii induse de diferiti factori (in special infectiosi), in cursul leucemiilor si tumorilor sistemului limforeticular sau alte altor organe, precum si in unele boli de metabolism.

Intrevazute inca de la sfarsitul secolului trecut, modificarile structurale ce se produc in ganglioni in cursul reactiilor imune din diversele procese patologice (in special inflamatorii) au putut fi descifrate ca semnificatie functionala, doar in ultimii 20 de ani, cand epocalele progrese realizate in intelegerea imunitatii au permis explicarea unor aspecte care, pana atunci, erau doar consemnate si numai partial intelese.

Anatomopatologii au descris inca din acea perioada hiperplazia limforeticulara, caracterizata prin hipertrofia splinei, a ficatului, ganglionilor si altor structuri limforeticulare, cum ar fi: placile Peyer, intalnite constant in cursul bolilor infectioase. Acestea erau singurele reactii imune cunoscute in acea vreme. Pe de alta parte, analogia dintre aceste modificari si cele intalnite la pacienti sau animale de experienta purtatoare de tumori sau de transplante, sau prezentand simptomatogolia bolilor numite si autoimune, i-a determinat pe anatomopatologi sa presupuna natura imuna a reactiilor de respingere a transplantelor, a relativei rezistente a organismului impotriva cancerului, ca si a bolilor de autoagresiune (I. Macavei si G. Simu).

Ganglionul limfatic in cancerologie

Rolul imunitar al ganglionilor limfatici, in special al ganglionilor regionali de drenaj, in evolutia cancerului, a fost luat in considerare inca de acum 30 de ani, inainte chiar de a fi recunoscuta si precizata realitatea reactiilor imunologice impotriva cancerelor la specia umana.

Din datele amintite privind structura si functiile ganglionului limfatic este inca prematur sa se traga concluzii definitive, teoretice si practice, in domeniul cancerului. Limitele cunostintelor noastre se explica prin urmatoarele consideratii (Y. Cachin):

a)      Am vazut ca functiile imunologice ale ganglionului, si sistemului limfoid in general, sunt in prezent bine cunoscute in organismul normal, adica necanceros, de exemplu in fata unei agresiuni microbiene. Se stie ca anticorpii circulanti sunt sintetizati in mare parte in ganglionii limfatici, ca celulele responsabile de formarea anticorpilor (zise imunocompetente) sunt in mod esential limfocitele si plasmocitele, si ca limfocitele au proprietatea foarte particulara de a fi suportul transportului pasiv al imunitatii.

Din contra, in organismul canceros rolul ganglionului, indeosebi pe plan imunologic, este mult mai putin cunoscut. Daca limfocitul circulant este obiectul multor studii (in cazul hematosarcoamelor si al leucemiilor), in schimb, modificarile eventuale ale functiilor imunologice ale ganglionului in timpul invaziei canceroase, si mai ales, in cazul tumorilor solide, au fost prea putin explorate.

In 1953, Black, Kerpe si Speer (citati de Hoerni) sunt primii care au individualizat o reactie histiocitara intrasinusala in ganglionii sateliti si au observat ca, ori de cate ori aceasta reactie era importanta, prognosticul era favorabil.

Silverberg, in 1973, fara a subaprecia rolul histiocitozei sinusale si influenta ei prognostica favorabila, apreciaza ca acest fapt este nuantat de alte elemente prognostice mai determinante, cum sunt: volumul tumorii si gradul de diferentiere celulara a cancerului. Hamlin a analizat si a apreciat reactiile celulare care pot fi interpretate ca imunitare (hiperplazia foliculara, plasmocitoza, prezenta de celule pironinofile in centrele germinative si in cordoane).

Aceste modificari ganglionare, favorabile bolnavului, nu sunt de fapt bine reprezentate decat intr-un stadiu precoce al dezvoltarii tumorale si se sterg atunci cand tumora atinge o anumita extindere (Zelen). Aceasta observatie nu permite sa se deduca daca tumora e limitata pentru ca organismul se apara bine sau daca organismul se apara bine pentru ca tumora este inca bine limitata. Putem, de altfel, sa ne gandim ca interreactiile permanente intre cele doua forte prezente evolueaza repede spre un dezechilibru in favoarea tumorii (Hoerni).

b)      Reactiile imunologice generale ale bolnavului canceros au fost studiate de multi autori. Se stie ca neoplasmul poate fi comparat cu o grefa si ca doua explicatii pot fi aduse prizei anormale a acestei grefe: pe de o parte, modificarile antigenice ale tumorii, iar, pe de alta, diminuarea mijloacelor de aparare imunologice ale gazdei.

Mai ales acest aspect a facut obiectul a numeroase cercetari in clinica umana, scopul fiind de a gasi teste de explorare imunologica, usoare si semnificative. Cele mai simple sunt testele cutane de hipersensibilitate intarziata, fie la antigenii chimici, fie la antigenii biologici: histoplasmina, tuberculina si alti antigeni microbieni sau fungici.

Dar exista o lacuna importanta in majoritatea acestor lucrari: notiunea existentei sau absentei unei invadari ganglionare n-a fost decat rareori luata in consideratie in interpretarea rezultatelor.

Conceptiile actuale asupra rolului ganglionului limfatic in cancer

Aceste rezerve fiind facute, se poate totusi imagina felul in care se comporta ganglionul in fata agresiunii canceroase. Daca se extrapoleaza de la experimentarea animala la om, rolul ganglionului poate fi dublu: mecanic (captura, oprire, fixare a celulelor neoplazice) si imunologic (formarea de anticorpi anticelule tumorale). Nimic nu permite in prezent dovedirea realitatii acestor mecanisme in cazul organismului uman, dar e vorba de o ipoteza care ar putea fi adevarata.

In acest cadru se poate concepe in felul urmator mecanismul invadarii ganglionare. Grefa canceroasa prinde la nivelul unei mucoase, de exemplu, si trimite celule maligne in curentul limfatic. Ganglionul poate reactiona in trei feluri:

distruge aceste celule, pe masura ce ele sosesc;

le accepta, le fixeaza si aceste celule raman imobilizate, inactive un timp mai lung sau mai scurt;

lasa aceste celule sa se dezvolte si ganglionul creste si sfarseste prin a se manifesta clinic.

Aceste eventualitati diferite sunt legate de calitatea, mai mult sau mai putin buna, a functiei imunologice a ganglionului, asa incat, se poate considera ca in functie de calitatea apararii imunologice a ganglionului este si calitatea de reactie a gazdei fata de tumora. Altfel spus, ganglionul limfatic ar juca un rol esential in apararea individului fata de agresiunea canceroasa. O astfel de conceptie pune intr-o lumina noua multe fapte clinice ale maladiei canceroase, cum ar fi:

Adenopatiile cervicale epiteliomatoase metastatice fara poarta de intrare aparenta

E vorba de indivizii la care functia imunologica ganglionara este foarte deficitara.

Ganglionul se lasa colonizat rapid. In timp ce tumora primitiva - redusa la un grup de celule - ramane inaparenta si este susceptibila a fi distrusa, tumora ganglionara se va dezvolta fara obstacole. Aceasta ar explica de ce tumora primitiva se manifesta foarte tarziu sau chiar nu poate fi niciodata gasita. Prognosticul acestor cancere e foarte rezervat datorita evolutiei ganglionare si frecventei metastazelor.

Se stie ca sunt tumori canceroase, de exemplu ale cavitatii bucale, care in tot timpul evolutiei nu sunt insotite niciodata de difuziune ganglionara (tumori N-).

Se poate deci considera ca tumorile N- si tumorile N+ sunt grupe de tumori ce au un comportament diferit si care, cel putin in anumite cazuri, nu sunt doua etape ale aceleiasi forme. Daca s-ar putea, pe baza testelor imunologice ganglionare, sa se stie dinainte care sunt adevaratele tumori N- si care sunt tumorile N- susceptibile de a deveni N+, s-ar putea evita, la un anumit numar de bolnavi, practicarea evadarii ganglionare sistematice.

Aceste consideratii sunt extrapolari si ipoteze. Problema este de a stii daca valoarea functionala (functia imunologica) a ganglionului limfatic este efectiv diminuata la canceros si cum s-o testam.

Studiile nu sunt prea numeroase. Ele utilizeaza doua tehnici diferite:

a)      Studiul comportamentului in "vitro" a ganglionilor prelevati la individul canceros, ceea ce comporta o punere in cultura si incitarea formarii de anticorpi printr-o stimulare secundara "in vitro", cu ajutorul unui antigen fata de care individul a fost in prealabil sensibilizat (Nilsson). Burtin studiaza prin imunofluorescenta producerea de imunoglobuline in ganglionii peritumorali si constata o diminuare a acestei produceri in raport cu cea a ganglionilor, constituind un grup martor. In ansamblul lor, rezultatele obtinute de diferiti autori sunt destul de contradictorii.

b)      Studiul reactiilor imunologice generale la subiectul canceros in functie de invadarea ganglionara.

Doamna May-Levin a studiat un grup de bolnavi cancerosi si pe baza statisticii a comparat reactiile de hipersensibilitate intarziata la tuberculina, la bolnavii N+ si N-. Rezultatele pe care le-a obtinut confirma prezenta unei depresiuni a reactiilor de hipersensibilitate intarziata in tumori, dar aduc o notiune noua: frecventa acestei imunodepresiuni e mai mare in cazurile de N+ decat in cele de N-.

*

Dupa M. B. Hoerni reactia ganglionara loco-regionala nu este decat reflectarea unei reactivitati generale si nu are prin ea insasi decat o influenta limitata ca importanta si ca timp. E dificil de precizat importanta generala a reactiei ganglionare impotriva unei invadari neoplazice.

Pe plan cronologic si topografic se pare ca intr-un stadiu precoce al evolutiei tumorale ganglionii regionali au un rol preponderent, pe care il pierd destul de rapid datorita unei generalizari a reactivitatii imunitare, ceea ce se explica prin extrema mobilitate a celulelor limfoide in organism. Se stie ca evolutia tumorala dateaza, adeseori, de mai multi ani, totdeauna de mai multe luni, atunci cand un cancer apare la specia umana. Aceasta lunga perioada de evolutie "clandestina" a tumorii e, desigur, suficienta pentru a permite reactivitatii imunitare de a generaliza la intregul organism. La influenta, fara indoiala, peiorativa a statiei ganglionare invadate nu poate deci fi opusa decat o influenta imunologica ipotetica si probabil foarte fragmentara.

Informatiile de care dispunem in prezent sunt in favoarea unei influente minime a ganglionilor regionali, cel putin in stadiul in care se pune problema. In concluzie, Hoerni afirma ca la oameni ganglionii sateliti cancerelor pot fi sediul unor modificari celulare reflectand o reactie imunologica, care joaca un rol discutabil in extinderea tumorilor. Cazurile clinice si experimentele pe animale ne fac sa credem ca aceasta reactie ganglionara loco-regionala e de fapt doar reflectarea reactivitatii generale, care, ea singura, e doar de o importanta limitata, ca atare si in timp.

Aceste notiuni privind rolul ganglionului limfatic in reactiile de aparare imunitara au repercursiuni asupra tratamentului ariilor ganglionare in cancer? Iata raspunsul pe care-l dau Cachin, Guerrier si Pinel:

Se poate face o apreciere asupra tratamentelor clasice ale invadarii ganglionare in lumina cunostintelor noastre imunologice?

a)      Chirurgia de exereza a ariilor ganglionare regionale (limfadenectomie sau evidare ganglionara) comporta doua elemente esentiale: ablatia vaselor limfatice (si deci intreruperea caii limfatice) si ablatia ganglionilor limfatici (adica a organelor unde-si are sediul unul din mecanismele de aparare imunologica cele mai importante ale organismului), ceea ce ar putea comporta inconveniente grave.

Doua argumente justifica actul chirurgical ganglionar asupra caruia experienta clinica arata de altfel, obisnuita inocuitate si marea utilitate:

chirurgia este justificata la bolnavii N+, deoarece la nivelul ganglionilor invadati tumoral apararea imunitara a fost depasita; este cazul evidarilor ganglionare "de necesitate";

intreruperea cailor limfatice e foarte eficace (limfografiile dupa evidarea ganglionara arata ca neovasele limfatice nu apar decat lent si raman de volum mic). In consecinta, difuziunea pe cale limfatica dupa interventie nu mai dispune de mijloace, ceea ce poate explica inocuitatea evidarilor sistematice la bolnavii N-.

b)      Radioterapia ariilor ganglionare efectuata cu doze cancericide (peste 6.000 rads) determina o reducere a ganglionilor la niste nuclee scleroase, fara mare valoare functionala, iar vasele limfatice sunt inecate in scleroza tisulara survenita postradioterapic, ceea ce limiteaza in mod considerabil posibilitatile de transfer pe cale limfatica.

c)      Chimioterapia pe cale generala are un efect imunodepresor, general, care deci actioneaza si la nivelul ganglionilor. Nu dispunem insa de nici o informatie asupra actiunii sale terapeutice pe ariile ganglionare in cazul tumorilor solide.

In concluzie, mijloacele de tratament clasice ale ariilor ganglionare (chirurgie si radiatii), desi antreneaza suprimarea mijloacelor de aparare imunitara intr-o regiune data, raman in practica perfect valabile, poate pentru ratiuni pur contingente si mecanice legate de suprimarea sau diminuarea cailor limfatice.

Exista tratamente capabile de a ameliora valoarea functionala a ganglionului, adica de a-i creste puterea de aparare imunitara? Cu alte cuvinte, care sunt posibilitatile actuale ale imunoterapiei pe plan general si pe plan ganglionar? Aceasta actiune terapeutica poate fi privita sub trei aspecte:

a)      Imunoterapia activa este cea mai seducatoare. Ar consta din a aduce individului o stimulare specifica sub forma antigenului canceros specific si a-l vaccina contra acestuia. Dar obstacolul major in punerea in actiune a acestei "vaccinari" este acela ca la ora actuala n-a putut fi adusa nici o dovada de antigenicitate specifica a tumorilor umane. In lipsa acesteia, se recurge in prezent la stimulanti nespecifici, cel mai curent utilizat fiind B.C.G.-ul, insarcinat sa stimuleze reactiile imunitare, in general, si implicit, reactiile imunitare contra antigenului canceros (G. Math).

b)      Imunoterapia pasiva consta in a aduce individului purtator de celule maligne anticorpi serici formati de un alt individ si specifici antigenelor celulelor maligne. Este insa o metoda care implica pericole (fenomene de facilitare).

c)      Imunoterapia adoptiva consta in a aduce individului purtator de celule maligne celule imunologice competente de la un alt individ. Dar aceasta necesita tehnici dificile, iar rezultatele sunt aleatorii (grefe de maduva osoasa alogenica, transfuzii de globule albe, mai ales de la donatori atinsi de leucemie mieloida cronica).

In concluzie, imunoterapia este inca la inceputurile sale si ii mai lipsesc, deocamdata, anumite baze teoretice (Y. Cachin, Y. Guerrier si J. Pinel).

Cresterea tumorala

Cresterea tumorala in general

a)      Timpul de dezvoltare celulara (T.D.C.) este timpul necesar pentru ca celula canceroasa sa se dedubleze si ca numarul de celule sa treaca de la 1 la 2, de la 2 la 4, de la 4 la 8 etc. Din punct de vedere teoretic, acest timp ar fi aproape constant, oricare ar fi numarul de celule la care trebuie sa se dedubleze, adica oricare ar fi volumul tumorii. Acest fapt a facut pe anumiti autori sa construiasca un intreg sistem de interpretare a mecanismului si a vitezei de crestere tumorala. Astfel, Mac Donald (1966) apreciaza ca pentru cancerul de san T.D.C. mediu este de trei luni. Ar trebui 30 de dedublari pentru a trece de la o celula la o tumora cu un diametru de 1 cm, adica minimum perceptibil din punct de vedere clinic (1.024.000 celule). De la aparitia primei celule canceroase pana la exteriorizarea clinica a tumorii, ar trebui deci sa treaca 8 ani, ceea ce reprezinta o lunga perioada de dezvoltare ignorata din punct de vedere clinic. Din contra, n-ar trebui decat trei dedublari, adica 9 luni pentru a trece de la o tumora de 1 cm la o tumora de 2 cm diametru.

b)      Curba cresterii e obtinuta ducand (in coordonate semilogaritmice) logaritmul diametrului pe ordonata si timpul pe abscisa. Cresterea este anumita exponentiala, daca curba obtinuta este dreapta; in acest caz, ea se incadreaza perfect in notiunea de T.D.C. Primele studii asupra cresterii tumorale la om au fost facute de Collins, Spratt si Breur pe tumorile pulmonare metastatice. Ei au constatat ca aceasta crestere este exponentiala, indiferent de marimea tumorii. Dar nu toate lucrarile au dus la aceasta concluzie, asa incat aceasta notiune trebuie pusa la indoiala din mai multe motive:

cea mai mare parte a lucrarilor au stabilit ca viteza cresterii unei tumori experimentale (solida sau lichida) e mai intai rapida si apoi scade progresiv, atunci cand numarul total al celulelor maligne creste (Rambert). Altfel spus, curba de crestere a unei tumori experimentale nu este exponentiala, ci de tip gompertzian (curba a carei concavitate priveste spre abscisa);

durata evolutiei clinice a unei tumori umane este limitata in timp, perioada de observatie este deci scurta si, in orice caz, incompleta. Prin urmare, curba de crestere poate parea exponentiala pentru aceasta scurta perioada de observatie, dar, de fapt, ea ar putea fi integrata intr-o curba de tip gompertzian, daca am dispune de totalitatea curbei de crestere. Pare deci dificil sa se extrapoleze un fragment al curbei asupra totalitatii sale, si mai ales, asupra a ceea ce s-a petrecut inainte;

in lucrarea sa din 1967, Rambert, bazat pe studiul cresterii metastazelor pulmonare, a nodulilor cutani si a ganglionilor, pun la indoiala validitatea cresterii tumorilor umane dupa un mod exponential si atribuie o valoare relativa notiunii de T.D.C.

c)      Numeroase ratiuni de ordin biologic si clinic dau un caracter relativ notiunii de timp de dedublare celulara:

o tumora e, in general, compusa din mai multe clone celulare apartinand unor linii diferite, care au fiecare un T.D.C. propriu. Nu se poate deci vorbi decat de un T.D.C. mijlociu care ramane greu de determinat;

cresterea celulelor canceroase si a stromei nu e paralela; stroma poate reactiona fata de anumite caracteristici ale noilor celule, in particular, fata de viabilitatea lor, mai mult sau mai putin mare, printr-o crestere a propriului sau volum;

o zona a tumorii, mai ales plecand de la un anumit volum, poate fi prost vascularizata, ceea ce jeneaza sau intarzie cresterea tumorala in aceasta zona, putand chiar duce la o necroza partiala a tumorii;

reactia imunitara a gazdei poate interveni pentru a distruge un anumit numar de celule canceroase, rezultat al unei dedublari anterioare. Variatiile de intensitate a acestor reactii de aparare imunitara pot explica variatiile in cresterea tumorala, comportand perioade de stabilitate aparenta si perioade de crestere rapida ce corespund pe plan clinic cu ceea ce se numeste puseul evolutiv.

Cresterea tumorii ganglionare

Adenopatia canceroasa este, impreuna cu metastazele pulmonare si tumorile cutane, una din tumorile cele mai usor de masurat. Aceasta apreciere se face prin examenul clinic pentru grupele ganglionare superficiale si prin limfografie pentru grupele profunde. In acest ultim caz se profita de lunga perioada de retentie a produsului de contrast in ganglioni, ceea ce permite practicarea timp de mai multe luni a radiografiilor succesive, fara preparare. Trebuie avut in vedere faptul ca timpul de dublare a volumului tumoral (T.D.C.) este egal cu treimea timpului necesar dublarii diametrului.

Studiile, inca destul de rare, au interesat in mod esential ganglionii din hematosarcoame (limfo si reticulosarcoane, Hodgkin). Ele dau rezultate destul de asemanatoare cu cele observate pentru celelalte tumori canceroase.

*

Un nou domeniu se ofera, deci, studiului adenopatiilor canceroase. Chiar tinand seama de numeroase rezerve emise mai sus, privind T.D.C., nu e mai putin adevarat ca se pot trage anumite concluzii, daca n-ar fi decat notiunea duratei foarte importante a fazei preclinice a tumorii ganglionare. E probabil ca in majoritatea cazurilor, grefa canceroasa s-a produs la nivelul ganglionului cu multi ani inainte ca adenopatia sa se manifeste clinic. Necesitatea tratamentului sistematic al ariilor ganglionare, chiar daca nu exista nici o adenopatie palpabila, se gaseste astfel fondata pe plan teoretic (Y. Cachin, Y. Guerrier si J. Pinel).