METODE VOLUMETRICE FOLOSITE IN CONTROLUL MEDICAMENTELOR

METODE VOLUMETRICE FOLOSITE IN CONTROLUL MEDICAMENTELOR

Metodele volumetrice constituie un grup de metode chimice foarte mult folosite in controlul medicamentelor. In voltumetrie se utilizeaza toate tipurile de reactii chimice cu conditia sa fie cantitative sis a se poata pune in evidenta cu usurinta punctual de echivalenta.

In functie de reactia care sta la baza, se deosebesc metode acido-bazice (protometria), complexonometrice, redoxometrice, metode de formare de compusi greu solubili, putin disociati.

Metodele volumetrice acido-bazice se impart si in metode in mediu apos si neapos (volumetria anhidra), dupa cum mediul de reactie este apa sau alt solvent.

METODE VOLUMETRICE

In aceste metode se utilizeaza o reactie cu schimb de protoni (de unde si denumirea de protometrie) folosind o solutie titrata de acid, pentru dozarea substantelor cu functie (carcter) bazica, fie o solutie titrata de baza tare, pentru determinarea substantelor cu functie carcter acida.

Determinarea acizilor (acidimetrie) si a bazelor (alcalimetrie) cu solutii titrate de baza, respectic de acid, are la baza un fenomen de neutralizare:

HA + BOH ↔H₂O + BA

Sau ionic:

(H₃O⁺+ A^-) (B⁺ + HO-)↔ 2H₂O + (B⁺ + A^-)

Sau pentru orice mediu amfiprotic

(H2Solv+ A-) + (HB+ + Solv-)↔(HB+ + A-) + 2Hsolv

In acest caz procesul consta in unirea ionilor pozitivi ai solventului cu ionii negativi ai solventului, cu formare de molecule de solvent neionizate.

In cazul unor solventi inerti, cum ar fi (CHCl3, CCl4) procesul consta in unirea transportul protonilor de pe acid pe baza:

HA + B↔A. ^-H. B⁺

Acido-bazic se pot doza si sarurile care contin ioni cu functii acido-bazice folosind solutii titrate de baze sau acizi (dozari prin deplasare). De exemplu o sare cu anion bazic (Na₂CO₃) se titreaza cu o solutie de acid, cand are loc reactia:

(2Na⁺ + CO3^2-) + 2 HCl→CO₂ + H₂O+ 2 (Na⁺ + Cl^-)

In general reactia este (pentru solutii apoase):

A+H₃O⁺ ↔HA + H₂O

In general reactia , pentru solutii apoase este :

A^-+ H₃O+ ↔HA + H₂O

In care , acidul slab este deplasat de catre acidul tare titrant.

Pentru prinderea punctului de echivalenta se folosesc indicatori de pH (volumetria chimica acido-bazica) sau instrumente care inregistreaza o insusire care variaza caracteristic in jurul punctului de echivalenta (volumetria fizico - chimica acido-bazica

Dozarile in solutii apoase prin metode acido-bazice se fac daca substanta de analizat este solubila in apa Pentru prinderea punctului de echivalenta se fa foloseste in indicador de pH (volumetria acido-bazica) sau instrumente care inregistreaza o insusire care variaza caracteristic in jurul punctului de echivalenta ( volumetria fsico-chimica acido-bazica).

Dozarile in mediu acido Basic se fac daca substanta de analizat este solubila in apa si daca are o functie suficient de tare (K_a(K_b)>10^-6 pentru solutii 0.1 mol?l.

Daa substantele de analizat sunt greu solubile ian apa sau functiile acido-bazice sunt slabe, titrarile se fac in alte medii de titrare.

Solventii prin efectele lor (prototropic, dielectric, si de solubilizare) asegura conditiile unei bune titrari, creind un sistem omogen (prin efectul de solubilizare) si niveland functia acida sau bazica (prin efectul prototropic) incat o face titrabila.

Alegerea judicioasa a solventului de titrare ca si a indicatorilor face posibila dozarea atat a substantelor unitare cu erori mici cat si a amestecurilor de subsnate.

In plus In medii anhidre, tinand seama ca solventul poate nivela o functie si poate denivela o alta dintr-o combinatie de tip sare, este posibila dozarea si a diferitelor combinatii de tip sare care in solutii apoase un pot fi titrate.

Pentru unele saruri (alojen hidrati) se foloseste metoda Pifer-Wollish de dozare care consta in:

Halogen hidratul dizolvat in CH₃COOH anhidru se trateaza cu solutie de acetate de Hg (II) in acelasi solvent cand are loc fenomenul:

Hg(CH₃COH)₂ + 2[BH⁺] X-→HgX₂ + 2[BH⁺]CH₃COO^-

Se formeaza HgX2 fara functii acido-bazice (acetatul de mercur de asemenea nu are functie bazica, se poate titra cu solutia de HClO₄.

VOLUMETRIA ACIDO-BAZICA IN MEDIU APOS

DOZAREA ACIDULUI ACETILSALICILIC

Datorita prezentei in molcula sa a functiei carboxil libera, aspirina poate fi titrata direct cu o solutie de hidroxid de sodiu

0.1mol/l.

Pentru evitarea saponificarii functiei ester in mediu alcalin, Farmacopeea recomanda utilizarea unei tehnici speciale:

0.4 g substanta se dizolva in 10 ml alcool neutralizat la fenolftaleina, se raceste la 8-10 ⁰C si se titreaza cu hidroxid de sodiu 0.1 mol/l pana la coloratie roz (indicador fenolftaleina).

Farmacopeea Romana editia a Xa recomanda aceasta metoda si pentru dozarea comprimatelor.

DOZAREA ACIDULUI LACTIC

Acidul lactic este un amestec de acid lactic (greutate moleculara M= 162.5) si apa: Farmacopeea Romana, editia a Xa prevede un continut total de 85-92 % exprimat in acid lactic.

Prin aceasta metoda de dozare prevede tratarea a 3.000 g din proba de analizat cu 50 ml hidroaxid de sodio 1 mol?l si fierberea solutiei timp de 20 de minute.

Au loc reactiile:

Solutia se raceste la aproximativ 40⁰C, se adauga fenolftaleina-solutie si se titreaza cu acid sulfuric 1 mol/l pana la decolorare.

DOZAREA ZAHARINEI

Prezenta unei functii acide puternnice in molcula zaharinei permite dozarea acestei substante cu o solutie de NaOH.

Reactia chimica care are loc este urmatoarea:

Pentru determinare 0.4 g substanta se dizolva in 75 ml apa la cald si dupa racire se titreaza cu NaOH 0.1 mol/l pana la coloratie roz (indicador fenolftaleina).

Aceasta metoda este prevazuta in Farmacopeea Romana, editia a X a si pentru dozarea comprimatelor de zaharina.

Pentru extragerea substantei active din comprimate, o cantitate de puliere corespunzatoare la 0.1 g zaharina se agita intr.-o palnie de separare cu 10 ml apa, se adauga      HCl 10%, picadura cu picadura, pana la neutralizare la fenolftaleina, apon 1-2 ml in exces si se extrage de 3 ori cu cate 30 ml amestec preparat din 9 volume cloroform si u volum de alcohol.

Extractele alcohol-cloroformice reunite se evapora pe baia de apa, reziduul se dizolva la cald in 50 mlapa, apon se procedeaza ca la titrarea cu NaOH 0.1 mol/l.

Se mai dozeaza prin aceasta metoda:

Teobromina,

Vitamina B1

Fenofarbitalul

Teofilina

Acidul Boris

Acidul salicilic.

VOLUMETRIA ACIDO-BAZICA IN MEDIU NEAPOS

Cuprinde metode de dozare care utilizeaza ca mediu de reactie alti solventi in afara de apa.

Prezinta o serie de avantaje fata de titrarile in mediu apos:

-Posibilitatea de a doza substante insolubile sau greu solubile in apa;

-Substante cu carcter slab bazic sau slab acid:

-Amestecuri de acizi, baze, saruri;

Metodele sunt simple, rapide, au o exactitate mare si se poate lucra la diferite temperaturi.

Farmacopeea Romana editia a Xa recomanda aceasta metoda Barbitalul este greu solubil in apa si prezinta u carcter slab acid dozarea lui se realizeaza in conditii foarte bune utilizand un solvent protofilic Idimetilformamida) care are avantajul ca exalta functia acida si solubilizeaza foarte bine substanta.

Au loc urmatoarele reactii:

Farmacopeea Romana editia a Xa recomanda aceasta urmatoarea tehnica de lucru:

0.3 g substanta se dizolva in 30 ml dimetilformamida neutralizata cu la albastru de timol in dimetilformamida si se titreaza cu metoxid de sodio, 0.1 mol/l pana la coloratie albastra.

DOZAREA BENZOATULUI DE SODIU

Principiul acestei dozari consta in determinarea functiei bazice a benzoatului de sodiu, solubilizat in alcool metilic anhidru

C₆H₅-COO^- + HClO₄→ C₆H₅-COONa +MClo₄^-

Farmacopeea Romana editia a Xa recomanda aceasta urmatoarea tehnica de lucru:

0.250 g substanta sa se dizolve in 20 ml metanol, se adauga albastru de timol in metanol, si se titreaza cu acid percloric 0.1 mol/l in dioxan pana la coloratie roz.

DOZAREA CODEINEI FOSTAT

Principiul metodei consta in dozarea functiei bazice din molecula acestei substante, exaltata cu solventi protogenici (CH₃COOH anhidru) cu solutia titrata de acid percloric 0.1 mol/l in mediu de acid acetic anhidru si se titreaza cu acid percloric 0.1 mol/l in dioxan, pana la coloratie albastra..

Farmacopeea Romana editia a Xa recomanda aceasta urmatoarea tehnica de lucru:

0.4 g substanta se dizolva in 40 ml acid acetic anhidru si se titraza cu acid percloric 0.1 ml in dioxan, pana la coloratie albastra.

Reactiile probabile sunt:

DOZAREA FENOBARBITALULUI

Fenobarbitalul este f greu solubil in apasi in plus are carcter slab acid, se prefera dozarea lui in mediu anhidru, cand utilizandu-se solventi protofilici (dimetilformamida) se exalta caracterul acid si determinarea devine precisa.

Titrarea se face in mediu de dimetilformamida cu solutia titrata de metoxid de sodiu 0.1 mol?l pana la coloratie albastra (indicator albastru de timol

Au loc reactiile:

Farmacopeea Romana editia a Xa recomanda aceasta urmatoarea tehnica de lucru:

0.3 g substanta se dizolva in 30 ml dimetilformamida, neutralizata la albastru de timol in dimetildormamida si se titreaza cu metoxid de sodiu 0.1 mol/l pana la coloratie albastra.

Metoda este foarte precisa si se utlizeaza si pentru dozarea fenobarbitalului comprimat, substanta activa extragandu-se cu ajutorul dimetilformamidei.

DOZAREA METENAMINEI

Caracterul slab bazic al metenaminei datorat prezentei azotului in molecula poate fi exaltat cu solventi aprotici sau protogenici si dozarea se poate efectua cu solutie de acid percloric.

(CH₂)₆N₄ + HClO₄ CH₂)₆N₄ H⁺ ClO₄^-

Farmacopeea Romana editia a Xa recomanda aceasta urmatoarea tehnica de lucru:

0.5 g substanta se dizolva in 15 ml cloroform, se adauga rosu de metil in cloroform si se titreaza cu acid percloric 0.1 mol/l in dioxan, pana la coloratie rosie.

DOZAREA PAPAVERINEI CLORHIDRAT

Prezenta azotului heterociclic imprima papaverinei caracter bazic care fi poate fi exaltat cu solventi neaposi, dozarea facandu-se cu rezultate exacte.

In afara de aceasta , cu acetatul mercuric Cl^- este trecut in clorura mercurica, sare foarte putin disociata si titrarea se face cu o solutie de acid percloric.

Reactiile posibile sunt:

Farmacopeea Romana editia a Xa recomanda aceasta urmatoarea tehnica de lucru:

0.5g substanta se dizolva in 30 ml cloroform, se adauga 5 ml acetat de mercar, galben de metanol in dioxan si se titreaza cu acid percloric in dioxan pana la coloratie violeta.

DOZAREA SALICILATULUI DE SODIU

Functia bazica a salicilatului de sodio poate fiexaltata folosind solventi neaposi si titrarea se poate executa cu bune rezultate cu solutia de acid percloric in mediu de metanol.

Farmacopeea Romana editia a Xa recomanda aceasta urmatoarea tehnica de lucru:

0.3g substanta se dizolva in 20 ml metanol. Se adauga albastru de timol in metanol si se se titraza cu acid percloric in dioxan pana la coloratie roz.

DOZAREA VITAMINEI B₁

Tiamina este o baza slaba, dozarea sa se realizeaza mai convenabil, in mediu neapos, folosindu-se solventi protogenici sau aprotici care exalta caracterul Basic.

Titrarea se face in trezenta acetatului mercurio care leaga ionul Cl^-sub forma de clorura mercurica, sare foarte putin disociata, rezultand acetatul de tiamina, care se titreaza foarte usor cu acid percloric in acod acetic.

Au loc reactiile:

0.1g de substanta se dizolva prin usoara incalzire pe baia de apa in 20ml acid acetic anhidru: dupa raire se adauga 5 ml acetal de mercar, cristal violet in acid acetic si se titreaza cu acid percloric 0.1 mol/l in acid acetic pana la coloratie, verde smarald.

Metoda se foloseste pentru dozarea tiaminei substanta, pentru comprimate si solutie injectabila folosindu-se determinarea spectrofotometrica in ultraviolet.

Prin aceasta metoda se mai poate doza si aminofenazona.

COMPLEXOMETRIA

Cuprinde metode volumetrice care au la baza o reactie cu formare de complecsi. Dupa tipul combinatiilor complexe care se formeaza, complexometria se imparte in:

1.COMPLEXOMETRIA ANORGANICA, sau CIANOMETRIA care cuprinde metodele care folosesc reactii cu formare de complecsi in trepte.

Nu este oficializata in Farmacopee. Este utilizata pentru determinarea unor cianuri, utilizandu-se capacitatea de complexare a diferitilor cationi (nichel, cupru, argint) cu ajutorul ionului cianura.

2.COMPLEXONOMETRIA cuprinde metodele care se bazeaza pe reactii cu formare de combinatii chelate.

Ca agenti pentru formarea acestor chelati se folosesc acizii aminopolicarboxilici. Metoda a fost introdusa in analiza chimica de catre Schwarzenbach care numeste aceste substante complexone

Complexonele sunt acizi aminopolicarboxilici care contin in molecula lor atat grupari functionale analitice, cat si analitico-active.

Cel mai utilizat complexon este EDTA-Na₂, complexonul III, sarea de sodio a acidului etilendiaminotetracetic care prezinta urmatoarea structura chimica:

Complexonometria, datorita expeditivitatii sale, utilizarea cantitatilor mici de substanta este mult folosita in analiza.

La controlul medicamentelor este mult utilizata pentru dozarea unor medicamente de natura anorganica care contin in molecula ioni de Ca²⁺ , Bi³⁺, Al³⁺, Mg²⁺, ca de exemplu clorura de calciu, carbonat de calciu, nitrat basic de bismut, sulfat de aluminiu, sulfat de aluminiu si potasiu, clorura de magneziu.

De asemenea este mult folosita pentru dozarea unor medicamente de natura organica care contin in molecula ioni de Bi³⁺, Ca²⁺, Mg²⁺, ca de exemplu: salicilatul Basic de bismut, gluconat de calciu, glicerofosfatul de calciu, lactatul de calciu, pantotenatul de calciu, citratul de calciu, bismut subgalic.

Complexonometria poate fi aplicata si pentru dozarea medicamentelor organice insa deoarece acestea un reactioneaza cu complexonele pentru a forma complexonati se folosesc metodele de dozare indirecte.

DOZAREA CARBONATULUI BAZIC DE MAGNEZIU

Se bazeaza pe faptul ca ionul Mg²⁺ formeaza cu indicatorul negru de eriocrom T un complex mai putin stabil decat complexonatul de magneziu.

Se utilizeaza indicatorul de pH=9 cand acesta este colorat in albastru, iar complexul care rezulta este colorat in rosu:

Mg²⁺+ HIn ^2-+ NH₃↔[ MgIn]^- + NH₄⁺

Albastru rosu

Ionul de Mg²⁺ formeaza cu solutia titrata de complexon III un complex incolor:

Mg²⁺ + HY^3-↔[MgY]^2- + NH₄⁺

La punctual de echivalenta complexonul III deplaseaza cationul magneziu din complexul sau cu indicatorul cu punerea in libertate a indicatorului, culoarea solutiei redevenind albastra.

[Mg In]^- + HY^3-↔ [Mg Y ^-+ HIn^2-

Rosu      incolor albastru

Farmacopeea Romana editia a Xa recomanda aceasta urmatoarea tehnica de lucru:

0.1g substanta se dizolva in cantitatea minima de acid clorhidric 25%, se dilueaza la 100 ml, se adauga 5 ml tampon amoniacal, negru de eriocrom T si se titreaza cu solutie complexon III 0.05 mol/l, pana la coloratie albastra.

DOZAREA GLUCONATULUI DE CALCIU

Ionul de Ca²⁺ formeaza cu indicatorul negru de eriocrom T un complex mai putin stabil decat complexonatul de calciu.

Deoarece cu toata diferenta intre constantele de stabilitate ale celor doi complecsi, virajul indicatorului un este net, se prefera folosirea unei metode prin substitutie.

Pentru aceasta, proba de analizat se trateaza cu o solutie de complexonat de magneziu canda u loc reactiile:

[MgY]^2- + Ca ²⁺↔Mg²⁺ + [CaY ]^2-

Incolor

Ionii de Mg²⁺ rezultati in cantitate echivalenta, se titreaza cu o solutie de complexon III la pH= 9-10 pana la viraj persistent de la rosu la albastru:

Mg²⁺+ HIn^2-+ NH₃↔ [Mg In]^{- +} NH₄⁺

[Mg In]^- + HY^3-↔ [Mg Y ^-+ HIn^2-

rosu incolor albastru

Farmacopeea Romana editia a Xa recomanda aceasta urmatoarea tehnica de lucru:

0.300 g de substanta se dizolva prin incalzire in 100 ml apa.

Dupa racire se trateaza cu 5 ml tampon amoniacal, se adauga 0.01 g edetat de sodiu si magneziu, eriocrom T si se titreaza cu solutie de complexon III 0.05 mol/l, pana la coloratie albastra.

DOZAREA CARBONATULUI BAZIC DE BISMUT

Bismutul formeaza cu violetul de irocatehina un complex colorat de albastru la pH=2-4.

Bi³⁺+ H₃In^-↔[BiIn]^- + 3H⁺

Incolor

[Bi In]^- + HY^3-↔       [BY ^- + HIn^2-

incolor albastru

Farmacopeea Romana editia a Xa recomanda aceasta urmatoarea tehnica de lucru:

0.3g substanta se dizolva in 2 ml acid nitric, se adauga 150ml apa, violet de pirocatehina si se titreaza cu solutie de complexon III 0.05 mol/l pana la coloratie violeta.

Se mai adauga 250 ml de apa si se continua titrarea pana la coloratie galbena.

DOZAREA SULFATULUI DE ALUMINIU

Pentru aceasta dozare se utilizeaza o metoda prin diferenta:

Ionul Al³⁺se trateaza cu o solutie de complexon in exces, excesul de reactiv fiind titrat cu o solutie de sulfat de zinc in mediu amoniacal, utilizand ca indicador negru de eriocrom T.

Au loc reactiile:

Al³⁺+ HY^3-↔[AlY]^- + H⁺

Zn²⁺ + HIn ^2-+ HO^-↔[ZnIn]^- + H₂O

albastru rosu

Zn²⁺ + HY^3- + HO^- ↔[ZnY]^2- +H₂O

[ZnIn]^- + HY^3- + NH₃ ↔[ ZnY]^2- + HIn ^2- + NH₄⁺

Rosu albastru

Farmacopeea Romana editia a Xa recomanda aceasta urmatoarea tehnica de lucru:

0.250 g substanta se dizolva in 50 ml apa, se adauga 250ml solutie complexon III 0.05 mol/l si se fierbe 5 minute.

Solutia se raceste, se adauga 2g metenamina, 50 ml apa, negru de eriocrom T ca indicador si se titreaza cu solutie de sulfat de zinc 0.05 mol/l pana la coloratie roz/violeta.

Pentru dozarea medicamentelor de natura organica, care un reactioneaza cu complexonele se utilizeaza metode indirecte.

DOZAREA HIDRAZIDEI

Hidrazida acidului izonicotinic poate exista sub doua forme tautomere:

Forma (II) reactioneaza cu ionul de Cu2+ si formeaza o combinatie complexa greu solubila:

Izoniazida se precipita cu o solutie de sulfat de cupru 0.2 mol/l luata in exces: combinatia greu solubila se separa prin flitrare iar in filtrat se dozeaza excesul de ioni de Cu²⁺ cu o solutie de 0.05 mol/l de complexon III, in prezenta murexidului ca indicator.

DOZAREA VERONALULUI

Se poate realiza prin precipitare cu sulfat de cupru in mediu amoniacal si de piridina.

2Barbit. + 2 Cu²⁺ + 4 C₅H₅N → [ Cu₂(C₅H₅N)₄](Barbit.)₂

Dupa separarea precipitatului format, excesul de ioni de Cu2+ se determina cu o solutie de complexon III 0.05 mol/l, folosind ca indicator murexidul.

DOZAREA BENZOATULUI DE SODIU

Se realizeaza prin precipitare cu alaun de fier 0.2 mol/l luat in exces.

6C₆H₅ COO^- + 2Fe³⁺ + 3H₂O →(C₆H₅COO)₃ Fe(OH)₃ + 3C₆H₅COOH

Precipitatul obtinut se separa prin filtrare, iar excesul de ioni de Fe³⁺ se determina cu o solutie de complexon III, folosind ca indicador acidul salicilic.

Precipitatul obtinut se separa prin filtrare, iar excesul de ioni Fe³⁺se determina cu o solutie de complexon III, folosind ca indicador acidul salicilic.

DOZAREA SULFAMIDELOR

Se poate realiza prin utilizare ca agent de complexare a unui ion de metal greu( Hg²⁺, Cu²⁺, Bi³⁺). Astfel H Abdine si colaboratorii instituie o metoda indirecta pentru dozarea sulfamidei sodice, utilizand proprietatea acesteia de a reactiona cu ionul Hg ²⁺.

Sulfamida se precipita cu acetatul de mercar luat in exces, excesul de ioni de Hg²⁺ se complexeaza cu ajutorul unei solutii de complexon III 0.05 mol/l luata si aceasta in exces si la sfarsit, excesul de complexon se titreaza cu solutie de sulfat de zinc in prezenta indicatorului eriocrom T.

ARGENTOMETRIA

Este o metoda care are la baza reactia de precipitare dintre ionii de C-, Br-, CN-, NCS- si solutia de nitrat de argint 0.1 mol/l. Practic cuprinde metodele de dozare ale halogenurilor solubile, pseudohalogenuri, compusi organici cu halogeni.

Dozarile se executa dupa cele trei metode: Mohr, Volhard si Fajans.

Se utilizeaza ca soltutii titrate nitratul de argint si tiocianat de amonio iar ca indicatori cromatul de potasio (metoda Mohr), alaun de fier (III) si amonio (metoda Volhard) si fluorescente sau eosina (m Fajans).

Se aplica pentru dozarea unui numar destul de mare de substante medicamentoase si forme farmaceutice ca :Bromuri, Ioduri, cloruri alcaline, compusi organici cu halogenuri (bromizoval, clorbutanol, clorhidrat de histamina).

DOZAREA BROMURII DE SODIU

Bromura de sodiu se titreaza cu o solutie de nitrat de argint 0.1 mol/l in prezenta cromatului de potasio ca indicador.

NaBr + Ag NO₃ →Ag Br + NaNO₃

La puctul de echivalenta excesul de ioni de Argint vor forma cu cromatul un precipitat rosu-caramiziu de cromat de argint:

K₂CrO₄ + 2 Ag CrO₄→AgCrO₄ + KNO₃

Farmacopeea Romana editia a Xa recomanda aceasta urmatoarea tehnica de lucru:

0.2500g de substanta dupa dizolvare in 50 ml de apa sa se titreze cu nitrat de argint 0.1 mol/l pana la coloratie galben-rosietica (indicador cromat de potsiu).

DOZAREA IODOFORMULUI

In solutia metanolica, iodoformul se trateaza cu nitrat de argint in exces:

CHI₃+ 3 Ag⁺ + H₂O →3 Ag ⁺ + 3H⁺ + CO

Excesul de nitrat de argint se determina cu o solutie de tiocianat de amoniu, in prezenta ionului de fier, Fe³⁺:

Ag⁺+ NCS^-→AgSCN

Fe³⁺ + NCS^-→[Fe(SCN)]²⁺

Farmacopeea Romana editia a Xa recomanda aceasta urmatoarea tehnica de lucru:

0.2000g de substanta se dizolva in 50 ml metanol,

Se trateaza cu 25 ml nitrat de argint 0.1 mol/l se adauga acid nitric diluat si se incalzeste 30 minute pe baia de apa, la refriferent cu reflux.

Dupa racire se adauga 50ml apa si se titreaza cu tiocianat de amoniu, 0.1 mol/l pana la coloratie roz-rosiatica (indicator alaun feriamoniacal).

MERCURIMETRIA

Are la baza proprietatea halogenurilor si a pseudohalogenilor de mercur (II) de a fi practic nedisociate in solutie apoasa.

Ca solutie titrata se foloseste nitratul mercuric 0.1 mol/l iar ca indicator de regula difenilcarbazida.

Metoda nu este practic folosita la dozarea medicamentelor oficializate in farmacopee.

Ea se poate aplica la dozarea unor halogenuri ca : Clorura mercurica, bromura de potasiu.

VOLUMETRIA PRIN REACTII DE OXIDO-REDUCERE (REDOXOMETRIA)

Cuprinde metodele de dozare care au la baza o reactie de oxidare-reducere. Dintre metodele redoxometrice, vor fi prezentate in continuare cele mai utilizate in controlul medicamentelor;

Permanganometria, iodometria, bromo-bromatometria, iodatometria, dicromatometria.

PERMANGANATOMETRIA

Foloseste capacitatea oxidanta a ionului MnO₄^-, care se manifesta atat in mediu neutru cat si alcalin.

Puterea oxidanta a ionului MnO₄^-, scade mult odata cu scaderea concentratiei ionului de hidrogen si de aceea acesta va actiona diferit:

Prin cinci echivalenti in mediu puternic acid, trei echivalenti in mediu slab acid, neutru sau slab alcalin si un echivalent in mediu puternic bazic:

MnO₄^-+ 8H⁺ + 5e^- ↔Mn²⁺ + 4H₂O

Este o metoda mai putin aplicata in Farmacopee.

Aceasta metoda se poate aplica in cazul peroxidului de hidrogen, nitritul de sodiu, peroxidul de magneziu, citratul de sodiu.

DOZAREA PEROXIDULUI DE HIDROGEN

In farmacie peroxidul de hidrogen se gaseste sub forma de "solutie concentrata de peroxid de hidrogen" cu 3g% H₂O₂.

Ionul O₂^2-functioneaza atat ca oxidant,

In solutie acida fata de permanganatul de potasiu functioneaza ca reducator. Are loc reactia :

5H₂O₂+ 2KMnO4 +3H₂SO₄→2MnSO₄+ K₂SO₄+ 5s2+ 8H₂O

Tehnica de lucru:

1.000 g de solutie concentratade peroxid de hidrogen se dilueaza cu apa intr.-un balon cotat de 100 ml si se completeaza cu apa la semn . 10 ml solutie se trateaza cu 10 ml acid sulfuric diluat si se titreaza cu permanganat de potasio 0.1 mol/l pana la coloratie roz persistent.

DOZAREA NITRITULUI DE SODIU

Se face printr-o metoda indirecta deoarece nitritii un sunt stabili in mediu acid.

Nitritii alcalini se comporta ca reducatori fata de permanganatulde potasio in mediu acid, fiind oxidati la nitrati.

Are loc reactia:

5HNO₂+2KMnO₄+3H₂S= HNO3++2MnSO₄+K₂SO₄+3H₂O

Se luceraza cu un exces de permanganat de potasiu care se determina iodometric:

KMnO₄+10KI + *H₂SO₄= 5I2+ K₂SO₄+2MnSO₄+8H₂O

5I₂+10 Na₂S₂O₃=5NaS₄O₆ +10 NaI

Farmacopeea Romana editia a Xa recomanda aceasta urmatoarea tehnica de lucru:

g de substanta se dizolva in 20 ml apa intr.-un balon cotat de 100 ml si se completeaza cu apa la semn. 10 ml solutie se aduc peste un amestec de 40 ml permanganat de potasio 0.1 mol?l 300 ml apa si 25 ml acid sulfuric diluat.

Dupa 20 minute se adauga 2g iodura de potasio si se titreaza cu tiosulfat      de sodio 0.1mol/l pana la decolorare, adaugand 3 ml amidon indicador , spre sfarsitul titrarii.

IODOMETRIA

Cuprinde metodele oxido-reducatoare in care este utilizat ca oxidant iodul elementar:

I₂+2e ↔ 2I^-

Deoarece iodul este greu solubil in apa si o asemenea solutie nu este stabila, se dizolva iodul intr.-o solutie de KI sau NaI cand se formeaza complexul:

I₂+KI↔K[I₃]^-

In solutii de iodura, in care se gaseste anionul [I3]^- reactia redox este:

[I³]^- + 2e^- ↔3I^-

Iodometria cuprinde doua feluri de metode:

-metode directe de dozare a substantelor cu character reducator prin oxidarea lor cu solutie de Iod 0.1 mol/l:

-metode indirecte de dozare a substantelor cu caracter oxidant care elibereaza iod din iodura de potasiu si care apoi se titreaza cu tiosulfat de sodiu;

-metoda iodometrica este utilizata pentru dozarea unui numar mare de substante si forme farmaceutice ca acid ascorbic, anhidrida arsenioasa, cafeina, fenazona, metionina, penicilina, clorura ferica, cacodilat de sodiu, albastru de metilen, cloraminaB.

In continuare se vor da cateva exemple de dozare a unor medicamente cu carcter reducator:

Prin aceasta metoda dozarea se face direct cu solutie titrata de iod folosind ca indicador solutie de amidon, indicatorul se adauga la inceputul titrarii si adaugarea solutiei de iod se face pana la aparitia unei coloratii albastre persistente.

DOZAREA ACIDULUI ASCORBIC

Solutia de iod oxideaza acidul ascorbic la compus dehidrogenat:

Farmacopeea Romana editia a Xa recomanda aceasta urmatoarea tehnica de lucru:

0.150 g substanta se dizolva in 15 ml apa proaspat fiarta si racita, se adauga 5 ml acid sulfuric diluat si se titreaza cu o solutie de iod 0.1 mol/l pana la coloratie albastra persistente (indicador amidon).

Prin aceasta metoda se mai pot doza : penicilina, cafeina, fenazona.

Asa cum s-a aratat, sistemul:

[I3]^- + 2e ↔3I^-

Poate      fi folosit pentru dozarea unor substante cu character oxidant.

In acest caz substanta de dozat oxideaza iodurile      alkaline la I₂ , care va fi apoi titrat cu o solutie de Na₂S₂O₃ folosind amidonul ca indicator.

La ceste dozari indicatorul un se adauga la inceput: Iodul rezultat din reactie va fi titrat antai la tiosulfat de sodio, pana la colorarea solutiei de titrat la galben-pai, apon se va adauga indicatorul care se va colora in albastru. Se va continua pana la disparitia culorii albastre.

Exemple de dozare a unor substante cu carcter oxidant

DOZAREA CLORAMINEI B

Au loc reactiile:

Iodul rezultat din reactie se titreaza cu solutia de tiosulfat de sodium in prezenta amidonului:

I₂+ 2 Na₂S₂O₃ →2 NaI+ Na₂S₄O₆

Tehnica de lucru:

Farmacopeea Romana editia a Xa recomanda aceasta urmatoarea tehnica de lucru:

0.3 g de substanta se dizolva in 30 ml apa intr.-un flacon cu dop rodat, se adauga 10 ml iodura de potasiu si 10 ml acid clorhidric, diluat. Se lasa la intuneric 10 minute si se titreaza cu tiosulfat de sodio 0.1 mol?l pana la decolorare, adaugand 2 ml amidon spre sfarsitul titrarii.

DOZAREA CLORURII FERICE

Ionul Fe³⁺ actioneaza ca oxidant in reactia de cu iodura de potasio dupa care iodul eliberat se titreaza cu o solutie de tiosulfat de sodio.

Au loc reactiile:

2Fe³⁺ + 3KI = K[I₃]^- + 2Fe²⁺ + 2K⁺

[I3]- + 2S₂O₃^2- → 3I^- + S₄O₆^2-

Farmacopeea Romana editia a Xa recomanda aceasta urmatoarea tehnica de lucru:

0.200 g de substanta se dizolva in apa intr.-un balon cotat de 100 ml si se completeaza cu apa la semn.

25 ml solutie se trateaza cu 100 ml acid clorhidric diluat, intr.-un flacon cu dop rodat, se adauga 2 g iodura de potasiu, se agita si se lasa 30 minute la intuneric.

Se dilueaza cu 50 ml apa si se titreaza cu tiosulfat de sodio 0.1 mol/l pana la decolorare (indicador amidon).

BROMO-BROMATOMETRIA

Bromometria este o metoda de analiza redoxometrica in care oxidantul este bromatul alcalin in mediu acid conform sistemului:

BrO₃^-      + 5Br^- + 6H⁺ → 3 Br₂ + 3H₂O

Br2 + 2e-→2 Br-

In bromatometrie oxidantul este bromatul alcalin in mediu acid conform sistemului:

BrO₃^-      + 5Br^- + 6H⁺ → 3 Br₂ + 3H₂O

In ambele metode practic se utlilizeaza bromatul alcalin metoda este denumita mai frecvent bromo-bromatometria.

In aceasta metoda ca solutie titrata se utilizeaza bromatul de potasio 0.1 mol/l.

Metoda este utilizata pentru dozarea unor medicamente (substante si forme farmaceutice) ca : salicilatul de fenil, salicilamida, timolul, fenol, rezorcinol, sulfacetamida, p-clorfenol.

DOZAREA SALICILAMIDEI

Salicilamida prin bromurare formeaza cu bromul eliberat prin reactia de bromat/bromura in mediu acid, un compus de substitutie 3,5 dibromsalicilamida.

Se luceraza cu exceso de solutie bromuro/bromat, iar bromul in exces este determinat iodometric.

Au loc reactiile:

Farmacopeea Romana editia a Xa recomanda aceasta urmatoarea tehnica de lucru:

0.5 g de substanta se dizolva in 10 ml NaOH 1 mol?l si se aduc cu apa distilata intr.-un balon cotat de 100 ml.

Se iau 10 ml din aceasta solutie si se trateaza cu 1g de KBr, 30 ml KBrO3 0.1 mol/l si 5 ml HCl intr.-un flacon cu dop rodat.

Se lasa 30 minute inrepaus, se adauga 10 ml KI si se trateaza cu solutie de Na₂S₂O₃ 0.1 mol/l pana la decolorare (indicador amidon).

DOZAREA TIMOLULUI

Timolul (2 izopropil-5-metil-fenol) formeaza cu bromul elementar in mediu acid derivatul dibromurat conform reactiei:

Farmacopeea Romana editia a Xa recomanda aceasta urmatoarea tehnica de lucru:

0.100 g de substanta se dizolva in 5 ml hidroxid de sodio mol/l, se adauga 0.5 g bromuro de potasio, 40 ml acid clorhidric 10%, trei picaturi de metilorange si se titreaza cu bromat de potasio 0.1 mol/l.

Catre sfarsitul titrarii, se mai adauga doua picaturi de metilorange si se titreaza pana la disparitia coloratiei roz.

DOZAREA REZORCINEI

Rezorcina reactioneaza cu bromul formand derivatul tribromurat:

In mediul de reactie se adauga iodura de potasio care reactioneaza cu excesul de brom:

Br² + 2I^- → I₂+ 2Br^-

Iodul se dozeaza cu o solutie de tiosulfat alcalin:

I₂+ 2S₂O₃^2- → 2I^- + S4O₆^2-

Farmacopeea Romana editia a Xa recomanda aceasta urmatoarea tehnica de lucru

0.200 substanta se dizolva in 20 ml apa intr.-un balon cotat de 100 ml si se completeaza la semn cu apa.

20 ml solutie se trateaza cu 1 g bromuro de potasio, 40 ml bromat de potasio, 0.1 mol/l si 5 ml acid clorhidric 10% intr.-un flacon cu dop rodat.

Se lasa in repaus 2 minute la intuneric, se adauga 10 ml iodura de potasio, se lasa sa stea 5 minute, si se titreaza cu tiosulfat de sodio 0.1 mol/l pana la decolorare, adaugand 1 ml amidon spre sfarsitul titrarii.

DOZAREA IZONIAZIDEI

Hidrazida acidului izonicotinic in mediu acid este oxidata de bromatul de potasiu.

Ca indicador ireversibil se foloseste solutia de metilorange.

Farmacopeea Romana editia a Xa recomanda aceasta urmatoarea tehnica de lucru:

Se cantareste la balanza analitica o prob de aproximativ 0.5g de substanta, se aduc la balonul cotat de 100 ml si se dizolva in apa.

Se completeaza cu apa distilata la semn.

Din aceasta solutie se masoara in vasul de titrare o proba de 20 ml. Se adauga 20 ml acid clorhidric concentrat, 3-4 picaturi de metiloranj si apon se titreaza cu solutia de bromat pana la schimbarea culorii de la rosu la galben pai.

IODATOMETRIA

Este o metoda de dozare redoxometrica care se bazeaza pe comportarea oxidanta a iodatilor alcalini in mediu acid.

Sistemul de baza in aceasta metoda este:

IO^3- + 6e+ 6H⁺ → I^- + 3H₂O

In functie de pH-ul solutiei, de partenerul de reactie si de functia reducatoare a acestuia, iodatul poate acepta 4 sau 10 electroni trecand in I⁺ si respectiv I₂.

Ca solutie titrata se foloseste iodatul de potasio 0.1 mol/l.

Metoda este aplicata la controlul unor medicamente ca :Iodura de potasio, iodura de sodio (substante), solutie injectabila de iodura de sodiu.

DOZAREA IODURII DE POTASIU

Iodatul de potasio in mediu puternic acid oxideaza anionul I- la iod molecular:

5KI + KIO₃ + 6 HCl → 3I₂ + 6KCl + 3H₂O

Iodul astfel format este extras de cloroform. In continuare KIO3 oxideaza iodul molecular la I+ conform reactiei:

2I₂+ KIO₃+ 6HCl→5 HCl + + 3H₂O+ KCl

Ecuatia generala este urmatoarea:

2KI + KIO₃ + 6 HCl → 3ICl + 3KCl + 3H₂O

Se continua adaugarea de solutie de reactiv pana cand culoarea violeta a cloroformului dispare.

Se lasa 5 minute in repaus si daca coloratia reapare se continua titrarea.

DOZAREA SOLUTIEI INJECTABILE DE IODURA DE SODIU

Principiul acestei dozari este asemanator cu cel de la iodura de potasiu - substanta.

DICROMATOMETRIA

Este metoda redoxometrica care se bazeaza pe actiunea oxidanta a dicromatului de potasiu in mediu acid:

Cr₂O₇ +6e+14H⁺↔ 2 Cr+ + 7H₂O

Pentru ca reactia sa decurga rapad de la stanga la dreapta se luceraza la pH=0.

Ca solutie titrata se foloseste K2Cr2O7 0.1 mol/l.

Este mai putin utilizata in controlul medicamentelor, insa mult mai folosita pentru dozarea a numeroase substante chimice reducatoare cu potentialul redox mai mic decat al dicromatului.

In literatura de specialitate exista lucrari care aplica metoda la dozarea unor medicamente: Morait si colaboratorii dozeaza acidul ascorbic cu bicromat de potasio 0.1 mol/l in prezenta KI-amidon.

NITRITOMETRIA

Este o metoda care foloseste posibilitatea dozarii cantitative a substantelor cu functie de amina primara aromatica libera, pe baza reactiei dintre acestea si nitritul de sodio in mediu de acid clorhidric.

Reactia de diazotare care are loc:

Pentru catalizarea reactiei se utilizeaza bromuro de potasio.

Ca reactiv de titrare se foloseste o solutie de nitrit de sodio in mediu acid.

Ca indicatori s-au folosit inicial indicatorii externi (hartia imbibata cu iodura alcalina si amidon).

Ulterior s-a trecut la utilizarea indicatorilor interni cum sunt: acidul difenilbenzilidendisulfonic, galben de metanol, difenilamina.

Cercetatorii romani R.Vasiliev si colaboratorii au introdus indicatorul oranj IV:

Metoda este folosita pentru dozarea unui numar important de medicamente ca acidul p-aminobenzoic, procaina, anestesian, sulfametoxidiazida.

DOZAREA ANESTEZINEI (BENZOCAINEI

Dozarea acestei substante se bazeaza pe diazotarea p-aminobenzoatului de etil in mediu acid:

Reactia este catalizata de bromuro depotasiu, punctul de echivalenta fiind indicat de schimbarea culorii indicatorului oranj IV de la violet la portocaliu.

DOZAREA PROCAINEI

Se bazeaza pe diazotarea functiei amino aromatice din molecula de procaina, utilizand ca solutie titrata nitritul de sodio in mediu acid, iar ca indicador, oranj IV.

Se titreaza cu nitrit de sodio pana la coloratie slab galbuie.

DOZAREA SULFAMIDELOR

Sulfamidele care au in molecula lor grupari amino aromatice primare libere pot fi diazotate cu nitrit de sodio in mediu acid.

Pentru accelerarea reactiei se adauga bromuro de potasio, iar ca indicador se utilizeaza oranj IV.

Prin aceasta metoda se dozeaza unele sulfamide oficializate in Farmacopea, si anume: sulfadiazina, sulfadimidina, sulfametoxidiazina, utilizand ca indicador oranj IV sau galben de metanil.