TULBURARI DE CRESTERE

TULBURARI DE CRESTERE

Majoritatea indivizilor cu talie mica nu au o afectiune propriu-zisa, insa prezinta deviatii de la modelul normal de crestere. Astfel, primul pas in diagnosticarea tulburarilor de crestere este identificarea acelor persoane a caror talie variaza in limite normale si care nu au, probabil, nevoie de tratament.

1. Hipotrofia staturala

Se considera ca o persoana are statura mica daca:

Are inaltimea mai mica de 3,5 deviatii standard (DS) sub media pentru varsta cronologica

Are o viteza de crestere mai mica de 2 DS sub media pentru varsta cronologica

Exista cauze diverse care determina o viteza de crestere redusa in perioada copilariei si o inaltime finala redusa, iar cele mai frecvente sunt prezentate in Tabelul 3.

TABELUL 3

ETIOLOGIA HIPOTROFIEI STATURALE

2.Deficitul de hormon de crestere (nanismul hipofizar)

Fig.nr.4

Deficitul de hormon de crestere se poate datora unui defect hipotalamic (ce afecteaza sinteza sau eliberarea hormonului de eliberare a GH - GHRH), unei afectiuni hipofizare ce impiedica formarea de GH (congenitala: displazie,    mutatii ale genei GH sau dobandita :traumatism, tumora sau), sau tulburarea poate fi localizata la nivelul receptorului de GH sau a celui de IGF1. Deficitul de hormon de crestere poate fi izolat sau se poate insoti de insuficienta altor hormoni hipofizari, conturand tabloul clinic de panhipopituitarism.

2.1. Manifestari clinice

La nastere, nou-nascutii cu deficit congenital de GH pot avea lungime usor mai mica decat cei sanatosi (-1DS), iar cei de sex masculin au micropenis, fara ca aspectul morfologic sa fie diagnostic. Afectiunea este manifesta clinic mai ales daca se asociaza si deficitul de ACTH, putand conduce la hipoglicemii simptomatice sau chiar convulsii neonatale.

Pe masura ce varsta copilului creste, se contureaza tabloul clinic: hipostaturalitate armonioasa, cu pastrarea proportiilor corecte intre segmentele corpului, conform varstei cronologice, schelet gracil cu acromicrie (dimensiuni reduse ale membrelor), uneori obezitate tronculara. Faciesul este imatur - infantosenescent -, tegumentele sunt subtiri, fine iar musculatura slab dezvoltata. Dezvoltarea intelectuala este normala la persoanele cu deficit izolat de GH cu exceptia situatiilor in care hipoglicemiile repetate sau alte defecte anatomice asociate au impiedicat dezvoltarea cerebrala.

La toate acestea se pot adauga semnele si simptomele datorate deficitelor asociate de hormoni tropi hipofizari, care induc hipofunctia glandelor tinta:

Deficitul de TSH induce hipotiroidismul secundar, ce altereaza proportia intre segmentele corpului, induce o incetinire si mai marcata a dezvoltarii osoase dar si tulburari neuro-cognitive (dar nu la fel de severe ca cele din mixedemul primar)

Deficitul de ACTH (hipocorticismul secundar) este responsabil pentru hipotensiunea si astenia fizica, semnele de hipoglicemie, depigmentarea tegumentelor si lipsa adrenarhai

Deficitul de gonadotropi induce infantilism sexual

2.2. Metode de diagnostic al deficitului de hormon de crestere

1. Masurarea inaltimii cu evidentierea unor valori mai mici de 3,5 DS sub media pentru varsta cronologica
2. Radiografia oaselor carpiene cu evidentierea nucleilor de osificare si calcularea varstei osoase. In cazul pacientilor cu deficit izolat de GH varsta osoasa este mai mica decat cea cronologica, dar este aproximativ egala cu varsta taliei. Daca varsta osoasa este mai mica si decat cea a taliei trebuie suspectata asocierea unui deficit de hormoni tiroidieni
3. Determinarea valorilor GH-ului

Deoarece nivelurile bazale ale hormonului de crestere sunt reduse atat la copiii cu deficit de GH cat si la cei normali, diagnosticul nu se stabileste prin demonstrarea unei cresteri inadecvate a GH-ului la probele de stimulare.

Valorile GH-ului cresc in mod fiziologic dupa 10 minute de efort fizic intens, iar acesta este adesea utilizat ca test de screening. Pentru confirmarea deficitului se dozeaza concentratia GH-ului dupa inducerea hipoglicemiei acute (testul la insulina) sau dupa administrarea de aminoacizi (arginina) sau levodopa, toti acestia fiind stimuli puternici ai secretiei de GH. Diagnosticul de deficit de GH se stabileste atunci cand concentratia acestuia nu depaseste 10 ng/ml dupa testele de stimulare.

O metoda alternativa de evaluare a secretiei de GH consta in dozarea IGF1.

2.3. Tratamentul deficitului de hormon de crestere

Inainte de anul 1986, deficitul de hormon de crestere se trata prin administrarea de GH uman provenit din hipofizele cadavrelor. Odata cu aparitia bolii Creutzfeld - Jacob (o afectiune neurologica degenerativa rara transmisa prin prioni) la persoane care primisera anterior acest tip de terapie, aceasta a fost interzisa, iar in prezent tratamentul se face cu hormon de crestere recombinant (sintetizat in laborator).

Terapia cu hormon de crestere determina accelerarea vitezei de crestere (maxima in primul an de tratament) si recuperarea in mare parte a deficitului statural, fara a se constata insa o normalizare completa a inaltimii. Tratamentul trebuie inceput inaintea inchiderii cartilajelor de crestere si, in cazul in care se asociaza deficitul de gonadotropi, inainte de administrarea hormonilor sexuali, deoarece acestia accelereaza inchiderea cartilajelor.

Tratamentul cu hormon de crestere este indicat in prezent si in alte afectiuni, la care nu s-a demonstrat deficitul de GH dar in care exista hipotrofie staturala (sindrom Turner, insuficienta renala cronica a copilului, retardul de crestere intrauterin), dar NU s-a dovedit eficient la copiii cu statura mica idiopatica.

In cazul in care hipotrofia staturala este determinata de o anomalie a receptorilor pentru GH (nanismul Laron), tratamentul cu GH va fi, evident, ineficient, si se poate administra IGF-1 recombinant (tratament extrem de scump si greu disponibil). Este foarte importanta si diagnosticarea deficitelor hormonale asociate si tratamentul substitutiv al acestora.

3. Deficitul de hormoni tiroidieni

Fig.nr.5

Deficitul de hormoni tiroidieni reduce viteza de crestere si dezvoltarea scheletica in perioada postnatala, iar in lipsa tratamentului prompt, induce tulburari de dezvoltare neuropsihica. Hipotiroidismul congenital se diagnosticheaza in prezent prin programele de screening a tuturor nou-nascutilor, fapt ce a determinat practic eradicarea retardului mintal determinat de aceasta afectiune. Tratamentul substitutiv corect al mixedemului congenital determina si normalizarea cresterii.

Caracteristice deficitului de hormoni tiroidieni sunt:

statura mica si reducerea marcata a vitezei de crestere

varsta osoasa mai mica decat varsta taliei (la nastere, caracteristica este absenta nucleilor de osificare ai epifizei tibiale proximale si ai celei femurale distale)

aspect disproportionat, cu un raport intre segmentul superior si cel inferior mai mare decat cel normal pentru varsta cronologica

alte semne: bradicardie, constipatie, somnolenta, bradilalie si bradipsihie.

Diagnosticul se stabileste prin evidentierea valorilor scazute ale hormonilor tiroidieni, insotite de niveluri crescute ale TSH-ului (in mixedemul primar) sau scazute (in hipotiroidismul secundar ce poate insoti deficitul de GH)

Tratamentul consta in substitutia hormonilor tiroidieni cu L-tiroxina.

3.1.Sindromul Cushing

Fig.nr.6

Fig.nr.7

Excesul de glucocorticoizi se poate datora fie unei cauze endogene (adenom hipofizar secretant de ACTH, adenom suprarenalian autonom sau carcinom suprarenalian) fie uneia exogene (prin administrarea glucocorticoizilor in afectiuni precum astmul bronsic sau bolile reumatice ale copilului.

Glucocorticoizii afecteaza cresterea scheletica, interfera metabolismul osos normal si amplifica resorbtia osoasa. Reducerea vitezei de crestere a copilului este un semn ce apare inainte de evidentierea obezitatii sau a altor semne de hipercorticism.

4. Cauze ne-hormonale ale hipotrofiei staturale

4.1. Hipotrofia staturala constitutionala

Hipotrofia staturala constitutionala nu este o boala ci o deviatie de la normal ce consta intr-un ritm mai redus de evolutie a cresterii si dezvoltarii. In afara unei viteze de crestere reduse exista, de obicei, si o intarziere a dezvoltarii pubertare.

Din punct de vedere clinic, acesti copii prezinta un grad moderat de hipostaturalitate, greutate mica si varsta osoasa intarziata. In antecedentele heredo-colaterale ale pacientului se intalnesc adesea si alti membri ai familiei cu acelasi profil somatic. Debutul pubertatii va fi intarziat pentru varsta cronologica, dar adecvat raportat la varsta osoasa. Inaltimea la varsta adulta este normala.

Cu toate ca hipotrofia staturala constitutionala apare destul de frecvent, trebuie mentionat ca acesta este un diagnostic de excludere, dupa ce au fost luate in considerare si infirmate celelalte cauze de deficit statural.

4.2.Malnutritia

Malnutritia este, pe plan mondial, cea mai frecventa cauza a hipotrofiei staturale. Diagnosticul acestei afectiuni este usor de stabilit, prin anamneza dietara si examen clinic atent. La copiii cu deficite nutritionale, deficitul de crestere inaltime este precedat de un deficit ponderal, spre deosebire de majoritatea cauzelor hormonale, in care greutatea este normala sau chiar crescuta raportat la inaltime.

4.3. Statura mica din cauze genetice

Hipotrofia staturala de cauza genetica poate fi familiala, aparand la copiii ai caror parinti au inaltimi reduse. Dupa cum se stie, inaltimea de la varsta adulta a copilului poate fi estimata in functie de inaltimile parintilor. Hipotrofia staturala familiala nu se insoteste de un retard al varstei osoase sau de pubertate intarziata iar pacientii afectati nu au indicatie de tratament cu hormon de crestere.

Alte cauze genetice de hipotrofie staturala sunt diferite defecte cromozomiale, dintre care cele mai importante sunt sindromul Turner si sindromul Down

Sindromul Turner - disgenezia gonadica 45,X

Sindromul Turner este o afectiune determinata de absenta completa sau partiala a unui cromozom X. Pacientele afectate au cariotip 45,X , disgenezia gonadica (defect de formare al gonadei) iar principalele manifestari clinice intalnite sunt anomaliile somatice caracteristice, infantilismul sexual la pubertate, datorita nedezvoltarii gonadei si hipotrofia staturala.

Incidenta bolii este de aproximativ 1/5000 nou nascuti de sex feminin, dar se estimeaza ca 99% dintre fetii cu cariotip 45,X nu supravietuiesc iar 15% din avorturile spontane din primul trimestru au cariotip 45,X.

Semnele clinice caracteristice sindromului Turner constau in:

facies caracteristic, cu micrognatie, urechi si pilozitate jos implantate, bolta ogivala, fald musculo-cutan la nivelul gatului (pterigium coly)

torace sub forma de scut, mameloane departate

cubitus valgus, scurtarea metacarpianului 4

hipotrofia staturala este invariabila, inaltimea medie fiind de 145 cm, iar aspectul este dizarmonic. Hipotrofia staturala din sindromul Turner se datoreaza insuficientei unei gene de pe cromozomul X raspunzatoare de cresterea normala

La toate aceste semne se pot adauga diverse malformatii cardiovasculare: bicuspidie aortica, coarctatie de aorta, hipertensiune arteriala, dilatatie aortica cu formarea de anevrisme, sau malformatii renale: malpozitii renale, duplicatii ale calicelui sau ureterului, absenta completa sau ectopia importanta a unui rinichi. Datorita disgeneziei gonadice (ovarele sufera o degenerare si se transforma in benzi fibroase) la pubertate nu se obtine sexualizarea.

Diagnosticul pozitiv este sugerat de manifestarile clinice si confirmat de efectuarea cariotipului si a testului Barr (care va fi negativ, demonstrand existenta unui singur cromozom X), de valorile reduse ale estradiolului plasmatic si nivelurile crescute ale gonadotropilor (marcand insuficienta ovariana primara )

Tratamentul are ca obiective atingerea unei inaltimi relativ normale si administrarea de estrogeni la varsta pubertatii, pentru a permite dezvoltarea caracterelor sexuale secundare. Tratamentul cu hormon de crestere recombinant, la doze mai mari decat in deficitul de GH, a determinat un castig statural de 8-10 cm, dupa 3-7 ani de terapie, castig ce a fost cu atat mai semnificativ cu cat tratamentul a fost inceput la o varsta mai mica.

Dupa ce pacientele tratate cu hormon de crestere au atins o inaltime acceptabila, dupa varsta de 12-13 ani se incepe tratamentul cu estrogeni, in doze progresiv crescande, pentru a obtine dezvoltarea caracterelor sexuale secundare si a preveni aparitia osteoporozei. Dupa primul an de terapie cu estrogeni se adauga si progestative, pentru a impiedica hiperplazia endometriala: astfel, pacienta va lua estrogeni 21 zile pe luna, iar intre a 10-a si a 21-a zi se va adauga si un progestativ, urmand ca in perioada de 10 zile de pauza sa apara menstra.

Hiperstaturalitatea

Ca si hipotrofiei staturale, si hiperstaturalitatea poate avea cauze endocrine si cauze ne-endocrine. Cele mai frecvente cauze endocrine sunt:

Gigantismul

Fig.nr.8

Afectiune determinata de secretia excesiva de hormon de crestere inainte de inchiderea cartilajelor de crestere. Pacientii prezinta semnele clinice si complicatiile caracteristice acromegaliei, la care se adauga cresterea in inaltime datorita stimularii de catre GH a cresterii liniare scheletice. Metodele de stabilire a diagnosticului si cele terapeutice sunt similare celor prezentate la acromegalie

Pubertatea precoce - Secretia excesiva de hormoni sexuali (estrogeni sau androgeni) va determina o accelerare anormala a vitezei de crestere, care va conferi aspectul de copil inalt pentru varsta cronologica. Pe de alta parte, insa, hormonii sexuali determina o inchidere prematura a cartilajelor de crestere, astfel incat acesti copii isi vor inceta cresterea mai devreme decat in mod normal, iar inaltimea la varsta adulta va fi mai redusa

Dintre cauzele ne-endocrine, cele mai importante sunt:

- Hiperstaturalitatea constitutionala. Atunci cand un copil este mai inalt decat colegi de aceeasi varsta pe intreaga perioada a copilariei, viteza de crestere este normala dar varsta osoasa este moderat avansata, dupa excluderea celorlalte cauze patologice se poate pune diagnosticul de hiperstaturalitate constitutionala.

Aceasta apare in special la copiii supraponderali sau obezi, care vor si intra la pubertate ceva mai devreme. Inaltimea atinsa la varsta adulta va fi cea normala

- Hiperstaturalitatea genetica. Copiii ai caror parinti sunt foarte inalti vor fi, la randul lor, mai inalti decat cei de aceeasi varsta, viteza de crestere va fi la limita superioara a normalului iar varsta osoasa normala.

O alta cauza genetica de hiperstaturalitate este sindromul Klinefelter.

7.Sindromul Klinefelter

Sindromul Klinefelter este disgenezia tubilor seminiferi determinata de anomaliile genetice induse cariotipul 47 XXY. Este cea mai frecventa cauza genetica de hipogonadism masculin si afecteaza 1/500 barbati. Boala este un exemplu de hipogonadism hipergonadotrop, datorat hialinizarii tubilor seminiferi ce induce insuficienta testiculara primara.

Manifestarile clinice sunt minime pe perioada copilariei, iar la momentul pubertatii exista un grad variat de dezvoltare a organelor sexuale. Pacientii cu sindrom Klinefelter au fenotip masculin cu aspect eunucoid (raport crescut intre segmentul inferior si cel superior al corpului), testicule mici (caracteristic sub 4 ml) si dure (datorita hialinizarii tubilor seminiferi). Exista de obicei hiperstaturalitate si se asociaza, adesea, si ginecomastie.

Se pot asocia obezitatea, scaderea tolerantei la glucoza /diabet zaharat si boli pulmonare (BPOC), anomalii ale functiei tiroidiene, patologie autoimuna (apar mai frecvent decat in populatia generala). Deficitul intelectual este mediu si pot exista tulburari de adaptare sau comportament asocial.

Diagnosticul pozitiv se stabileste in urma examenului clinic si a investigatiilor de laborator:

cariotip 46 XXY

test Barr pozitiv

valori crescute ale FSH-ului (ce arata leziunea tubilor seminiferi)

valori scazute sau normale ale testosteronului

Tratamentul consta in substitutia hormonala cu preparate de testosteron si corectarea, eventual, a ginecomastiei. Datorita distrugerii tubilor seminiferi, afectarea fertilitatii este ireversibila.