Notiuni generale de oncogeneza

Notiuni generale de oncogeneza

Orice hipertrofie localizata a unui tesut, poarta denumirea de tumora. Ea poate fi determinata de o proliferare celulara sau de inflamatie. O tumora determinata de proliferare celulara se numeste neoplasm (crestere noua). Neoplasmele neinvazive raman localizate la locul formarii si se numesc benigne. Celulele benigne se aseamana cu celulele normale, atat din punct de vedere structural cat si functional. Tumorile benigne sunt inconjurate de o capsula fibroasa si sunt usor eliminate prin excizie chirurgicala. Ele pun in pericol viata numai in cazul in care devin foarte voluminoase sau daca secreta in exces substante active, ca de exemplu, hormoni.

Tumorile care invadeaza tesuturile invecinate si se disemineaza la distanta, se numesc neoplasme maligne. Nu sunt delimitate de capsula fibroasa. Celule izolate migreaza la distanta de situsul de origine si initiaza noi centre de proliferare. Diseminarea celulelor tumorale si constituirea unor noi focare de crestere si multiplicare se numeste metastazare.

Celulele tumorale pastreaza o oarecare asemanare cu tipul celular normal de origine si de aceea este posibila clasificarea lor dupa raportul cu tesutul normal. Tumorile care isi au originea in celulele epiteliale ectodermice sau endodermice sunt incluse in categoria carcinoamelor, iar cele originare in celulele mezenhimale se numesc sarcoame. Leucemiile sunt malignitati ale leucocitelor (leukemia = sange alb) si constituie o categorie speciala a sarcoamelor.

Evenimentul primordial al maladiei este procesul biologic al transformarii maligne a celulei. Cauzele care determina transformarea maligna, sunt multiple si incriminarea uneia sau alteia este insotita de numeroase incertitudini. Maladia neoplazica nu este unica, ci prin diversitatea substratului celular de origine, a factorilor transformanti, a stadiului fiziologic al celulei in momentul transformarii maligne, include un numar nelimitat de maladii.

Agentii fizici si chimici ai malignizarii

Transformarea maligna este rezultatul actiunii convergente a numerosi factori de mediu extern si intern, care interactioneaza si se influenteaza reciproc:

factori umorali (in special hormoni din sfera genitala);

substante chimice de origine industriala (inclusiv numeroase substante de uz farmaceutic);

substante alimentare modificate chimic prin prelucrare neadecvata;

factori fizici (radiatii ultraviolete, radiatii ionizante, traumatisme);

factori biologici (virusuri).

Evenimentul declansator al malignizarii celulare este mutatia somatica. Alterarea mutationala a ADN este cauza fundamentala a malignizarii. Celulele somatice sunt cele ce nu sunt destinate sa devina celule sexuale. Un argument indirect al rolului mutatiilor este cresterea incidentei tumorilor, odata cu varsta, fapt explicabil prin necesitatea acumularii mutatiilor somatice, inainte de producerea malignizarii.

Factorii interni sau externi care produc mutatii si favorizeaza transformarea maligna a celulelor poarta denumirea de carcinogeni.

Dintre factorii fizici, radiatiile UV si ionizante sunt foarte mutagene. Expunerea tegumentului la lumina UV cauzeaza producerea neoplaziei tegumentare, iar razele x aplicate la nivelul tiroidei produc tumori tiroidiene. Majoritatea celulelor expuse actiunii agentilor mutageni, sufera leziuni incompatibile cu supravietuirea, dar un numar foarte mic dintre ele se malignizeaza.

Radiatiile UV pot fi absorbite de bazele ADN si produc modificari chimice. Cea mai comuna modificare este formarea dimerilor intre resturile pirimidinice adiacente pe o catena sau intre resturi situate pe cele doua catene opuse. Dimerii interfera cu transcrierea si replicarea. Bacteriile care supravietuiesc iradierii cu UV nu sunt mutante, ceea ce denota ca efectul mutational al iradierii este produs in primul rand, in timpul repararii si nu ca o consecinta primara a iradierii.

Radiatia ionizanta produce ruperi ale catenei de ADN. Capacitatea radiatiei ionizante de a produce malignitati umane, in special leucemii, a fost evidentiata dramatic de cresterea ratei leucemiei la supravietuitorii exploziei bombelor atomice din cel de al II-lea razboi mondial.

Ambele tipuri de radiatii pot produce neoplazii in vivo si transformarea celulelor in vitro.

Carcinogeneza chimica. Se disting doua categorii mari de carcinogeni: cu actiune directa si indirecta.

Carcinogenii cu actiune directa sunt definiti prin proprietatea lor de reactivitate electrofila, adica sunt compusi ce reactioneaza cu gruparile incarcate negativ ale altor compusi.

Agentii chimici cu actiune indirecta sunt convertiti la carcinogeni, dupa dobandirea gruparilor electrofile. Activarea metabolica a carcinogenilor este catalizata de enzimele hepatice, ce detoxifica agentii chimici toxici ce patrund in organism: medicamente terapeutice, insecticide, hidrocarburi policiclice si chiar unele produse naturale liposolubile. Sistemul de detoxifiere produce solubilizarea, adica adauga grupe hidrofile la compusii insolubili in apa. Procesul de detoxifiere incepe cu o serie de reactii de oxidare, catalizate de enzimele asociate membranelor reticulului endoplasmic. Ele pot sa oxideze compusi nereactivi, asa cum sunt hidrocarburile aromatice policiclice. Prin oxidarea compusilor aromatici policiclici rezulta un epoxid, un grup electrofil foarte reactiv. De obicei, epoxizii sunt rapid hidrolizati la grupari OH (sub actiunea enzimei epoxid-hidrataza), apoi cuplati cu acidul glucuronic sau cu alte grupari, rezultand produsi solubili in apa, ceea ce permite excretia.

Unii intermediari epoxizi sunt hidrolizati mai lent la gruparile OH, timp in care cei electrofili si reactivi actioneaza si isi manifesta potentialul carcinogen. Moleculele electrofile pot interactiona cu gruparile incarcate negativ ale mai multor tipuri de molecule (proteine, ARN, ADN). Interactiunea compusilor electrofili cu ADN este mutagena si carcinogena.

Caracterul mutagen al agentilor chimici este testat fata de bacterii. Potentialul mutagen al unui compus chimic este direct proportional cu potentialul carcinogen. De aceea, mutageneza fata de bacterii a devenit test pentru carcinogeni. Cel mai cunoscut este testul Ames. Potentialul carcinogenic real al unui compus chimic este testat pe animale.

Unii agenti chimici inductori ai cancerului actioneaza sinergic. In conceptia moderna, unii carcinogeni chimici au rolul de initiatori ai malignizarii. Initiatorii sunt carcinogeni care actioneaza prin efectul lor mutagen, dar singuri, de obicei, nu produc malignizarea(desi uneori actioneaza atat ca initiatori cat si ca promotori), deoarece mecanismele de reparare a ADN sunt eficiente (actioneaza rapid si fara erori). Efectul initiatorilor este desavarsit de agenti chimici diferiti, denumiti promotori. Promotorii nu sunt mutageni, dar mimeaza efectele factorilor de crestere, deoarece stimuleaza diviziunea celulara si expresia alterata a genelor. Pentru a fi eficient, promotorul trebuie sa fie aplicat dupa initiator, in mod repetat, timp de saptamani sau luni, iar initiatorul trebuie aplicat o singura data. Cei mai cunoscuti promotori sunt esterii forbolului. Promotorul nu poate modifica metabolismul celulei, decat consecutiv actiunii initiatorului. Rezultatul actiunii sale poate fi alterarea ADN sau schimbarea starii de diferentiere a celulei. Gudroanele rezultate din arderea tigaretei par a avea actiune carcinogena de tipul promotorului.

S-au identificat sute de gene, care, consecutiv unui proces mutagen produc cresterea necontrolata. In ultimii ani, tot mai multe dovezi sugereaza ca mutatiile genice nu sunt singurele cauze inductoare ale neoplaziei. Adaugarea anumitor grupari chimice la ADN sau la proteinele asociate, poate altera activitatea genica, rezultatul fiind, uneori, malignitatea. S-a raportat ca proteina oncogena mutanta implicata in leucemia acuta promielocitara (APL) mobilizeaza (recruits)enzime care ataseaza grupele metil la ADN (probabil la secventa genica supresoare a tumorii). Adaugarea grupelor metil inhiba gena si contribuie la transformarea maligna a celulei leucemice. Descoperirea explica metilarea genelor in celulele maligne. Genomul celulelor maligne are mai putine grupe metil decat celulele normale, dar genele particulare -inclusiv genele supresoare ale oncogenelor, a caror inactivare induce cresterea celulara excesiva - adeseori sunt mai metilate.