Corelatia neliniara - Biostatistica

Corelatia neliniara - Biostatistica

De multe ori in practica, si mai ales in biologie nu avem o corelatie liniara, adica o linie de regresie, dar corelatia existenta poate fi asimilata la o dreapta. Pentru aceasta, se vor aplica niste transformari simple, care sa duca la obtinerea unei legi liniare.

De multe ori este intalnit cazul particular in care curba de regresie urmeaza o lege exponentiala sau logaritmica - de exemplu, in biologie, in problemele de doza - efect.

Astfel de functii pot fi puse sub forma liniara. Daca aceste transformari nu sunt totusi posibile, dar aspectul norului de puncte sugereaza existenta unei corelatii, corelatia va fi caracterizata ca fiind neliniara, si se va calcula expresia cantitativa a ei (Figura 8.72).

Observatie:

O mare parte a tehnicilor statistice se refera la variabile continue repartizate normal. Aceasta restrictie nu este esentiala, deoarece:

se poate gasi o transformare de variabila, presupunand ca se cunoaste repartitia, care sa conduca la o variabila repartizata aproximativ normal;

teorema limita centrala afirma ca daca variabila care caracterizeaza populatia are dispersia finita, atunci repartitia mediei de selectie pentru n ¥ tinde catre repartitia normala.

Tehnicile care nu fac presupuneri asupra formei repartitiei, dar presupun ca repartitia este continua sunt cunoscute sub numele de metode neparametrice (sau metoda repartitiei libere).

8.10. Teste de supravietuire

8.10.1. Modelul regresional Cox

Modelul regresional Cox descrie efectul diferitelor variabile independente (parametrii sau factorii proprii bolnavului), x₁, x_n, asupra raspunsului in timp al unui sistem biologic.

Cox propune in 1982 modelul:

(1)

unde F₀ este o functie nespecifica de timp, iar b₁b_n sunt parametrii analizati. Acest model a fost utilizat de diferiti autori in analiza de supravietuire. S-a studiat supravietuirea in limfoame maligne non-Hodgkiniene pe baza unui model regresional Cox de forma :

(2)

unde s = supravietuirea in luni, x_i = varsta in ani, iar restul variabilelor luate in studiu vor fi stadiul clinic, gradul de malignitate, prezenta semnelor generale constitutionale B, indicele de performanta fizica Karnofsky, radioterapie, chimioterapie, intensitatea tratamentului chimioterapic, gradul de toxicitate a tratamentului, prezenta adriablastinei in schemele terapeutice.

Cele 10 variabile au fost cuantificate cu valori 0 sau 1, dupa absenta sau prezenta factorului de risc. Prin logaritmare, modelul (2) se reduce la un model de analiza regresionala multipla :

(3)

Modelul a fost aplicat pentru 50 de cazuri cu limfoame maligne non-Hodgkin. Cu ajutorul testelor de semnificatie statistica, intr-o rulare cu variabilele mentionate mai sus, a reiesit ca supravietuirea in limfoamele maligne non-Hodgkiniene depinde de : prezenta simptomelor B, chimioterapie. Varsta nu influenteaza supravietuirea, observandu-se ca persoanele tinere rezista la un tratament intensiv in timp ce la persoanele mai in varsta proliferarea celulelor canceroase este mai putin agresiva. Chimioterapia influenteaza pozitiv supravietuirea, in timp ce prezenta simptomelor B o influenteaza negativ.

Dat fiind ca modelul regresional Cox nu a putut indica care este efectul chimioterapiei comparativ cu radio-chimioterapia si care este influenta intensitatii tratamentului chimioterapic s-a apelat la o alta modalitate de calcul a ratei de supravietuire si anume la metoda actuariala.

Modelul regresional Cox arata ca prezenta semnelor generale influenteaza negativ evolutia bolii, in timp ce chimioterapia ar influenta-o pozitiv, evolutia bolii fiind mai grava la varstele mai tinere.

8.10.2. Metoda actuariala - "Life Table"

Metoda actuariala impune construirea pentru inceput a unui tabel numit "Life Table":

Tabelul contine 10 coloane:

prima coloana se refera la perioada observatiei in ani;

a doua coloana reprezinta numarul de pacienti in viata la inceputul fiecarui an din cursul perioadei de observatie. Numarul pacientilor in viata la inceputul fiecarui an este obtinut prin scaderea succesiva in fiecare an din numarul total de pacienti ramasi, a numarului de pacienti decedati ;

a treia coloana indica numarul de bolnavi decedati succesiv in fiecare an din cursul perioadei de observatie ;

a patra coloana indica bolnavii pierduti din observatie ;

a cincea coloana indica pentru fiecare an in parte efectivul expus decesului ;

a sasea coloana reprezinta procentajul bolnavilor decedati. Procentajul decedatilor in cursul unui an rezulta din impartirea numarului deceselor dintr-un an de observatie la numarul celor expusi riscului de deces in cursul aceluiasi an;

a saptea coloana reprezinta procentajul bolnavilor ramasi in viata. Procentajul supravietuitorilor care reprezinta rata de supravietuire anuala se obtine prin scaderea procentajului decedatilor din 1 (1,000);

a opta coloana indica rata (procentajul) de supravietuire;

a noua si a zecea coloana sunt necesare pentru calcularea erorii standard a ratei de supravietuire actuariale. Coloana 9 este obtinuta prin scaderea valorilor coloanei 3 din valorile coloanei 5. Coloana 10 este obtinuta prin impartirea valorilor coloanei 6 la cele din coloana 9.

Suma valorilor din coloana 10 intra in calculul erorii standard.

Eroarea standard: pentru un interval de timp, se obtine inmultind procentajul supravietuitorilor din momentul aplicarii tratamentului (coloana 8) pana la sfarsitul intervalului ales pentru observatie (un an, 3 ani, 5 ani, etc.), cu radacina patrata a sumei valorilor din coloana 10 a tabelului "Life Table".

Pentru eroarea standard a ratei de supravietuire, a fost calculat intervalul de confidenta 95%, prin adunarea si scaderea la valoarea erorii standard a procentului de supravietuire.

Exemplu :

S-au comparat ratele de supravietuire pentru parametrii luati in studiu : varsta sub 50 ani si peste 50 ani, radio-chimioterapia fata de chimioterapie si intensitatea tratamentului chimioterapic (< 75% sau > 75%), pentru a evalua prezenta unei semnificatii statistice a diferentelor observate intre 2 rate de supravietuire ; s-a utilizat testul Z, care permite o estimare numerica a probabilitatii ca o diferenta observata sa apara drept o consecinta a intamplarii. Calculul se face dupa formula :

unde :

P₁ = rata de supravietuire pentru grupul 1 ;

P₂ = rata de supravietuire pentru grupul 2 ;

P₁ - P₂ = este valoarea absoluta a diferentei (magnitudinea diferentei pozitive sau negative) ;

ES₁ = eroarea standard pentru grupul P₁;

ES₂ = eroarea standard pentru grupul P₂.

Daca Z > 1,96 , probabilitatea ca o diferenta sa survina datorita intamplarii este < 5%; daca Z > 2,56 , probabilitatea este < 1%.

S-au obtinut urmatoarele rezultate:

Tabelul 8.10. Calcularea ratei de supravietuire pentru bolnavii cu limfom non-Hodgkin supusi unui tatament combinat radio-chimioterapeutic prin metoda actuariala

1. Rata de supravietuire la 3 ani este 14,3%.

2. Eroarea standard (E.S.) a ratei de supravietuire la 3 ani = rata de supravietuire

3. Intervalul de confidenta 95% = 0,143 + (0,076 x 2) = 00,295

Tabelul 8.11. Calcularea ratei de supravietuire pentru bolnavii cu limfom non-Hodgkin supusi unui tratament chimioterapic prin metoda actuariala

1. Rata de supravietuire la 3 ani este 12,5%

2. Eroarea standard (E.S.) a ratei de supravietuire la 3 ani = rata de supravietuire

3. Intervalul de confidenta 95% = 0,125 + (0,082 x 2) = 00,289

Tabelul 8.12. Evaluarea ratei de supravietuire a bolnavilor cu limfom non-Hodgkin

in functie de intensitatea tratamentului citostatic > 75%

1. Rata de supravietuire la 3 ani este 13,6%

2. Eroarea standard (E.S.) a ratei de supravietuire la 3 ani = rata de supravietuire

3. Intervalul de confidenta 95% = 028,18%

Ratele coborate de supravietuire obtinute prin metoda actuariala indica un tratament insuficient, incomplet, in general de intensitate scazuta.

8.10.3. Aplicarea testelor de supravietuire - exemplu practic

Pentru analiza supravietuirii intr-un esantion de 144 bolnave de cancer mamar s-au utilizat cele doua teste de supravietuire definite mai sus: modelul regresional Cox si metoda actuariala.

S-a utilizat un model Cox de forma cunoscuta:

unde s reprezinta supravietuirea in luni, x₁ varsta in ani, iar restul variabilelor au fost urmatoarele: menopauza, interventia chirurgicala, chimioterapia, radioterapia, radio-chimioterapia, chimioterapia efectuata in 6-12 cicluri, intensitatea tratamentului de 75-100%, marimea tumorii peste 5 cm, prezenta invaziei neoplazice ganglionare, prezenta metastazelor, indicele de performanta Karnofsky, hormonoterapia sau chimioterapia asociata cu hormonoterapia, factorii de risc, chimioterapia tip C.M.F. in cazul cancerului mamar.

Variabilele au fost cuantificate cu valori 0 sau 1.

S-a incercat identificarea efectului pe care il poate avea asupra duratei de supravietuire un tratament citostatic complet, partial sau incomplet, sau o intensitate a dozei de 75-100% fata de intensitatea 50-75% sau mai mica de 50%.

Cazuistica a fost studiata din punctul de vedere al raspunsului la tratament si a duratei de supravietuire in raport cu intensitatea dozei, a combinatiei citostatice utilizate in schema, si a asocierii chimioterapiei cu alte modalitati terapeutice. Scopul final este de a defini tratamentul optim pentru cele doua localizari majore luate in studiu.

Distributia cazurilor cu cancer mamar in functie de varsta si stadiul clinic indica o acumulare a cazurilor in stadiul III A si III B relevand prezentarea tardiva la tratament, in stadii de evolutie avansate, nechirurgicale.

S-au obtinut urmatoarele rezultate:

Tabelul 8.13. Distributia cazurilor de cancer mamar dupa varsta si stadiul clinic

In cazul bolnavilor cu cancer mamar analiza globala a raspunsului la tratament in functie de stadiul clinic indica obtinerea remisiunii complete in 15,27% din cazuri in stadiul II, 11,8% in stadiul III A si 8,33% din cazuri in stadiul III B.

Remisiunea partiala este obtinuta doar in 4,16% din cazuri in stadiul III A si 13,88% din cazuri in stadiul III B.

Lipsa de raspuns si progresia sunt relativ scazute in cazurile din stadiul I si II dar prezinta o tendinta la crestere in stadiile mai avansate.

Tabelul 8.14.Raspunsul la tratament in functie de stadiul clinic

la bolnavii cu cancer mamar

Pentru cazurile de limfoame maligne non-Hodgkin, acumularea acestora de asemenea in stadii avansate clinic explica de ce remisiunea completa este prezenta doar in 18,2% din cazuri in stadiul II, 19,2% din cazuri in stadiul III, iar remisiunea partiala in 27,3% din cazuri in stadiul II si 38,5% din cazuri in stadiul III.

Un procent ridicat de bolnavi se incadreaza in categoriile de lipsa de raspuns si progresie.

Pentru a aprecia eficacitatea chimioterapiei in cazul cancerului mamar, trei cai de analiza au fost abordate: evaluarea supravietuirii in functie de numarul de cicluri aplicate, in functie de intensitatea tratamentului si in functie de tipul de combinatie utilizata (C.M.F. sau scheme pe baza de adriblastina), in acelasi timp s-a facut o comparatie, tot pe baza duratei de supravietuire intre radioterapie si chimioterapie. O prima indicatie asupra valorii tratamentului a fost obtinuta din modelul regresional de analiza Cox, in care au fost analizate o serie de variabile legate de pacient, tumora si tratament, intre care si diversele modalitati terapeutice utilizate.

Tabel 8.15. Raspunsuri la tratament in functie de stadiul clinic la

bolnavii cu limfom malign non Hodgkin

Intr-o prima rulare cu zece variabile rata de supravietuire aparea a fi influentata pozitiv de varsta, interventia chirurgicala si tratamentul asociat radiochimioterapic. In aceeasi rulare coeficienti negativi au fost obtinuti pentru tumori mai mari de 5 cm si prezenta metastazei, aceasta ultima variabila avand o influenta puternic negativa asupra ratei de supravietuire.

Intr-o a doua rulare, de asemenea cu zece variabile, chimioterapia considerata complet (intre 6 si 12 cicluri) influenteaza pozitiv rata de supravietuire, in timp ce de asemeni diametrul tumorii peste 5 cm si metastazele, ca si statusul de performanta Karnofsky sub 80% o influenteaza negativ.

Dat fiind ca din acest model de analiza nu apare evident rolul pe care il joaca intensitatea tratamentului precum si alti factori, cum ar fi schema C.M.F. fata de schemele pe baza de adriblastina s-au izolat loturi de cazuri caracteristice fiecarui parametru urmarit si s-a aplicat pentru a elucida aceste probleme, metoda actuariala de calcul a ratei de supravietuire.

Primul obiectiv a fost de a observa daca exista o deosebire neta intre cele doua modalitati terapeutice diferite - radioterapia si radiochimioterapia. Calculul ratei de supravietuire pentru cazurile de cancer mamar supuse radioterapiei a indicat o rata de supravietuire la 4 ani de 26,5% cu o eroare standard de 0,048 si un interval de confidenta de 34,4% - 53,6% (Tabel 8.16).

La pacientele care au primit o terapie combinata radiochimioterapie, rata de supravietuire la 4 ani este de 30%, cu o eroare standard de 0,06 si un interval de confidenta de 17,1%-42,9% (Tabel 8.17).

Pentru a evalua daca exista o semnificatie statistica intre aceste doua valori, s-a aplicat testul Z, a carui valoare este in cazul de fata 0,46, si deci nesemnificativa in aria de 5% admisa, indicand posibilitatea interventiei intamplarii in diferenta observata intre cele doua rate de supravietuire.

In cazurile pentru care nu exista nici o deosebire intre supravietuirea obtinuta prin radioterapie sau chimioterapie, s-a analizat prin aceeasi metoda actuariala durata supravietuirii in cazul chimioterapiei, selectand trei categorii de pacienti:

chimioterapie incompleta, limitata la 1-2 cicluri;

chimioterapie partiala, intre 3-5 cicluri;

terapie considerata completa, intre 6-12 cicluri.

Tabel 8.16. Rata de supravietuire a bolnavelor cu cancer mamar supuse radioterapiei prin metoda actuariala

1. Rata de supravietuire la 4 ani este 26,5%

2. Eroarea standard a ratei de supravietuire la 4 ani = rata de supravietuire

3. Intervalul de confidenta 95% = 0,265 + (2x0,048) = 0,344 ; 0,536 = 34,4% ; 53,6%.

Tabel 8.17. Analiza ratei de supravietuire a bolnavelor cu cancer mamar

supuse radiochimioterapiei

1. Rata de supravietuire la 4 ani este de 30%

2. Eroarea standard este de 0,06

3. Intervalul de confidenta 17,1- 42,9%.

Terapia incompleta are drept efect o rata de supravietuire la 4 ani de 11,1% cu o eroare standard de 0,075 si un interval de confidenta de 0-26,1% (Tabel 8.18).

Chimioterapia partiala (3-5 cicluri), ofera o rata de supravietuire la 4 ani de 17,8% cu o eroare standard de 0,076 si un interval de confidenta de (2,6-33%) (Tabel 8.19).

Chimioterapia considerata completa (6-12 cicluri) aduce o rata de supravietuire la 4 ani de 31,8%, cu o eroare standard de 0,099 si un interval de confidenta de (18%-51%) (Tabel 8.20).

Semnificatia statistica obtinuta prin testul Z indica valori diferite in functie de cum comparam durata de supravietuire la aceste trei categorii de bolnave. Din compararea lotului cu chimioterapie incompleta cu cel cu chimioterapie partiala rezulta o valoare de 0,63 nesemnificativa statistic in aria de 5% admisa.

Tabel 8.18. Analiza ratei de supravietuire a bolnavelor cu cancer mamar care au efectuat chimioterapie incompleta prin metoda actuariala

1. Rata de supravietuire la 4 ani este 11,1%

2. Eroarea standard este de 0,075

3. Intervalul de confidenta intre 0-26,1%.

Tabel 8.19. Analiza ratei de supravietuire a bolnavelor cu cancer mamar care au efectuat chimioterapie partiala prin metoda actuariala

1. Rata de supravietuire la 4 ani este 17,8%

2. Eroarea standard este de 0,076

3. Intervalul de confidenta intre 2,6-33%.

Compararea terapiei incomplete cu cea completa (6-12 cicluri) prin testul Z, are o valoare de 1,67. Compararea terapiei partiale cu cea completa prin testul Z are o valoare de 1,13.

Intensitatea tratamentului evaluata in acelasi mod prin metoda actuariala a impus separarea a trei grupe: un grup cu intensitate mai mica sau egala de 50%; un grup cu intensitate de 51-75% si altul cu o intensitate de 76-100%.

Rata de supravietuire pentru intensitatea mai mica sau egala de 50% este la 4 ani de 16,7%, cu o eroare standard de 0,152 si un interval de confidenta cuprins intre 0,47% (Tabel 8.21).

Rata de supravietuire in cazul unui tratament de intensitate medie de 51-75%, aduce o rata de supravietuire la 4 ani de 22,2% cu o eroare standard de 0,0801 si un interval de confidenta cuprins intre (6,2-38,2%) (Tabel 8.22).

Tabel 8.20. Analiza ratei de supravietuire a bolnavelor cu cancer mamar care au efectuat chimioterapie completa prin metoda actuariala

1. Rata de supravietuire la 4 ani este 31,8%

2. Eroarea standard este de 0,0099

3. Intervalul de confidenta cuprins intre 12-51%.

Tabel 8.21. Rata de supravietuire a bolnavelor cu cancer mamar care au efectuat chimioterapie cu intensitate mai mica sau egala de 50%

1. Rata de supravietuire la 4 ani este 16,7%

2. Eroarea standard este de 0,152

3. Intervalul de confidenta cuprins intre 0-47,1%.

Utilizarea unei intensitati mai ridicate (76%-100%) atrage dupa sine o supravietuire la 4 ani de 25% cu o eroare standard de 0,096 si un interval de confidenta de 5,8-44,2% (Tabel 8.23).

Comparand prin testul Z aceste rate de supravietuire am obtinut mai multe aspecte. Testul Z rezultat din compararea ratelor de supravietuire pentru intensitatile mai mici sau egale cu 50% si intensitatile de 51-75% are o valoare de 0,33 si deci nesemnificativa in aria de 5% admisa. Testul Z pentru intensitatile de 51-75% si rata de supravietuire la intensitatile de 76-100%, indica o valoare de 0,224, de asemenea nesemnificativa.

Tabel 8.22 - Analiza ratei de supravietuire a bolnavelor cu cancer mamar care au efectuat chimioterapie de intensitate medie (51-75%  prin metoda actuariala

1. Rata de supravietuire la 4 ani este 22,2%

2. Eroarea standard este de 0,0801

3. Intervalul de confidenta cuprins intre 6,2-38,2%.

Tabel 8.23. Rata de supravietuire a bolnavelor cu cancer mamar care au efectuat chimioterapie de intensitate inalta (75-100%)  prin metoda actuariala

1. Rata de supravietuire la 4 ani este 25%

2. Eroarea standard este de 0,096

3. Intervalul de confidenta este cuprins intre 5,8-44,2%.

Compararea ratei de supravietuire corespunzand intensitatii mai mici sau egale de 50% si a intensitatii cuprinse intre 76-100% prin testul Z indica o valoare de 2,59, semnificativa statistic.

Pentru a discerne intre valoarea chimioterapiei C.M.F. si a chimioterapiei bazata pe adriblastina (cicluri C.A.F., V.A.M.C sau/si cicluri alternante C.M.F./C.A.F., s-a calculat rata de supravietuire in functie de tipul de chimioterapie aplicat.

Au fost selectate doua esantioane: primul esantion a primit chimioterapie C.M.F. iar la al doilea polichimioterapia a fost bazata pe adriblastina. In cazul terapiei C.M.F., metoda actuariala indica o supravietuire la 4 ani de 22,5% cu o eroare standard de 0,065 si un interval de confidenta cuprins intre 9,5%-35,5% (Tabel 8.24).

Rata de supravietuire la 4 ani pentru schemele cu adriblastina sau cicluri alternante C.M.F.-C.A.F. este de 49,9 la suta cu o eroare standard de 0,143 si un interval de confidenta cuprins intre 29,9-77,9% (Tabel 8.25).

Tabel 8.24. Rata de supravietuire in functie de tipul polichimioterapiei

(schema C.M.F.) prin metoda actuariala

1. Rata de supravietuire la 4 ani este 22,2%

2. Eroarea standard este de 0,065

3. Intervalul de confidenta este cuprins intre 9,5-35,5%.

Tabel 8.25. Rata de supravietuire la 4 ani in functie de combinatia citostatica aplicata (scheme pe baza de adriblastina)  prin metoda actuariala

1. Rata de supravietuire la 4 ani este 44,9%

2. Eroarea standard este de 0,143

3. Intervalul de confidenta este cuprins intre 29,9-77,9%.

Testul Z de semnificatie pentru valorile obtinute este de 1,74.

Aceeasi tehnica de analiza a fost aplicata si in cazul limfoamelor maligne non-Hodgkin, unde modelul regresional Cox cu zece variabile indica chimioterapia ca un factor ce influenteaza pozitiv rata de supravietuire. Dintre ceilalti factori, varsta este cea care exercita o influenta pozitiva asupra supravietuirii, in sensul ca evolutia este mai putin agresiva la varstele inaintate, iar prezenta semnelor generale exercita o influenta negativa.

Modelul Cox nu a putut identifica drept factor de influenta asupra supravietuirii variabilele referitoare la intensitatea tratamentului sau prezenta adriblastinei in schema terapeutica.

Din acest motiv ca si pentru cancerul mamar s-a facut initial o evaluare comparativa a efectului chimioterapiei sau a radiochimioterapiei asupra duratei de supravietuire prin aceeasi metoda actuariala utilizata si in situatiile precedente. Astfel tratamentul asociat radiochimioterapic se soldeaza cu o supravietuire de 14,3% la 3 ani cu o eroare standard de 0,076 si un interval de confidenta cuprins intre 0-29,5% (Tabel 8.26).

Tabel 8.26. Rata de supravietuire in limfoamele malignenon-Hodgkin in functie de tratamentul aplicat (radiochimioterapie)

1. Rata de supravietuire la 3 ani este 14,3%

2. Eroarea standard este de 0,076

3. Intervalul de confidenta este cuprins intre 0-29,5%.

Tabel 8.27. Rata de supravietuire in limfoamele malignenon-Hodgkin in functie de tratamentul aplicat (chimioterapie)

1. Rata de supravietuire la 3 ani este 12,5%

2. Eroarea standard este de 0,082

3. Intervalul de confidenta este cuprins intre 0-27,2%.

Pentru cazurile in care chimioterapia a fost unica modalitate de tratament, rata de supravietuire la 3 ani este de 12,5% (prin aceeasi metoda) cu o eroare standard de 0,082 si un interval de confidenta cuprins intre 0-27,2% (Tabel 8.27).

Testul Z indica lipsa de semnificatie in aria de 5% admisa, fiind de 0,108. Un alt parametru, intensitatea chimioterapiei, a fost analizat pentru intensitati mai mari sau egale cu 75% si pentru intensitati mai mici de 75%.

In cazul intensitatii mai mari sau egale de 75% supravietuirea la 3 ani este de 13,6% cu o eroare standard de 0,072 si un interval de confidenta cuprins intre 0-28,18% (Tabel 8.28). In cazul intensitatii mai mici de 75% supravietuirea la 3 ani este de 18,3%, cu o eroare standard de 0,124 si intervalul de confidenta intre 0-43,2% (Tabel 8.29). Testul Z in valoare de 0,328, deci fara semnificatie in aria de 5%.

Tabel 8.28. Rata de supravietuire la 3 ani in limfoamele maligne non-Hodgkin in functie de intensitatea terapiei citostatice mai mare sau egala de 75%

1. Rata de supravietuire la 3 ani este 13,6%

2. Eroarea standard este de 0,072

3. Intervalul de confidenta este cuprins intre 0-28,18%.

Tabel 8.29. Rata de supravietuire la 3 ani in limfoamele maligne non-Hodgkin in functie de intensitatea terapiei citostatice mai mica  de 75%

1. Rata de supravietuire la 3 ani este 18,3%

2. Eroarea standard este de 0,124

3. Intervalul de confidenta este cuprins intre 0-43,2%.

Exemplul de analiza descris a incercat sa deceleze impactul calitatii tratamentului asupra evolutiei bolii neoplazice, implicit asupra duratei de supravietuire. Au fost analizate comparativ modalitatile majore de tratament, radioterapia si asocierea radiochimioterapie, efectele terapeutice ale diverselor regimuri de polichimioterapie, in functie de raspunsul obtinut la tratament, numarul de cicluri, intensitatea dozei si a tratamentului.

Caracteristicile generale ale esantionului luat in studiu au indicat preponderenta stadiilor avansate III si IV, maximum de incidenta a bolii in grupa de varsta 50-59 ani, si prezenta intr-o proportie de 43% a factorilor de risc in antecedente.

Raspunsul la tratament in functie de stadiul clinic la bolnavele cu cancer mamar a aratat o descrestere a ratelor de raspuns pe masura ce stadiul clinic era mai avansat. In cazul bolnavelor cu cancer mamar analiza globala a raspunsului la tratament in functie de stadiul clinic indica obtinerea remisiunii complete in 15,27% din cazuri in stadiul II, 11,8% din cazuri in stadiul III A si 8,33% din cazuri in stadiul III B. Remisiunea partiala este obtinuta doar in 4,71 din cazuri in stadiul III A si 13,88% din cazuri in stadiul III B.

Lipsa de raspuns si progresia sunt relativ scazute in cazurile din stadiul I si II, dar prezinta o tendinta la crestere in stadiile mai avansate. 83 de bolnave au fost supuse radioterapiei. Supravietuirea la 4 ani pentru acest grup este de 26,4%. Comparativ cu acest lot supravietuirea calculata prin metoda actuariala pentru 50 de bolnave tratate combinat radiochimioterapic, este de 30%. (Fig. 8.73)

Figura 8.73.

Cele doua rate de supravietuire nu prezinta o diferenta semnificativa statistic (Z=0,46). Acest rezultat s-ar putea datora urmatorilor factori:

a)     radioterapia ca unica modalitate de tratament locoregionala nu este suficienta pentru a preintampina evolutia ulterioara, la distanta, a bolii.

b)     procentul de 30% al ratei de supravietuire in cazul tratamentului combinat ar putea fi rezultatul fie al unei combinari neadecvate in timp a celor doua modalitati, fie al unei chimioterapii insuficiente calitativ si cantitativ.

c)      o asociere neadecvata ca succesiune in timp intre aceste doua modalitati sau o chimioterapie ineficienta ca durata, numar de cicluri si intensitate genereaza radiorezistenta si chimiorezistenta, cu selectarea unor populatii celulare capabile de a eluda mecanismele citotoxice si de a prolifera in forma unei boli diseminate.

In plus o chimioterapie in doza mica si tardiv aplicata in evolutia bolii antreneaza instalarea rezistentei pleiotrope, facand ineficace introducerea ulterioara de noi citostatice in schema terapeutica. Aceste constatari conduc la ideea necesitatii asocierii secventiale intime a celor doua modalitati de tratament si aplicarea cat mai precoce de la stabilirea diagnosticului sau a interventiei chirurgicale.

Aprofundand rezultatul exprimat prin rata de supravietuire la 4 ani pentru bolnavele care au beneficiat de chimioterapie, s-a remarcat ca acestea pot fi grupate in trei loturi, dupa cum chimioterapia reprezenta un tratament complet (6-12 cicluri), partial (3-5 cicluri) sau incomplet (1-2 cicluri).

In primul grup se gaseau 22 de bolnave, in al doilea 15, in al treilea 18. Supravietuirea la 4 ani, evaluata separat pentru fiecare situatie in parte indica diferente evidente intre aceste categorii.

Daca chimioterapia a fost aplicata relativ corect si tratamentul a putut fi definit drept tratament complet, rata de supravietuire la 4 ani a fost de 31,8%. In situatia tratamentului partial si incomplet ratele de supravietuire au fost de 17,8%, si respectiv 11,1%. Rata de supravietuire de 31,8% la 4 ani in cazul tratamentului complet de 6-12 cicluri nu este inca satisfacatoare, indicand mai departe o posibila alta disociere intre efectele care s-ar obtine in cadrul acestui grup in functie de numarul progresiv crescand al ciclurilor de chimioterapie. Se poate considera ca in situatia in care bolnavele au fost diagnosticate in majoritatea cazurilor in stadii avansate de boala, numarul de cicluri necesare sa defineasca un tratament complet este cu mare probabilitate de 12 cicluri.

O alta modalitate de a evalua eficienta tratamentului chimioterapic este interpretarea calitatii si cantitatii tratamentului exprimata prin intensitatea dozei, schemei, ciclului si tratamentului global. O alta variabila de care depinde raspunsul la tratament si in ultima instanta supravietuirea este intensitatea tratamentului.

Prin metoda actuariala s-au identificat urmatoarele rate de supravietuire la 4 ani: 16,7% in cazul intensitatii joase < de 50%, 22,2% in cazul intensitatii medii de 50-75% si 25% in cazul intensitatii inalte de 75-100%. Se observa astfel o suprapondere a procentelor de supravietuire in primii 2 ani, cu o disociere ulterioara a acestora, dependenta de intensitatea investigata. Aspectul initial al curbelor se poate datora in mare masura prezentei fazei terapeutice chirurgicale care ofera o supravietuire initiala preferentiala ce diminua pe masura ce timpul de la momentul interventiei creste.

Mentionam ca din modelul regresional Cox reiese ca supravietuirea in cazul cancerului mamar este influentata pozitiv si de interventia chirurgicala. In acelasi timp insa varsta influenteaza de asemenea pozitiv rata de supravietuire, precum si perioada de premenopauza. Acest aspect impune concluzia ca varsta, premenopauza si interventia chirurgicala sunt legate intre ele in sensul ca supravietuirea, pozitiv influentata de premenopauza, deci de varstele sub 48 de ani, sunt strans legate de numarul mai mare de interventii chirurgicale practicate la aceste bolnave. Acest fapt in care cele trei variabile sunt intim asociate conduce la concluzia ca avem de a face cu un factor complex comun in care supravietuirea pacientelor tinere este initial aparent mai buna prin interventia chirurgicala, dar diminua si se apropie de rata de supravietuire a celorlalte bolnave pe masura ce ne indepartam in timp de momentul operatiei. Acest fapt impune o alta posibila concluzie: interventia chirurgicala ori nu a fost practicata pe stadii adecvate acestei faze terapeutice, ori tratamentele ulterioare au fost insuficiente.

Aceeasi metodologie, modelul regresional Cox, a indicat insa chimioterapia de 6-12 cicluri drept un factor care influenteaza pozitiv supravietuirea, indreptatindu-ne sa-l analizam mai detaliat. Alti factori precum hormonoterapia au fost in modelul Cox variabile lipsite de relevanta. Intensitatea tratamentului ca factor prognostic si de evolutie prezinta o relevanta chimica evidenta, testul Z indicand la compararea valorilor ratei de supravietuire pentru intensitati mai mici sau egale de 50%, cu rata de supravietuire pentru intensitati de 75-100%, o semnificatie statistica care exclude interventia hazardului (Z=2,59).

Pentru a discerne intre efectele terapeutice induse de schema C.M.F. sau de scheme bazate pe adriblastina (C.A.F., V.A.M.O.) sau/si alternante C.M.F./C.A.F. s-a facut o analiza a ratei de supravietuire in functie de aceste modalitati de chimioterapie.

Selectia a izolat 40 de cazuri cu terapie C.M.F. si 12 cazuri cu terapie cu adriblastina. Rata de supravietuire in cazul tratamentului C.M.F. este de 22,5% la 4 ani in timp ce rata de supravietuire in schemele cu adriblastina este de 49,9% la 4 ani. Valoarea testului Z de 1,74 este foarte apropiata de valoarea semnificativa pentru aria de 5% admisa (> de 1,96). Aspectul grafic arata o decalare evidenta intre cele doua curbe, evidentiind eficienta schemelor cu adriblastina. Totusi, comentariul devine mai pertinent daca amintim ca rata scazuta de supravietuire pentru ciclurile C.M.F. se datoreste in mare masura intensitatii reduse a dozei si numarului mic de cicluri aplicate. In acelasi timp, loturile nu sunt echilibrate (40 de bolnave cu schema C.M.F., 12 bolnave cu scheme continand adriblastina), ceea ce poate fi insa o concluzie in favoarea schemelor cu adriblastina este ca pe de o parte acestea sunt mai complexe, incluzand de multe ori metotrexat (V.A.M.C.), iar pe de alta parte au survenit in alternanta cu ciclurile C.M.F. Aceasta duce la concluzia existentei a doua posibilitati: intensitatea ciclurilor cu adriblastina in general in limite acceptabile s-a soldat cu un raspuns terapeutic pozitiv si alternanta schemelor a intarziat sau a impiedicat instalarea rezistentei. Sugeram ca rezultatul aparent mai bun poate fi consecinta (in cazul ciclurilor alternante) a depasirii rezistentei pleiotrope.

Constatarea pe de alta parte ca o tumora care devine cu timpul rezistenta la schema C.M.F. si care este tratata ulterior cu alte regimuri de asociere citostatica isi redobandeste partial sensibilitatea la C.M.F., pledeaza ca un fapt clinic de observatie pentru valabilitatea existentei fenomenului amplificarii genice.