Oncogenele celulare

Oncogenele celulare

Transformarea maligna indusa de virusurile oncogene ARN si ADN presupune interactiunea genomului viral cu o categorie speciala de gene celulare normale, denumite oncogene.

Denumirea de "oncogene" semnifica faptul ca sunt gene care au potentialul de a determina transformarea maligna a celulei, sub actiunea inductoare a unor factori de mediu.

Genele oncogene sunt componente ale setului normal de gene celulare si se numesc oncogene celulare (c-onc) sau protooncogene. Unele (ras, jun) au o constanta evolutiva remarcabila, fiind prezente de la levuri pana la om.

Oncogenele celulare codifica sinteza oncoproteinelor, localizate in toate compartimentele celulei: membrana, citoplasma si nucleu. In conditii normale, oncogenele si oncoproteinele indeplinesc functii esentiale pentru controlul diferentierii celulelor in cursul dezvoltarii embrionare, al cresterii si diviziunii celulelor diferentiate, iar in conditii de dezechilibru functional, oncogenele si oncoproteinele sunt efectorii transformarii maligne.

Cresterea normala si malignitatea sunt cele doua variante functionale ale celulelor.

Cresterea celulara normala este controlata de 5 tipuri de proteine, codificate de oncogene:

factori de crestere

receptori de factori de crestere

transductori intracelulari ai semnalului

factori nucleari ai reglarii transcrierii

proteine care controleaza ciclul celular.

Factorii de crestere, ca si hormonii, nu au efecte metabolice, dar au rolul de semnale, fiind liganzi pentru receptorii specifici si induc raspunsuri multiple(diferentierea, intrarea in ciclul mitotic). Evenimentele celulare incep cu interactiunea ligand-receptor, fie la suprafata celulei, fie in interiorul ei.

Oncoproteinele din membrana citoplasmatica sunt integrine, adica molecule care mediaza integrarea celulei in ansamblul tisular si au rol de receptori ai semnalelor din mediu. Cei mai cunoscuti receptori intracelulari sunt cei pentru steroizi.

Celula normala se caracterizeaza prin capacitatea de a receptiona si de a raspunde adecvat semnalelor pe care le primeste din mediul extracelular. Semnalul stimulator al cresterii ajunge la suprafata celulei sub forma unui factor polipeptidic, care se leaga cu receptorul membranar. Adeseori, receptorul celular este o proteina membranara integrata, cu activitate specfica, tirozin-kinazica.

Mecanismul general de actiune al oncoproteinelor membranare este urmatorul: dupa ce au legat o molecula semnal din exterior, oncoproteinele dobandesc proprietati fosfokinazice. Molecula receptor se dimerizeaza, activitatea ei kinazica creste si resturile de tirozina din secventa citoplasmatica se autofosforileaza. Semnalul receptionat este transmis prin fosforilarea unei catene de proteine citoplasmatice, pana in nucleu. Receptorul final al semnalului este un factor activator al transcrierii, ce controleaza un set de gene.

Oncoproteinele citoplasmatice sunt componente ale catenei de propagare a semnalului receptionat la suprafata celulei si constituie cel mai numeros grup. Cei mai cunoscuti transductori sunt proteinele G, iar una dintre ele (G_S) controleaza sinteza AMPc. Proteina G_S "simte" ca un ligand de suprafata a ocupat un receptor de suprafata, leaga GTP si activeaza adenil-ciclaza, ce sintetizeaza AMPc.

Alte proteine din aceiasi clasa (Src, Abl) sunt chinaze protein-tirozinice (PTK). Multe dintre ele au un acid gras cu catena lunga(miristic).

Oncoproteinele nucleare sunt componentele terminale ale catenei proteice si indeplinesc urmatoarele functii:

regleaza sinteza ADN

regleaza proportia transcrierii diferitelor molecule de ARNm, pentru ca celulele care cresc sintetizeaza proteine cu rate diferite fata de celulele in repaus. Transcrierea este controlata prin doua tipuri de secvente de ADN: promotori (localizati la punctul de start al transcrierii) si secvente stimulatoare (enhancer), situate mai departe de situsul de start. Controlul transcrierii este exercitat de proteine specifice, denumite factori nucleari de transcriere. Acestia se leaga de secventele specifice si accelereaza sau intarzie rata cu care ARN-pol II initiaza transcrierea.

regleaza rata diviziunii celulare(cicline). Ele controleaza intrarea celulelor in ciclul de diviziune si includ ciclinele, p53, RB. Cele mai cunoscute sunt proteinele RB si p53, codificate de gene supresoare ale oncogenelor (antioncogene). Ele actioneaza ca inhibitori ai diviziunii, avand capacitatea de a stopa progresia celulelor spre malignizare. Celulele care pierd ambele alele ale acestor antioncogene au avantajul selectiv al supravietuirii, dar se transforma malign (celulele retinoblastomului).

replicarii sau proteine reglatoare ale cresterii si diviziunii celulare, asemanatoare ca actiune, factorilor de crestere.

Fig. 102. Oncoproteinele sunt localizate in toate compartimentele celulei, fiind componente ale catenelor care controleaza cresterea si diviziunea.

Protooncogenele exprimate in conditiile unui control celular normal nu sunt oncogene. Oncoproteinele au, in acelasi timp, capacitatea potentiala de a induce transformarea maligna a celulelor in anumite conditii de dezechilibru al activitatii lor.

Genele c-onc sunt active in timpul dezvoltarii embrionare si sunt esentiale pentru diferentierea celulara, dar ulterior se represeaza, unele complet, iar altele sunt transcrise cu o rata foarte scazuta. Toate oncogenele isi pastreaza capacitatea de a-si relua activitatea si respectiv, de a si-o intensifica in diferite conditii:

dupa infectia cu un virus oncogen;

sub actiunea unor factori de mediu (substante cancerigene, radiatii UV sau ionizante);

dupa mutatii punctiforme care determina cresterea ratei de transcriere.

Toti acesti factori activeaza potentialul transformant al oncogenelor. Activarea oncogenelor sau inactivarea antioncogenelor este numitorul comun al tuturor tipurilor de cancere.

Oncogenele celulare (protooncogene) s-au izolat din tesuturile normale, iar corespondentele lor malignizante, s-au izolat de la retravirusuri si din tesuturi maligne umane.

Cea mai cunoscuta oncogena celulara (protooncogena) este c-src, omologa cu gena v-src a virusului sarcomului Rous. Gena c-src se gaseste la pasari, pesti, mamifere, om si este esentiala pentru celula. Ea codifica sinteza unei tirozin-chinaze (enzima care fosforileaza proteinele la nivelul resturilor de tirozina).

Oncogenele din celulele normale au corespondent in celulele maligne. Uneori, cele doua gene sunt identice, iar alteori se deosebesc printr-o singura pereche de baze, oncogena malignizanta fiind o mutanta punctiforma a genei normale. Substitutia unui singur aminoacid in proteina codificata, poate converti o protooncogena intr-o oncogena.

Deoarece proteinele codificate de genele c-onc au rol de reglare a cresterii celulare si de receptori de semnale, se poate deduce ca transformarea maligna este consecinta urmatoarelor categorii de evenimente:

schimbarea unei singure baze prin mutatie punctiforma, determina aparitia unei variante genice, care la randul ei produce cresterea sau diminuarea sintezei oncoproteinei. Daca proteina este un factor de crestere, sinteza sa crescuta intensifica rata cresterii si diviziunii celulare ;

oncoproteina codificata de gena normala are o anumita rata de turn-over, activitatea sa fiind reglata de rata sintezei si degradarii. Oncoproteina codificata de gena mutanta, poate fi o molecula mai stabila si astfel activitatea ei biologica va creste. Functiile biologice specializate nu sunt determinate numai de prezenta unui anumit produs genic, ci si de concentratia produsului respectiv. Astfel, conversia unei protooncogene la oncogena activa poate sa fie rezultatul schimbarii concentratiei unui factor reglator al activitatii protooncogenei;

translocatia intr-o noua localizare si trecerea unei gene sub controlul unui alt promotor, sau separarea de un element reglator adiacent, poate altera expresia protooncogenelor. Este posibil ca o protooncogena sa devina oncogena, cand intra sub actiunea reglatoare a promotorului viral, care poate avea o activitate semnificativ superioara promotorului normal. Dupa insertia ADN viral intr-un cromosom al celulei, oncogena poate fi exprimata la o rata mai inalta decat protooncogena.