Hormonii glandei tiroide(Tiroidieni)

Hormonii glandei tiroide(Tiroidieni

Glanda tiroida este asezata in partea anterioara a gatului, fiind alcatuita din 2 lobi uniti printr-un istm.

Foliculii tiroidieni sunt unitatile functionale ale tiroide, fiind alcatuiti dintr-un strat de celule epiteliale care delimiteaza un miez gelatinos denumit coloid. Coloidul este reprezentat de o solutie concentrata de tireoglobulina. Tireoglobulina este o glicoproteina ce contine in structura sa multe resturi de tirozina.

Glanada tiroida secreta 2 hormoni: tetraiodotironina si triiodotironina .Tetraiodotironina se mai numeste si tiroxina.

Tiroida este o glanda impara, localizata in zona anterioara a regiunii laringo -traheale si are o masa de 25 -30 grame la om (adult).

Glanda tiroida are un metabolism specific si un mecanism de reglare asemanator cu cel intilnii la alte glande endocrine hipofizo-dependente cu exceptia faptului ca este strict dependenta si de aportul de iod exogen, un oligoelement rar ce patrunde in organism in cantitati extrem de diverse de la o zi la alta, in functie de dieta. Din aceasta cauza tiroida este capabila sa stocheze o anumita cantitate de hormoni pe care-i sintetizeaza in vederea asigurarii continue a unui nivel plasmatic constant. Capacitatea de biosinteza a hormonilor tiroidieni se afla sub controlul adenohipofizei (prin intermediul hormonului tireotrop TSH). Mai exista insa si un alt mecanism de autoreglare intratiroidian, care insa nu este pe deplin elucidat.

Mult timp s-a considerat ca glanda tiroida secreta doar hormoni iodurati. Astazi se cunoaste insa faptul ca tiroida mai produce si un hormon cu structura polipeptidica numit calcitonina, cu rol in metabolismul calciului .

Hormonii tiroidieni iodurati sint derivati ai tirozinei. Doi dintre acestia prezinta activitate hormonala: 3,5,3' - triiodtironina (T₃) si 3,5,3',5' - tetraiodtironina sau tiroxina (T₄).

Structura hormonilor tiroidieni se caracterizeaza prin existenta radicalului difenil eter. in poziti i le petra fala de oxigenul eteric se intilnesc un hidroxil fenolic si respectiv un rest de alanina. Cele doua nuclee benzenice formeaza intre ele un unghi de aproximativ 120, iar conformatia cea mai stabila este atunci cind planurile nucleelor aromatice sint perpendiculare unul pe celalalt.

Glanda tiroida mai contine si doi derivati iodurati ai tirozinei, fara activitate hormonala, care joaca un rol extrem de important in procesul de biosinteza a hormonilor tiroidieni: 3- monoiodtirozina (MIT) si respectiv 3,5- diiodtirozina (DIT)

Au mai fost identificati in tiroida si alti aminoacizi iodurati, in cantitati mult mai mici, printre care 2,4-diiodhistidina, 3,3'-diiodtironina, 3',5'-diiodtironina si respectiv 3,3',5'-triiodtironina. Nici unul din acesti derivati nu poseda activitate hormonala. Ei sint considerati ca fiind produsi secundari ai reactiilor de iodurare a tiroglobulinei.

Iodul necesar biosintezei hormonilor tiroidieni este de origine alimentara. Pentru om se considera ca aportul optim este de aproximativ 200 μg/zi. In unele regiuni muntoase el poate scadea foarte mult (sub 10 μg/zi) din cauza concentratiei scazute in apa si sol, in timp ce in alte zone geografice poate fi mult mai mare decit cel normal (pina la 1000 μg/zi). Cea mai mare parte a iodului alimentar este sub forma de iodura (I ^-). Celelalte forme se transforma in iodura la nivelul intestinului subtire. Dupa absorbtie, iodul ramine in compartimentul extracelular in cea mai mare parte, fiind vehiculat de singe. Glanda tiroida poseda un mecanism foarte eficient de concentrare a iodului plasmatic cunoscut sub numele de pompa de iod. In conditii fiziologic normale, se stabileste un gradient de concentratie cind nivelul iodului tiroidian este de 20 - 40 de ori mai mare decit in plasma, iar fata de alte organe si tesuturi este mai mare de circa 200 de ori.

Captarea si concentrarea iodului se realizeaza printr-un transport activ deosebit de eficient (25 grame tiroida, adica 1/3000 din masa corpului fixeaza 1/3 din intreaga cantitate de iod din organism) ceea ce face ca tiroida sa capteze zilnic aproximativ 100 g de iod. Aceasta etapa de concentrare a iodului se afla sub controlul TSH, dar poate fi blocata de anionii perclorat (CIO^{4 -}) si tiocianat (SCN^-) care sint inhibitori competitivi. Astazi se stie cu precizie ca fenomenul acumularii iodului in glanda tiroida se realizeaza prin transport activ dar nu este elucidata inca natura transportorului implicat in acest proces.

.2) Oxidarea iodului

Prima transformare pe care o sufera iodul in glanda tiroida il constituie oxidarea iodurii in iod elementar de catre o peroxidaza tiroidiana a carei actiune este cuplata cu cea a glucozoxidazei sau a altei enzime generatoare de H ₂O₂ .

Oxidarea iodului are loc pe suprafata apicala a celulelor tiroidiene unde este localizata tireoperoxidaza care catalizeaza reactia:

Sistemul peroxidazic ce foloseste H2O2 drept agent oxidant se formeaza intracelular, sub actiunea unei oxidaze NADPH-dependente:

Oxidarea iodurilor se realizeaza foarte rapid, in citeva minute datorita activitatii crescute a peroxidazei tiroidiene. Acest proces de oxidare este blocat de tiouree, tiouracil si cianuri care sint inhibitori ai peroxidazei.

3) lodurarea tireoglobulinei (organifierea iodului)

Imediat dupa oxidare, iodul elementar este incorporat in tiroglobulina (TGB),

componenta proteica majora a tiroidei In acelasi timp, tiroglobulina reprezinta suportu

molecular al biosinte/ei hormonilor tiroidieni, ea fiind stocata in lumenul ibliculilor intr-o concentratie de 20 30% sau chiar mai mult.

Tiroglobulina este o glicoproteina iodurata cu un coeficient de sedimentare de aproximativ ! 9 S si o masa moleculara de 660 kDa, avind molecula formata din doua subunitati identice de 330 kDa. Componenta glucidica reprezinta 8 - 10% din molecula si contine doua tipuri de unitati heteropolizaharidice; una din ele are o masa moleculara de aproximativ 1000 Da si contine N-acetil-glucozamina si manoza, iar cealalta, cu masa moleculara de 3000 Da contine, in principal, galactoza, fucoza si acid siaiic in pozitii terminale. Cele doua subunitati se leaga de catenele polipeptidice prin legaturi (3-glicozidice ce se formeaza intre resturi de asparagina si de N-acetil-glucozamina. Cercetari efectuate in doua mari laboratoare (Roche in Franta si Pitts-Rivers in Marea Britanic) au demonstrat faptul ca biosinteza hormonilor tiroidieni are loc in patru etape principale: a) captarea si concentrarea iodurilor in tiroida (trapping), b) oxidarea iodurilor cu formare de iod elementar, c) incorporarea iodului molecular in tiroglobulina si d) proteoliza tiroglobulinei.

I⁺ generat anterior ataca nucleele aromatice ale resturilor de tirozina ale tireoglobulinei si formeaza monoiodotirozina (MIT) si diiodotirozina (DIT), astfel:

Aceasta etapa se mai numeste si organifierea iodului deoarece iodul anorganic intra prin acest proces in componenta unui compus organic.

4) Incorporarea iodului molecular in tiroglobulina se realizeaza, de asemenea foarte rapid sub forma de MIT st DIT si, mult mai lent, sub forma celorlalti derivati iodurati ai 1 irozi nei.    Halogenarea tirozinei are loc sub actiunea iod-peroxidazei, substratul reactiei fiind reprezentat de amino-acidul legat in catena polipeptidica a tiroglobulinei si nu tirozina libera. Daca formarea MIT si DIT la nivelul resturilor de tirozina din structura tiroglobulinei se realizeaza in citeva minute, condensarea acestor derivati pentru formarea hormonilor tiroidieni se desfasoara mult mai lent, timp de citeva ore. Triiodtironina (Ta) se obtine prin condensarea unui radical MIT cu un radical DIT, iar prin condensarea a doi radicali DIT se formeaza tiroxina (T4). Tiroglobulina ce contine cei doi hormoni este apoi reabsorbita prin endocitoza de catre celulele tiroidiene din spatiul intracelular formind vacuole ce fuzioneaza cu lizozomii.

Cuplarea MIT cu DIT formeaza Ti si DIT cu DIT formeaza T4

Aceasta cuplare se desfasoara tot pe tireoglobulina si tot in prezenta

tireoperoxidazei, astfel:

in aceasta forma cu hormonii sintetizati, dar ancorati in strucluni proteica, tiroglobulina ramane in coloid ca rezerva de hormoni tiroidieni pana va avea loc stimularea hormonala a tiroidei prin TSH care va induce elapa urmatoare.

5) Eliberarea T si T din tiroglobulina este denumita si proteoliza tiroglobulinei.

In aceasta etapa este nevoie sa patrunda tireoglobulina din coloid in celulele tiroidiene. Suprafata apicala a celulelor inglobeaza picaturi de coloid si prin endocitoza picaturile sunt internalizate. Urmeaza fuziunea picaturilor de coloid cu lizozomii si hidroliza tireoglobulinei. Aminoacizii rezultati prin hidroliza lizozomala vor intra in fondul metabolic celular. Se formeaza T ₃si T ₄ care se elibereaza in sange, iar MIT si DIT se deiodureaza in prezenta unei deioduraze NADP-dependenta si iodul este recuperat ca I ^- si recirculat.

Transportul plasmatic al hormonilor tiroidieni se face de catre proteine-transportoare, astfel:

- TBG (thyroxine binding protein), glicoproteina ce se sintetizeaza in ficat, are afinitate mai mare pentru T ₄. Leaga si transporta aproximativ 70% din hormonii tiroidieni. Sinteza acestei proteine este stimulata de estrogeeni si inhibata de androgeni si glucocorticoizi

- TBPA (thyroxine binding prealbumin), leaga numai t ₃ capacitate mai mica decat TBG.

- Serumalbumina transporta 10% din T₄ si 30% din T₃,are afinitate mica dar capacitate mare. Metabolism

Timpul de injumatatire pentru T ₄ este de 6-7 zile si de 1.5 zile pentru T ₃

Calea majora de matabolizare a hormonilor tiroidieni eslc ilcuuliiMic.i progresiva la nivelul tesuturilor periferice ca: ficat, rinichi, muschi, ele.

Prin monodeiodurare T₄ conduce la doi compusi T ₄ hormonala mai mare decat T4 si r T ₃ biologic inactiv. Aproximativ 30%din T ₄ formeaza T₃ si 50% trece in r T₃ . T₃ rezultat prin dcioclniarca periferici contribuie intr-o proportie de 80-90% la realizarea nivelului plasmatic de T₃ circulant.

Distributia T4 spre formareaT ₃ sau r T_3,depinde de activitatea 5 si 5' deiodurazei si constituie un mecanism de reglare a concentratiei hormonilor tiroidieni circulanti. T ₄ in proportie de 20% se metabolizeaza si pe alte cai. Asfel, se conjuga cu acid glucuronic sau acid sulfuric si este eliminat prin' bila sau fecale. Prin transformari ale catenei laterale (prin transaminare si decarboxilare oxidativa) T₃ si T₄ dau nastere la acizii triiodo- si tetraiodo-tiroacetic, cataboliti solubili, excretabili prin urina:

T₃ format prin deiodurare din,T ₄ sau captat ca atare din plasma are afinitate de aproximativ 10 ori mai mare pentru receptorul tiroidian decat T₄.

r T₃ este un agonist (mimeaza actiunea hormonului dar raspunsul sau este de intensitate slaba). Din acesata cauza 5-deiodurarea lui T₄ este considerata inactivare.

Actiuni biologice

Functia metabolica generala a hormonilor tiroidieni este cea de a controla metabolismul oxidativ, procesele de ardere prin care se obtine energie metabolica si caldura.

Favorizeaza la nivel nuclear transcrierea unor gene ce corespund enzimelor implicate in sinteza 2,3 bisfosfogliceratului care scade afinitatea hemoglobinei pentru oxigen, favorizand astfel oxigenarea tesuturilor.

La concentratii normale sau mici hormonii tiroidieni manifesta efecte anabolizante.

La concentatii mari manifesta efecte catabolizante. Creste viteza metabolismului bazai, se micsoreaza rezervele energetice glucidice si lipidice,

iar catabolismul proteic se intensifica. Nivelul colesterolului scade in hipertiroidism.

Mecanismul de actiune al hormonilor tiroidieni este la nivel nuclear, unde favorizeaza transcrierea genelor pentru:

pompele de Na⁺/K⁺-ATP-aza (consuma mult ATP)

hormonul de crestere

unele proteine ale lantului respirator.

Reglarea secretiei

Sinteza si eliberarea hormonilor tiroidieni este sub controlul tireotropinei hipofizare (TSH), care la randul sau se afla sub controlul hormonului hipotalamic eliberator TRH.

Nivelul circulant al T₃ si T₃ se regleaza prin feedback negativ, in special

pentru T₃.

Somatostatina inhiba secretia de TSH. Secretia de somatostatina este stimulata de concentratii mari de T₃

Reglarea hormonilor tiroidieni circulanti se face si prin transformarea T₄ in T₃ si r T₃. Conversia T₄-→r T₃ este favorizata in inanitie pentru a diminua arderile si consumul de materiale energogene.

Hiperfunctia tiroidiana (hipertiroidismul determina aparitia bolii Basedow (gusa exoftalmica) care se manifesta prin accelerarea metabolismului bazai, hipertrofia tiroidei, exoftahnie, tahicardie, tremuraturi ale extremitatilor si o slabire puternica a organismului. In formele acute, concentratii foarte crescute ale hormonilor tiroidieni provoaca starea de tireoloxicoza care poate fi chiar letala.

Hipofunctia    tiroidiana (hipotiroidismul)

Se manifesta in mod diferit, in functie de virsta la care intervine. Astfel, daca hipotiroidismul intervine in copilarie, el determina aparitia bolii numita cretinism care se manifesta prin stoparea dezvoltarii staturo-ponderale si intelectuale, inapoierea fizica se manifesta si prin disproportii ale diferitelor parti ale corpului (capul mare, membrele scurte etc.). La pubertate este stopata si dezvoltarea organelor genitale.

La adult, hipotiroidismul induce aparitia bolii numita mixedem care se manifesta prin scaderea metabolismului bazai, hipercolesterolemie, infiltratii ale tegumentelor cu substante de natura muco-proteica, scaderea randamentului fizic si intelectual, obezitate, tulburari neuro-psihice etc.

in regiunile muntoase in care solul si apa sint sarace in iod exista probabilitatea aparitiei hipotiroidismului secundar care determina boala numita gusa endemica. Ea se manifesta printr-o puternica hipertrofie a glandei tiroide, in formele grave glanda putind avea chiar marimea unui cap de copil.

Mecanismul de actiune al hormonilor tiroidieni este in strinsa interdependenta cu principalul lor rol biochimic -accelerarea reactiilor de oxidare celulara. Stimularea cresterii concentratiei oxidazelor celulare se realizeaza printr-o actiune relativ lenta a hormonilor tiroidieni asupra transcriptiei si una relativ rapida asupra translatiei, in ultima instanta, efectul biochimic global al hormonilor tiroidieni pare a se realiza la nivel mitocondrial.

Impactul mitocondrial este posibil datorita faptului ca hormonii tiroidieni patrund in celulele tinta unde se leaga reversibil de o proteina nucleara non^histonica asociata cu cromatina. Afinitatea receptorului fata de T₃ este de 4 ori mai mare decit fata de T₄. Interactiunea T ₃ (T ₄ ) - receptor constituie etapa initiala a mecanismului de actiune care, dupa 4-20 ore de latenta, este urmata de accelerarea biosintezei de ARNm, transferul acestuia in citoplasma si, in fine, activarea enzimelor catenei respiratorii (tabelul II).

Tabelul II Principalele efecte biochirnice ale hormonilor

Degradarea hormonilor tiroidieni se realizeaza prin transaminare cu formarea derivatilor pimvici corespunzatori. Prin decarboxilarea acestora se formeaza derivatii acetici care ramin inca mult timp sub forma legata deoarece afinitatea lor fata de proteinele nucleare este foarte mare.

Activitatea glandei tiroide prezinta multiple corelatii glandulare si umorale. Astfel, TSH stimuleaza toate etapele biosintezei hormonilor tiroidieni: fixarea iodurilor, formarea iodului molecular, hidroliza tiroglobulinei si eliberarea hormonilor activi. Stimularea celulelor tiroidei de catre TSH se realizeaza la nivelul a doua tipuri de receptori: receptorul adenilat-ciclazic AMPc-dependent pentru stimularea secretiei hormonilor tiroidieni si receptorul Ca-dependent pentru efectele trofice asupra celulelor glandulare.

Functiile tiroidei sint in strinsa interdependenta si cu functiile cortico -suprarenalelor sau cele gonadale. Pe de o parte, hormonii tiroidieni stimuleaza catabolismul cortizolului, iar pe de alta parte activitatea tiroidiana creste in momentul ovulatiei. Hormonii tiroidieni mai stimuleaza catabolismul insulinei si potenteaza actiunile catecolaminelor.