Critica clasificarii lui Gel si Coombs

Gel si Coombs au impartit cele 4 tipuri de hipersensibilitate(HS).

Din punct de vedere al terminologiei utilizate: "hipersensibilitate" = raspunsuri imune patologice - RIP.

RIP survin la cei cu o reactivitate deviata la contactul cu Ag. Nu in toate cele 4 forme exista o reactivitate deviata, ci doar in HS I pentru ca bolnavii mostenesc un teren atopic, o reactie fata de Ag fata de care populatia generala nu recunoaste hiperproductia de IgE. HS II nu are o reactivitate deviata (RD), este o alloimunizare posttransfuzionala. HS III nu este o RD, orice subiect normal inoculat repetitiv cu Ag dezvolta o reactie Artus.

Actualmente se foloseste termenul de "reactie de tip I, II, III, IV".

Din punct de vedere al criteriului timp: doar HS II, in alloimunizarile posttransfuzionale, apare imediat manifestarea alergica dupa contactul cu Ag. HS IV este intarziata pentru ca manifestarile apar destul de tarziu dupa contactul cu Ag. HS I si III nu sunt asa de rapide.

Din punct de vedere al mecanismului: HS I, II si III sunt umorale, iar HS IV este o sensibilitate celulara; la fiecare conteaza si componenta celulara, respectiv umorala. Aceste HS sunt predominant de un tip sau altul.

Din punct de vedere al depolarizarii unui RIU normal fata de cele patologice: HS I, II, III sunt RIU patologice. In cadrul HS IV nu se poate face bine o departajare pentru ca si RIC si HS IV sunt declansate de aceleasi tipuri de Ag si ambele tipuri de RIC parcurg aceleasi etape. Departajarea intre RIC normal si RIC patologic se poate face daca RIC e eficient sau nu per prima (din prima etapa).

a)   Daca RIC este eficient per prima atunci este RIC normal si nu apar leziuni celulare.

b)   Daca RIC este eficient pentru a II-a, a III-a etapa rezulta ca este  un RIC patologic si este vorba despre HS IV (datorita persistentei in timp se amplifica foarte mult si se insoteste de reactii inflamatorii mai intense si se soldeaza cu leziuni tisulare

Departajarea intre normal si patologic se face dupa prezenta sau absenta leziunilor tisulare.

Hipersensibilitatea de tip IV

Definitie: HS IV este un RIC ce se desfasoara trecand prin aceleasi faze ca la normal, insa e de intensitate foarte mare, este prelungit in timp si se insoteste de aparitia unor leziuni tisulare.

RIC normal poate deveni HS de tip IV daca:

Ag declansatori sunt structuri complexe ce nu se pot prelucra in APC decat foarte lent ce duce la persistenta stimularii Ag, amplificare RIC.

APC sunt colonizate de bacterii cu dezvoltare intracelulara si care au mecanisme de rezistenta fata de citotoxicitatea celulara.

Se desfasoara in tesuturi in care singura modalitate de RI natural o reprezinta RIC. Acesta este tesutul cutanat.

Schema de desfasurare a HS de tip IV

Faza I

Este timpul dintre patrunderea Ag intracelular (IC) si generarea Ly T cu memorie.Are loc mai ales in ganglionii regionali tisulari (intraganglionar) si are 5 subetape:

Captarea Ag declansator (sunt corpusculate). Ag corpusculate patrunse intratisular sunt captate de APC (macrofage) mai ales dupa opsonizare cu Ig G si C_3b si captate prin intermediul receptorilor Cr si FCgR. Sunt endocitate si prelucrate in macrofage, ce se activeaza metabolic si se impart in unele ce se duc spre ganglionii locoregionali si altele ce raman intratisular.

Transportul Ag captate de catre APC. Se face pe calea vaselor limfatice si se stabilesc in paracortexul ganglionar unde stau mult timp. APC expun Ag pe membrana lor catre Ly T: prezentarea Ag.

Maturarea Ly T. Ly T tranziteaza in mod curent paracortexul ganglionar (sunt Ly T naive) pe calea arteriolei aferente si ajunge in reteaua capilara paracorticala unde sunt oprite de HEV (endoteliu vascular inalt) si trec cu ajutorul acesteia in paracorticala. Ly T recunosc Ag, se activeaza si devin Ly T cu memorie ce parasesc rapid ganglionul si revin in circulatia sistemica pe calea limfaticelor eferente.

Macrofagele ramase intratisular in contact cu Ag declansator se activeaza metabolic si elibereaza citokine, IL, eicosanoizi si declanseaza un proces inflamator acut local.

Macrofagele modifica zonal fenotipul de suprafata al EVP (endoteliu vascular plat), prin elaborarea de IL. IL 1, TNF si IFN g cresc mult expresia pe membrana EVP de ICAM, VCAM, adresina si alti receptori ce permit aderarea LyT cu memorie la acest endoteliu local intr-o etapa ulterioara.

La finele acestei etape rezulta:

a)    apar Ly T cu memorie

b)   este indusa modificarea zonala fenotipica a EVP.

Faza II-a

Reprezinta desfasurarea propriu-zisa a HS IV:

Aderarea Ly T cu memorie la EVP modificat fenotipic

Migrarea Ly T cu memorie intrafocal unde vin in contact cu APC restante in focarul Ag declansand mecanisme citotoxice ce duc la distrugerea Ag declansator.

Clasificarea HS IV

Are patru variante mai importante:

HS de tip Jones-Mote: prezinta anumite manifestari clinice ce apar dupa 24 de ore de la contactul Ag.

HS de contact: manifestari cutanate ce apar dupa 48 h de la contact

HS clasica intarziata: anumite manifestari ce apar tardiv (dupa o saptamana)

HS granulomatoasa: cu leziuni severe ce apar dupa luni de zile de la contactul Ag (este foarte grava).

Hs 1 este forma premonitorie a lui 2, mai blanda, intermediara. HS 2, 3 sunt forme clasice veritabile de HS IV. HS 4 este forma majora a HS intarziate (3) clasice.

HS Jones-Mole

Este o dermatita acuta ce apare in urma contactului cu Ag solubile proteice si se manifesta prin aparitia unor leziuni papulo-eritematoase-veziculoase ce se instaleaza dupa 24 de ore de la contactul cu Ag declansator.

Mecanisme de producere

Etapa de inductie

Tesutul tinta este tesutul cutanat. Ag s proteice sunt molecule cu greutate moleculara mare si au o structura foarte complexa. Din totalul Ag cu care tesutul cutanat vine in contact, foarte putine pot strabate epidermul si difuzeaza la straturile bazale. Aici Ag sunt preluate de celulele Langerhans (intre epiderm si derm) prin micile cantitati de Ig TG prezente in straturile profunde ale epidermului.
Celulele Langerhans au FCgR si se activeaza si se impart in doua contingente:

Unele raman la nivelul tesutului cutanat, migrand usor spre derm. Elibereaza local mici cantitati de IL schitand un inceput de inflamatie acuta. Celulele Langerhans modifica fenotipul de suprafata al EVP zonal din dreptul focarului Ag.

Altele parasesc focarul Ag si ajung in ganglionii loco-regionali prin vasele limfatice aferente unde se transforma in celule dendritice valuroase. Se stabilesc in final in paracortexul ganglionar unde se transforma in IDC ce prezinta micile cantitati de Ag catre Ly T. Are loc o stimulare Ag redusa, se activeaza Ly Ts (cu program de activare scazut) si Ly T_hp (native, primitive). Are loc o cooperare si la finele ei se maturizeaza Ly T_h. Ly T_h se maturizeaza incomplet (devin helper pe jumatate) pentru ca se activeaza foarte multe Ly Ts si pentru ca are loc o stimulare Ag foarte redusa. Ly T_h1/2 trec in circulatia sistemica si in final ajung in vasele tesutului cutanat unde recunosc modificarea locala a EVP si adera la endoteliu.

Etapa de desfasurare

Incepe cu trecerea Ly T_h1/2 in tesut prin diapedeza. Intradermic ele vin in contact cu celulele Langerhans ce au ramas pe loc, coopereaza, se activeaza reciproc si Ly T_h1/2 incep sa produca local diverse IL:

IL 3 (cantitati foarte mici): activeaza mastocitele, bazofilele locale.

IL 4 (cantitati scazute): actioneaza asupra Ly B care nu se afla in tesutul cutanat, aici ele stimuleaza mastocitele si bazofilele.

HCSF (factor stimulator al celulelor histamino-formatoare): mastocite si bazofile

HRF (factor eliberator al histaminei ) ce stimuleaza mastocitele si bazofilele

Mastocitele si bazofilele activate se degranuleaza si elibereaza multa histamina si alti mediatori vasomotori ce au urmatoarele efecte:

vasodilatatie cutanata ce da eritemul local

creste foarte mult permeabilitatea capilara si rezulta edem (apare o ridicatura locala cutanata: papula)

Mastocitele si bazofilele elibereaza si enzime (triptaze, kinaze) cu actiune pe celulele epidermice ce sunt distruse, apar spatii goale de spogeoliza (strict intraepidermice) ce se umplu cu serozitate si devin vezicule.

Celulele efectorii al Hs Jones-Mole sunt mastocitele si bazofilele.

Hipersensibilitatea de contact

Este o dermatita acuta caracterizata prin aparitia unor leziuni papulo-eritematoase-veziculoase ce apar dupa 48 de ore de la contactul cu Ag incomplete (haptene).

Exemple de haptene:

unele metale: crom, nichel, cobalt

substante medicamentoase din unguente: benzocaina, neomicina, sulfamide, fenotiazinele (antihistaminice)

acrilatii (din materialele plastice)

substante din parfumuri, deodorante

Tesutul tinta este cel cutanat. Haptenele au greutate moleculara foarte mare si structura simpla, deci patrund masiv prin epiderm si difuzeaza catre structurile bazale unde pot evolua pe doua linii:

O parte din Ag se cupleaza cu proteine solubile din structurile profunde si se constituie un Ag complet (solubil)

O alta parte se cupleaza cu proteinele din membrana celulei epidermice si se depoziteaza pe membrana acestor celule, fapt ce duce la endocitarea haptenelor, deci aceste celule pot functiona ca APC ocazionale: incep sa exprime pe suprafata lor haptene in complex cu MHC I - prezentare locala Ag.

Ag complete din prima categorie sunt preluate de celulele Langerhans, ajung in ganglionii loco-regionali unde IDC prezinta cantitati crescute de Ag diverselor Ly prezente. Se activeaza Ly T_h si Ly T_c ce coopereaza si duc la transformarea Ly T naive in Ly T cu memorie (helper sau citotoxice) ce trec in circulatie (mai intai Ly T_h1 pentru ca sunt mai multe).

Ly T_h1 ajung si in vasele cutanate unde adera la EVP ce a fost modificat de catre IL produse de celulele Langerhans ramase pe loc. Cam la 8 ore dupa contactul Ag, Ly T_h1 patrund intradermic si la 24 de ore invadeaza tot dermul. Aceste Ly T_h1 coopereaza cu celulele Langerhans ramase intradermic ce se activeaza si elibereaza local IL.

IL 3 (cantitati mari): activeaza mastocitele si bazofilele ce elibereaza local mediatori vasomotori ce produc vasodilatatie intensa (eritem), cresterea permeabilitatii capilare (papula), se creeaza local un aflux crescut de alte celule: monocite, limfocite (Ly T_c).

Ly T_c adera de EVP. Dupa aproximativ 48 de ore invadeaza masiv tot dermul, progreseaza spre suprafata, patrund in toate straturile epidermice, vin in contact cu celulele epidermice ce prezinta pe suprafata lor Ag in complex cu MHC I. Activarea e completa pentru ca Ly T_h1 elaboreaza si IL 2 ce definitiveaza activarea Ly T_c ce produc si elaboreaza local perforina in cantitati crescute si distrug Ag, aparand zone mari de spongeoliza. In focar patrund monocite ce sunt activate de IFN g produs de Ly T_h1, deci monocitele se transforma in macrofage ce indeparteaza fragmentele de celule epiteliale, elibereaza local radicali de oxigen, diferite enzime ce altereaza si mai multe celule epiteliale. Astfel se creeaza spatii mari de spongeoliza ce se umplu cu serozitate si apar vezicule.

Celulele efectorii sunt Ly T_c , monocitele si macrofagele.

Hipersensibilitatea clasica intarziata

Este data de aparitia unor infectii cu germeni cu dezvoltare intracelulara (bacilul TBC, leprei, Lysteria, Leishmania, etc) ce evolueaza cu generarea unor leziuni micronecrotice intratisulare ce se instaleaza dupa 1 saptamana de la contact.

Are doua faze:

I.     Faza de inductie: la finele ei sunt generate Ly T_mature si macrofagele complet activate. Poate avea loc in orice parenchim. Are 3 subetape:

Colonizarea parenchimurilor de catre bacteriile intracelulare: are loc migrarea intratisulara a monocitelor (sunt atrase de factorii chemoatractanti: C_3a, C_5a, activati pe calea alterna, de polizaharide: endotoxine bacteriene ce) devin macrofage rezidente (responsive).

Activarea suplimentara a macrofagelor responsive se realizeaza sub actiunea stimulatoare a unor produsi derivati din metabolismul bacterian: MDP (muramil dipeptidul), TDM (trehaloza dimicolat), FMLP (formil metionil leucil fenil-alanina) si a bacteriilor opsonizate prin Ig G (stimuleaza macrofagele pe calea receptorilor FCcR). Aceste macrofage se numesc macrofage initiate care sunt: celule cu capacitate fagocitara crescuta si mobilitate crescuta, chemotaxie crescuta, producatoare mari de radicali de oxigen, incep sa elaboreze molecule MHC II, pot functiona si ca APC; aceste celule se impart in:

Macrofage inflamatorii furioase ce raman in contact cu bacteriile colonizante si elibereaza local IL, declanseaza un proces inflamator acut local, modifica fenotipul de suprafata (zonal) al EVP.

Alte macrofage initiate migreaza in ganglionii loco-regionali si prezinta fragmente de Ag spre Ly T prezente aici. Activeaza in special Ly T_h1 ce devin Ly T_h mature si parasesc ganglionul, ajung in circulatie, apoi la nivelul EVP de care adera si trec in focar. Incep sa coopereze cu macrofagele ramase pe loc pe care le activeaza complet si au efecte locale favorabile: distrug foarte eficient bacteriile ce colonizeaza tesutul.

Pot creste fagocitarea, productia de radicali liberi de oxigen; intensifica procesul inflamator acut: prin IL1 produsa creste productia totala de PG I₂ la nivelul endoteliului ca urmare a stimularii ciclooxigenazei ce duce la vasodilatatie profunda si de lunga durata; produce G/GM-CSF (factor stimulator al coloniilor granulocitare): stimuleaza dezvoltarea maduvei hematogene deci creste leucocitoza.

Prin IL 1, TNF, stimuleaza aderarea leucocitara la EVP din dreptul focarului Ag, prin IL 8 se genereaza efectul chemoatractant si activator pentru leucocite.

Limiteaza focarul infectios: stimuleaza propriile procoagulante ale EVP din dreptul focarului Ag, sub actiunea IL 1 si TNF creste foarte mult exprimarea factorului von Willebrand pe membrana celulei endoteliale (deci creste adeziunea plachetara la acest endoteliu). Scade productia de trombomodulina, scade fixarea proteinei C de celulele endoteliale si da tendinta la hipercoagulabilitate: este activata coagularea intrinseca rezultand trombi fibrino-plachetari ce sunt obstruanti si dispusi la periferia focarului, formeaza o bariera si bacteriile nu pot disemina.

La finele acestei hipersensibilitati apar trombi fibrino-plachetari si leziuni necrotice locale si microhemoragii.

Hipersensibilitatea granulomatoasa

Se datoreaza incapacitatii macrofagelor de a distruge bacteriile fagocitate/endocitate din etapa precedenta.

Unele bacterii dispun de mecanisme de protectie (rezistenta) la actiunea citotoxica:

bacilul Koch poate inhiba fuziunea cu lizozomii a fagozomilor

anumite suse ale bacilului leprei au capsule foarte rezistente la atacul enzimatic

Legionella inhiba NADPH₂ oxidaza din macrofage si scade productia de radicali liberi de oxigen.

Bacteriile ajung sa colonizeze aceste macrofage ce devin mediul de dezvoltare optim. Sunt ferite de recunoasterea lor de catre APC si de complement, aceste celule colonizante prezinta Ag spre Ly T_h doar cu ocazia mortii naturale a bacteriilor din ele. Ly T_h sunt activate intens si prelungit, macrofagele sunt activate intens si prelungit de Ly T_h1, deci macrofagele cedeaza. Suprastimulate antigenic, se modifica morfologic si se transforma in celule epitelioide - celule plate, cu bacterii vii in citoplasma, sarace in lizozomi, RE din abundenta inca. Coopereaza cu Ly T_h in continuare si ajung celule multinucleate, gigantice, rezultate din fuziunea mai multor celule epitelioide: sunt rotunde, cu nucleii dispusi in coroana la periferie, citoplasma in centru cu bacterii, mitocondrii si RE cu foarte grave alterari distrofice, deci aceste celule mor foarte repede (nu pot sustine un metabolism) deci mor si bacteriile endocitate.

Topografia focarului:

interior: zona de necroza

celule epitelioide (un strat)

exterior: Ly T_h

peste focar se instaleaza un intens proces de fibroza pentru ca este invadat de fibroblasti ("cimitir cu poarta incuiata")