COMBINATII ALE POLIMERILOR HPMC

COMBINATII ALE POLIMERILOR HPMC

In matricele HPMC, efectul concentratiei si vascozitatii (deci a greutatii moleculare) asupra vitezei de eliberare poate fi calculata cu ecuatia Philipof.

  [relatia

Strict vorbind, aceasta ecuatie calculeaza legatura dintre concentratia si vascozitatea solutiei, unde:

η - vascozitatea in mPas;

K - constanta polimerului;

C - concentratia exprimata in procente;

Aceasta relatie matematica este utila la combinarea HPMC cu diferite grade de vascozitate pentru obtinerea unei vascozitati intermediare in vederea obtinerii caracteristicilor dorite legate de eliberare. Influenta amestecarii de polimeri cu grade de vascozitate diferite, la o matrice HPMC a unui medicament practic insolubil (nifedipina) e luata in discutie. Eroziunea e principalul mecanism la eliberarea medicamentelor atat de putin solubile.

In general, in asemenea formulari se utilizeaza un polimer cu vascozitate mica, de exemplu Methocel K100 Premium LV CR.

S-a observat ca profilul de dizolvare al formulei initiale a fost mai lent decat cerinta impusa de United States Pharmacopeia (USP) si a aratat dependenta la conditiile testarii in vitro. Viteza de dizolvare a crescut odata cu cresterea vitezei de amestecare de la 100 la 150 rpm (figura 12).

				matrice HPMC - 100 rpm matrice HPMC - 150 rpm amestec HPMC - 100 rpm amestec HPMC - 150 rpm limita inferioara acceptata de USP limita superioara acceptata de USP
			Timp (h)

Figura 12. Profiluri de cedare ale nifedipinei din matrite hidrofile

Un asemenea comportament in vitro indica variablilitate la administrare in vivo si posibila influenta a alimentelor. Studiul arata ca un amestec de HPMC cu vascozitate mare (Methocel K15M Premium CR) pentru a mari consistenta gelului, sau cu vascozitate mica (Methocel E15 Premium LV) care permite o eroziune consistenta cum indica ecuatia lui Philipof- poate fi folosit pentru a optimiza eliberarea si a indeplini cerintele farmacopeei americane.

Amestecarea polimerilor cu grade diferite de vascozitate a condus de asemenea la caracteristici fizice imbunatatite, s-au constatat profile de dizolvare similare la viteze de agitare de 100 si 150 rpm (Figura 12). Acest exemplu demonstreaza ca, prin combinarea polimerilor HPMC, nu doar s-a modulat profilul de eliberare la gradul dorit, ci a rezultat un sistem de matrici mai robust.

Combinatii ale HPMC cu polimeri ionici si neionici

Combinarea polimerilor cu proprietati chimice diferite si vascozitati diferite a fost vast studiata pentru a obtine si optimiza eliberarea prelungita a medicamentelor din matrici hidrofile. HPMC e folosit ca polimer primar in astfel de sisteme, insa ii poate fi marita functionalitatea prin o varietate de alti polimeri. Spre exemplu, HPMC de diferite vascozitati au fost combinati cu polimeri ionici sau neionici pentru modularea eliberarii medicamentoase.

Combinatii ale HPMC cu polimeri ionici

Dintre polimerii ionici, au fost vast studiati in combinatie cu HPMC, polimerii anionici, dintre care mentionam: carboximetilceluloza sodica (NaCMC); alginatul de sodiu, polimeri ai acidului acrilic sau carbomeri (Carbopol 934, 940, 974P NF); polimeri enterici ca acetoftalatul de polivinil (PVAP), copolimerii acidului metacrilic (Eudragit L 100, L 30D 55, S and FS 30D) si guma xantan.

Incorporarea de polimeri cationici este de asemenea posibila, se utilizeaza in special Eudragit E 100, adica copolimerul dimetilaminoetil metacrilat.

In urma studiilor efectuate, Bajeva si colaboratorii, au sustinut ca, in urma combinarii HPMC cu CMCNa, ecuatia vitezei de eliberare a propanololului hidrocloric, tartratului de metoprolol si aloprenol hidrocloric este de ordinul 0.

Ipoteza sustinea ca polimerii au aratat o crestere sinergica a vascozitatii. Mai tarziu s-a confirmat aceasta ipoteza, respectiv cresterea vascozitatii a fost responsabila de modularea profilului de eliberare, si complexul format dintre polimerul anionic si substanta activa cationica a jucat de asemenea un rol important. Interactiuni similare cu medicamente cationice au fost demonstrate si pentru copolimerii acidului metacrilic (Eudragit L 100, L 30D 55, S and FS 30D).

O combinatie a HPMC cu alginat de sodiu a fost propusa pentru a obtine un profil de eliberare a medicamentelor de baza independent de pH. Cand matricea unei asemenea combinatii e expusa unui mediu acid, HPMC, care este independent de pH, se hidrateaza pentru a forma un strat gelatinos la suprafata tabletei in timp ce alginatul de sodiu ramane insolubil, avand rol de bariera pentru difuziunea medicamentului.

Odata cu cresterea pH-ului la trecerea tabletei din stomac in tractul intestinal, alginatul de sodiu din matrice incepe sa se umfle si sa se hidrateze, astfel contribuind la oprirea difuziei si a eroziunii matricei. Exista pareri conform carora eliberare medicamentului din acest sistem e independenta de pH.

Carbomerul (Carbopol) este un polimer anionic folosit la formularea matricilor, dar exista fluctuatii la eliberare. Daca se combina carbomeri (Carbopol 940 si 974P NF) cu HPMC se produce o crestere sinergica a vascozitatii matricei datorita legaturilor de hidrogen dintre carbomer si HPMC. Aceasta legatura incrucisata dintre cei doi polimeri creeaza o structura mai rigida, prin care poate difuza substanta activa.

Incorporarea polimerilor anionici, cu precadere cei enterici, in matrici HPMC este necesara pentru a face posibila crearea unui profil de eliberare independent de pH cu administrare saptamanala a medicamentelor utilizate in afectiuni cronice. Cand aceste medicamente sunt formulate doar cu matrici HPMC, conduc la o eliberare dependenta de pH, mai rapida la pH acid, si mai lenta la pH bazic, datorita dependentei de pH a medicamentului.

Includerea in matrice a polimerilor anionici poate influenta eliberarea medicamentelor in mediu bazic prin scaderea pH-ului micromediului, poate de asemenea face produsul sa determine o actiune retard in mediu acid prin formarea unei mase insolubile care se comporta ca o bariera in difuziunea medicamentului.

O combinatie a acestor efecte opuse poate sa duca la un medicament cu eliberare independenta de pH. Acesti polimeri enterici cu mase moleculare mari au dovedit rezistenta mai mare in stratul gel, in comparatie cu acizi cu mase moleculare mici, cum e acidul citric. In plus, pentru controlul pH-ului, polimerii anionici pot modifica soliditatea gelului si viteza de erodare a matricii, si prin urmare si viteza de eliberare a substantei active.

S-au produs matrici cu o combinatie de PVAP si HPMC, ce contin clorhidrat de verapamil. Cand formularea a fost supusa dizolvarii conform metodei I din USP 28 in fluid gastric o ora, urmat de fluid intestinal 2-8 ore, s-a constatat o eliberare mai lenta din formularile cu amestecuri de polimeri, decat din matricea cu un singur tip de HPMC (figura 13).

				matrice HPMC amestec de HPMC si PVAP
			Timp (h)

Fig.13. Profiluri de cedare ale clorhidratului de verapamil din matrite hidrofile

(HPMC + PVAP)

Pentru ca PVAP este solubil in lichid gastric simulat, se comporta ca agent de umplere solubil, ducand la o eliberare mai rapida a sustantei active. Se presupune ca actiunea retard este o urmare a sinergismului dintre PVAP si HPMC, care duce la formarea unui strat-gel mai puternic si, in conscinta la difuzie si eroziune mai lente.

Similar, s-a realizat si incorporarea polimerilor cationici in medicamente cu pH slab acid, cu obtinerea de matrici independente de pH. Un exemplu in acest sens este reprezentat de incorporarea de Eudragit 100 in matrici HPMC, care au dus la obtinerea de matrici cu eliberarea a substantei active independent de pH, pentru sustante active acide. Efectul acesta se atribuie largirii solubilitatii, si deci a substantei active in mediu acid si determinarea unei eliberari retard in mediu bazic.

Efectul acesta se atribuie largirii solubilitatii, si deci a substantei active in mediu acid si determinarea unei eliberari retard in mediu bazic.

Combinatii ale HPMC cu polimeri neionici

Adaugarea de polimeri neionici la HPMC incetineste rata de dizovare. De exemplu, s-a dovedit ca adaugarea de HPC la matricile HPMC provoaca prelungirea si mai mare a profilelor de eliberare a medicamentului. Aceasta proprietate a fost atribuita unui strat-gel mai rezistent, micsorand viteza de difuzie si eroziune. Un alt polimer neionic care se are in vedere pentru amestecarea cu HPMC este PEO (POLYOX; The Dow Chemical Company, MI, USA). PEO este disponibil in mai multe varietati cu mase diferite, variind intre 100000 si 7000000 Da si este polimerul hidrosolubil care se hidrateaza cel mai repede.

In cazurile in care este necesara o eliberare a medicamentului mai lenta la inceput sau este dorita o modificare in mecanismul de eliberare, poate fi benefica incorporarea PEO.

Combinatii ale HPMC cu polimeri insolubili in apa

Medicamentele foarte solubile in apa, ce contin in formula HPMC, pot manifesta o eliberare brusca a substantei active. Amestecarea polimerilor insolubili in apa cu HMPC poate preveni aceasta problema pentru ca scad viteza de penetrare a apei in matrice, fapt care incetineste difuzia medicamentului si eliberarea sa brusa la inceput. Printre polimerii care pot fi incorporati in matricile HPMC se numara etilceluloza (Ethocel), acetatul de celuloza, copolimerii acidului metacrilic (Eudragit NE 30D), copolimerii matacrilatului de amoniu (Eudragit RL 100 sau PO RS100), acetatul de polivinil^.

Combinatiile HPMC - acizi grasi insolubili, alcooli sau ceruri au fost studiate, cu succese in anumite masuri. Materialele lipofile in amestec cu HMPC in concentratii mici (≤7.5% w/w) au dovedit potential in vederea obtinerii metforminului cu eliberare prelungita, substanta activa foarte solubila, sugerand posibilitatea obtinerii unei game de aplicatii pentru asemenea amestecuri.

La amestecarea HMPC cu material hidrofile in concentratii mai mari, rezultatele sunt variate. In timp ce studiile efectuate de un cercetator sugereaza folosirea de concentratii de 20% w/w pentru modularea profilului de eliberare, alte surse arata esecul unor asemenea sisteme.

Figura 14 prezinta combinarea unui polimer insolubil, etilceluloza, in combinatie cu HPMC.

		matrice HPMC matrice HPMC granulata cu etilceluloza matrice HPMC granulata si filmata cu etilceluloza
	Timp (h)

Fig.14. Profiluri de cedare ale clorhidratului de venlafaxina in diferite matrite cu cedare prelungita.

Aici, clorhidratul de venlafaxina, care este foarte solubila, a fost granulata umed cu etilceluloza inainte de incorporarea matricii HPMC. Mai departe, formularea a fost modificata prin filmarea matricilor cu un film de etilceluloza, pentru a opri eliberarea initiala brusca.