Receptorii din membrane. Semnalizarea celulara.

Receptorii din membrane. Semnalizarea celulara.

O celula numita celula semnalizatoare sintetizeaza o molecula signal numita ligand eliberat in mediul extracelular apoi direct (sau dupa ce e transportata) ajunge la celula tinta, unde detectia semnalului dat de ligand se realizeaza printr-un receptor proteic specific care se afla pe celula tinta. Transductia semnalului presupune ca mesajul captat de receptor este transmis intracelular pentru a declansa un raspuns celular.

Moleculele semnal pot fii:

Proteine

Peptide

Aminoacizi

Nucleotide

Hormoni steroizi

Gaze simple (NO, CO)

Ele pot sa asigure semnalizarea intracelulara pe distante mai mici sau mai mari.

Unele molecule se leaga de receptorii de pe membrana celulara sau altele traverseaza membrana si se leaga de receptorii intracelulari.

In functie de distanta de celula tinta exista 3 tipuri de semnalizare:

Endocrina (molecule semnal- hormonii secretati de celule endocrine specializate si transportate prin sistemul circulator pt a actiona la distanta pe celula tinta)

Paracrina (in apropierea celulei semnalizatoare. Actioneaza fie pe cale simpatica (intre celule nervoase la nivelul sinapselor), fie prin contact direct (membrana celulei semnal se afla in contact direct cu membrana celulei tinta)

Autocrina (celula semnalizatoare sintetizeaza o molecula semnal ce actioneaza si determina un rarspuns celular chiar din partea celulei care o actioneaza (limfocitele T)

Molecule semnal.

Hormonii steroizi si alte molecule hidrofobe de semnalizare

Moleculele hidrofobe tind sa traverseze membrana celulara, ele nu se leaga de receptorii de membrana ci traverseaza membrana si se leaga de receptorii intracelulari dein nucleu si citoplasma.

Moleculele hidrofobe reprezentate de hormoni steroizi (vit D3, acidul retinoic)

Steroizi:

Testosteron

Estrogen

Progesterol, secretati de gonade.

Corticosteroizi:

Cortisol

Aldosteron, secretati de gl suprarenale

Hormonii tiroidieni- rol in metabolism

D3- regleaza metabolismul Ca si cresterea oaselor

Ac retinoic si retinoizii- sintetizate din vitamina A, au rol in dezvoltarea organismului

NO: monoxid de azot- e un gaz simplu, o molecula de semnalizare paracrina, semnalizeaza sistemul nervos, imun si circulator Ca si hormonii traverseaza membrana celulara si sa actioneze pe enzimele intracelulare. NO este sintetizat si de unele medicamente (nitroglicerina)

Neurotransmitatorii- transporta semnale de la neuron la neuron si de la neuron la alte tipuri de celule tinta (celule musculare) molecule hidrofile (se leaga de receptorii de membrana) acetilcolina, epinefrina sau adrenalina, serotonina, histamina, glutamat, glicina, norepinefrina sau noradrenalina, acidul gamma-acido-butiric (GABA). Unele pot sa actioneze atat ca si hormoni cat si ca neurotransmitatori, pt a determina desfacerea glicogenului la nivelul celulei musculare.

Multi din receptorii neurotransmitatorilor sunt canale proteice cu poarta dependenta de ligand, legarea neurotransmitatorilor la receptor induce o modificare a conformatiei acestora care determina "deschiderea portii" si care va determina un schimb al fluxului de ioni intre mediul intra si extracelular.

Hormonii peptidici si factorii de crestere.

Dintre hormonii peptidice:

l      Insulina (regleaza absorbtia glucozei, si stimuleaza proliferarea celulara)

l      Glucagon (sinteza glucozei)

l      Hormon de crestere (dezvoltarea organismului)

l      Hormonul foliculo-stimulator (cresterea ovocitelor si a foliculilor ovarieni)

l      Prolactina (secretia lactara)

l      Neuropeptidele: secretati de neuroni

l      Endorfina si encefalina: au un dublu efect de neurotransmitatori si de hormon.

Sunt analgetice naturali care reduc raspunsul la durere, de la nivelul sistemului nervos central (ca si morfina dar sunt degajate imediat dupa sintetizare deci nu se acumululeaza in cantitate suficient de mare pentru a avea un raspuns eficient la durere sau pentru a da dependenta ca si morfina).

l      Substanta P

l      Oxitocina (in muschii netezi)

l      Vasopresina (stimulator al absorbtiei apei in rinichi)

Factorul de crestere sunt polipeptide ce cuprind o mare varietate de molecule semnal care coordoneaza cresterea si diferentierea celulara

l      A nervilor care fac parte din familia neutrofinelor cu rol in dezvoltarea filamentelor nervoase si a neuronului

l      Factorul de crestere epidermic cu rol in dezvoltarea embrionara

l      Factorul de crestere derivat din plachete intertubulina 2, rol.

l      Eritropoetina: dezvoltarea eritrocitelor face parte din grupul citokinelor

l      Hormonii peptidici, neuropeptide si factorul de crestere se leaga de receptorii neuronali (hirdofile)

Eicosanoizi: lipide care spre deosebire de hormonii steroizi se leaga de receptorii membranali (prostaglandina, prostacicline, tromboxan, leucotriene)

Derivati din ac arachidonic ce rezulta din hidroliza fosfolipidelor.

Actioneaza pe plan local pe cai de semnalizare endocrina si paracrina si produc efecte cum ar fii:

Agragarea plachetara

Inflamatia

Contractia

Durerea

Receptorii cuplati cu proteina G

Proteina G mediaza interactiunea receptorilor suprafetei celulare cu proteine intracelulare, sunt descrisi peste 1000 de receptori cuplati cu proteina G pt neurotransmitatori, neuropeptide, si hormonii de crestere.

Legarea ligandului cu domeniul extracelular al receptorului determina modificari care permite receptorului sa se lege la o proteina G ce este asociata cu fata intena a membranei celulare.

In urma activarii proteinei G ea se disociaza de receptor si transporta semnalul la o tinta intracelulara sau un canal ionic.

Receptorul tirozin kinazic- nu se leaga de o proteina ci de enzime intracelulare. Ei formeaza familia receptorilor tirozin-kinazici si se numesc asa deoarece fosforileaza substratul pe resturile de tirozina.

Au fost identificati peste 50 de receptori tirozin-kinazici: pt factorul de crestere epidermal EGF, pt factorul de derivat de plachete PDGF insulina si altii.

Toti au aceasi organizare structurala- un domeniu extracelular amino- terminal de care se leaga ligandul, un singur pasaj transmembranar, si un domeniu citosolic carboxi- terminal- cu activitate tirozin-kinazic.

Receptorii citochinelor si ai tirozin-kinazelor nereceptoare, - multi receptori actioneaza prin stimularea intracelulara a tirozin- kinazelor cu care se asociaza, aceasta familie de receptor cuprinde receptori pentru citochine (intertubulina 2 si eritropoetina), dar si pentru hormonii peptidici cum ar fii hormonul de crestere si prolactina.

Semnalizarea la nivelule receptorilor de citochine se realizeaza prin legarea la care induce diviziunea receptorului si fosfoliralea incrucisata a tirozinkinazelor asociate.

Receptorii au alte functii enzimatice:

Protein-tirozin-fosfatazele

Protein-kinazele serin sau tirozin specifice

Guanilatciclazele

Caile de transductie a semnalului intracelular.

Calea AMPc-ului ciclic (adenozin monofosfat) este un mesager secundar care se formeaza din ATP sub actiunea adenilat ciclozei iar apoi AMPc este degradat in AMP simplu de catre fosfo-diesteraza AMP-ului ciclic.

Reglarea expresiei genei pt AMPc ului joaca un rol important in controlul proliferarii si diferentierii tipurilor celulare.

Alte tipuri: GMPc (guanin monofosfat ciclic)

Alte cai de semnalizare:

Fosfolipidele si semnalizarea prin Ca

Calea RAS

Calea RAF

Calea MAPk

Calea Jake stat.

Medicamentele si semnalizarea celulara.

Recunoasterea mesagerilor intercelulari sunt adesea tinta unor medicamente (pt inima)

Proctololul: ca un antagonist, legandu-se de receptorii beta 1 adregernici, reducand frecventa si forta contractiilor cardiace (betablocant)

Aritmii cardiace, angina pectorala

Terbutalina: ca un agonist legindu-se de receptorii beta 2 adrenergici determina dilatarea bronhiilor pulmonare utilizat in astmul pulmonar

Barbituricile si tranchilizantele (diazepam si napoton) insomniei, anxietatii si depresiei, prin legare de receptorul GABA potentind inhibarea acestora

Clorpromazin- antagonist al dopaminei este un neuroleptic utilizat in schiziophrenie

Acidul lisergic LSD un agonist serotoninei cu efect halucinogen

Anumite medicamente pot influenta sinteza mesagerilor intracelulari (cofeina, al activitatii cerebrale si cardiace ce potentiaza transmiterea beta adrenergica inhibind degradarea AMP-ului ciclic.

Aspirina: antiinflamator prin activizarea ciclo oxigenazei care e o enzima implicata in sinteza de prostaglandina (prostaglandina stimuleaza inflamatiile).