1. INTRODUCERE

Cancerul ovarian reprezinta al patrulea tip de neoplazie ca frecventa la femei si principala cauza de mortalitate din sfera oncologiei ginecologice in S.U.A. In 1998 au fost diagnosticate 27000 de cazuri noi de cancer ovarian si in acelasi an peste 14000 de paciente au decedat in urma acestei afectiuni. Rata crescuta de mortalitate se datoreaza absentei simptomatologiei in stadiile incipiente ale bolii la majoritatea femeilor si absenta unor metode de screening adecvat. Prin urmare, in momentul diagnosticarii majoritatea pacientelor se prezinta cu tumori in stadiul III/IV, care au invadat cavitatea peritoneala extinzandu-se in afara pelvisului (st. III) sau care au metastazat la distanta (st. IV). 70% din femei se prezinta la medic cu tumori in stadii avansate, diseminate la nivelul suprafetei peritoneale.

Desi numarul deceselor datorita cancerului ovarian este in crestere, progrese notabile in chimioterapie si chirurgie, in ultimele decenii au determinat o imbunatatire a ratei supravietuirii. Conform American Cancer Society, rata generala a supravietuirii la 5 ani a crescut de la 36% la mijlocul anilor '70 la 40% in anii '80. Cu toate acestea, nedetectat in stadii initiale, rata supravietuirii la 5 ani este mai mica de 20%.

2. EPIDEMIOLOGIE

Varsta

Majoritatea cancerelor ovariene sunt diagnosticate la femei in perioada de menopauza si la o varsta medie de 63 ani. Incidenta sa creste odata cu varsta de la 15-16/100000 pentru grupa de varsta 40-44 ani la 57/100000 pentru grupa de varsta 70-74 ani. In ultimele 2 decenii, s-a constatat o crestere anuala a incidentei cu aproximativ 0,1%. Intre 1970-1991, rata supravietuirii acestor paciente a crescut de a 36% la 44%.

Rasa

Incidenta cancerului ovarian variaza si in functie de rasa, desi este destul de dificil a se evidentia efectele rasei si legatura acesteia cu factorii de mediu, culturali, geografici si socio-economici. Negresele din SUA au o incidenta mai scazuta (10,3 la 100000 mii locuitori) comparativ cu femeile albe, (14,2/100000 locuitori), iar rata generala de supravietuire este de 38% fata de 44% la femeile albe.

Aria geografica

Exista o certa variatie a incidentei cancerului ovarian in functie de regiunea geografica. Rate mai inalte au fost semnalate in tarile industrializate si din contra, rate scazute in tarile dezvoltate. Japonia cu o incidenta doar de 3/1000000 locuitori este o exceptie notabila. Studiile epidemiologice au urmarit asocierea dintre dieta si expunerea la agentii industriali cancerigeni.

3. ETIOLOGIE SI FACTORI DE RISC

Dieta

Grasimi animale

O serie de studii au evidentiat asocierea cancerului ovarian cu o dieta bogata in grasimi animale si proteine. Cu toate acestea, un studiu pilot realizat in statul Utah a prezentat rezultate nerelevante in ceea ce priveste riscul dezvoltarii cancerului ovarian in urma consumului ridicat de grasimi, vitamine si alimentatie hipercalorica.

Lactoza

Persoanele cu un consum ridicat in lactoza si un deficit al enzimei galactoza-l fosfat uridil-transferaza au un risc crescut de aparitie a cancerului ovarian.

Cafeaua

Exista o serie de studii controversate privind implicarea consumului de cafea si tutun in aparitia cancerului ovarian.

Seleniul

Se pare a avea un rol protector contra dezvoltarii cancerului ovarian.

Factorii de mediu

Au fost identificati o serie de factori de mediu implicati in dezvoltarea cancerului ovarian:

Talcul

Expunerea cronica la pudra de talc creste riscul, desi unele studii il infirma.

Radiatiile

Este inca neclara asocierea tumorilor ovariene cu expunerea la radiatii ionizate.

Virusuri

Au fost studiate efectele unor agenti virali (rubeola, oreion), dar nu s-a putut demonstra vreo legatura.

Factori hormonali si reproductivi

Sarcina si lactatia

Scad riscul, la fel ca si sarcinile multiple.

Paritatea scazuta si infertilitatea

O serie de studii ce au urmarit istoricul unor paciente cu un numar scazut de sarcini sau infertile aveau o incidenta crescuta.

Medicamentele inductoare de ovulatie

De exemplu clomifen, creste riscul cu 2-3% atunci cand este folosit mai mult de 12 cicluri la o femeie infertila.

Contraceptive orale

O serie de studii control precum si studiul realizat de WHO au demostrat ca utilizarea anticonceptionalelor timp de 5 ani reduce riscul de nulipare la acelasi nivel cu femeile cu una sau mai multe sarcini. Se estimeaza ca utilizarea de rutina a contraceptivelor orale ar preveni aproximativ 2000 cazuri noi de cancer ovarian, anual in SUA.

Estrogenii

Nu se asociaza cu o incidenta crescuta.

Cancerul mamar in antecedente

Creste de 2-3 ori riscul, in schimb ligatura trompelor si histerectomia reduc acest risc.

Sindroame de cancere ereditare

S-au identificat 3 genotipuri distincte: cancerul ovarian ca afectiune unica, sindromul cancer ovarian-cancer mamar si sindromul Lynch 2 (cancer colateral ereditar - HNPCC asociat cu cancer ovarian, mamar si de corp uterin).

A existat o fascinanta evolutie in intelegerea rolului factorilor ereditari in dezvoltarea cancerului ovarian. Femeile cu antecedente familiale de cancer ovarian sau mamar au un risc crescut insa majoritatea lor sunt sporadice. Mai putin de 5% din cazuri au un substrat ereditar (cel putin 2 rude de gr. 1 cu cancer ovarian).

a) Cancerul ereditar de san si ovar (BRCA1)

Este determinat de mutatii la nivelul genei BRCA 1 aflate pe cromozomul 17q21 care codifica o proteina cu 1873 aminoacizi care actioneaza ca factor inhibitor al cresterii tumorale. Mostenirea unor alele mutante ale BRCA1 rezultate prin pierderea sau inactivarea genelor propriu-zise determina aparitia unor malignitati. Femeile ce prezinta o mutatie a BRCA1 au un risc semnificativ pentru cele doua tipuri de cancer in raport cu populatia generala. Aceste doua tipuri de cancer apar prin transmiterea ereditara a genei BRCA1 modificata. Conform studiilor lui King (1997) din SUA, 39% din femeile care provin din familii in care au existat 3 sau mai multe cazuri de cancer mamar sau ovarian, prezinta mutatii ale BRCA1. Aproximativ 10% din descendente ale caror mame au avut cancer mamar prezinta gena BRCA1 modificata. Este interesant faptul ca la aceste persoane tipul histologic al cancerului nu difera de cel al cancerelor mamare obisnuite. In prezent laboratoarele de genetica pot pune in evidenta atat BRCA1 cat si BRCA2 putandu-se aprecia daca aceste gene sunt modificate sau nu. Mutatiile la nivelul genei BRCA1 sunt responsabile de 45% din totalul cancerelor familiale incluzand si pe cele din sdr. cancerului ereditar ovarian si

mamar (HBOC); un procent mai mic de cancere mamare sunt determinate de

mutatii ale BRCA2. Mutatiile BRCA1 determina un risc de aproximativ 85% de aparitie a cancerului mamar pe parcursul vietii si un risc de cancer ovarian cuprins intre 40%-66%, iar cele care au gena BRCA 2 modificata vor dezvolta un cancer mamar sau un alt tip de cancer. Mutatiile BRCA1 sunt responsabile si de un anumit risc de aparitie al cancerului colonic care va fi de 4 ori mai frecvent decat in populatia generala, iar pentru cancerul de prostata de aproximativ 3 ori. Pe de alta parte mutatiile BRCA2 au un risc de 85% de aparitie al cancerului mamar si mult mai scazut pentru cancerul ovarian (intre 10 si 20 %).

Din aceste motive se recomanda efectuarea unui test genetic privind BRCA1 si BRCA2, iar persoanele cu modificari ale acestor gene vor fi supuse unui screening prin ultrasonografie transvaginala si determinarea serica a antigenului CA 125, mai ales intre 25 si 35 de ani. Pentru cancerul mamar se determina antigenul CA 15.3.

b) Cancerul colorectal familial nonpolipozic (HNPCC)

Include sdr. Lynch si sdr. Muir-Torre. Prezenta cancerului colonic la mai multi membri ai familiei reprezinta sdr. Lynch 1, iar asocierea unui cancer colonic familial nonpolipozic cu un cancer andometrial, gastric, mamar sau al intestinului subtire reprezinta sdr. Lynch 2. Asocierea unui cancer colonic familial nonpolipozic cu tumori cutanate benigne sau maligne reprezinta sdr. Muir-Torre.

4. BIOLOGIA MOLECULARA A CANCERULUI

OVARIAN

4.1. Genetica tumorilor ovariene

Clonalitatea

Cancerul ovarian se dezvolta predominant din transformarea maligna a unui singur tip de celula din epiteliul de suprafata. Studii asupra instabilitatii microsatelitilor, care apare in 17% din formele sporadice de cancer ovarian, avand ca substrat mutatii ale genelor de reparare DNA hMSH2 precum si cele asupra inactivarii crs.X demostreaza originea clonala a acestor cancere in contrast cu originea multifocala caracteristica carcinomului papilar seros peritoneal. Un anumit numar de regiuni cromozomiale sunt deletate in cancerul ovarian, indicand astfel inactivarea genelor supresoare, ca de exemplu, gena p53.

Studiile asupra mutatiilor genelor Ki-ras si p53 au esuat in demostrarea continuitatii modificarilor genice intre tumorile benigne, border-line si cele maligne sugerand ca primele doua entitati nu sunt precursorii cancerului ovarian epitelial invaziv.

Desi mecanismele biologice ale transformarii sunt inca neclare, este probabil vorba de un proces in mai multe etape care necesita o acumulare de mutatii genice la nivelul diferitelor gene.

Oncogene si gene supresoare tumorale

Alaturi de p53, aflata pe crs. 17p13.1, pe acelasi crs. se mai gasesc si alte gene cu potential cancerigen: BRCA1 (gena aflata pe 17q21), prohibitina si nm23 (pe 17q23-24), NF1 (pe 17q11), si proto-oncogenele erbB2 pe 17q21, dar

nici pentru una din ele nu s-a demonstrat inca implicarea in aparitia formelor

sporadice de cancer ovarian. Mutatiile BRCA1 au fost decelate doar in cancerele familiale nu si in cele sporadice.

Pierderea heterozigozitatii (LOH) regiunii 17p13.3 a fost evidentiata in tumori de san, tumori primitive neuroectodermice, carcinom de col uterin, meduloblastom, osteosarcom, astrocitom sugerand ca aceste gene de pe crs. 17p13.3. ar putea juca un rol important in aparitia unei mari diversitati de cancere. In acelati sens s-au identificat recent inca doua gene supresoare: OVCA1 si OVCA2 de pe crs. 17p13.3. Aceste doua gene se exprima universal si codifica proteine cu 443 si respectiv 227 aminoacizi ale caror rol functional nu se cunoaste inca. OVCA1 prezinta o omologie semnificativa cu proteinele din: S. cerevisiae, C. elegans, D. melanogastor, M. musculus, P. falciparum, aratand o conservare inalta de-a lungul evolutiei.

In concluzie, se poate spune ca gena OVCA1 poate reprezenta o noua clasa de gene supresoare si ca alterarea expresiei lor asociata sau nu modificarilor post-translationale ale OVCA1 pot contribui semnificativ la dezvoltarea cancerelor ovariene epiteliale. Cateva proto-oncogene ca de ex. AKT2 si Ki-ras sunt activate pe parcursul dezvoltarii cancerului ovarian, determinand dezechilibre si in replicarea AND. Similar s-au identificat anomalii ale oncogenelor dominante c-myc, H-ras, erb B2, EGF. Ultima a fost gasita exprimata in aproximativ jumatate din tumorile ovariene si este asociata cu o rata de supravietuire scazuta.

4.2. Caracterele epiteliului normal de suprafata

Rolul fiziologic al epiteliului ovarian de suprafata, modalitatile de reglare ale cresterii si functiilor sale pot explica in parte de ce aceasta portiune a mezoteliului peritoneal are o tendinta crescuta la transformare. In primul rand este de notat ca suprafata epiteliului ovarian, in contrast cu mezoteliul peritoneal

este sub influenta paracrina a tesutului ovarian adiacent si la acest nivel exista un numar crescut de receptori hormonali si ai factorilor de crestere produsi de ovar in timpul maturarii ovulului si care nu exista pe suprafata adiacenta a mezoteliului peritoneal. In plus, suprafata epiteliului ovarian in contrast cu celelalte derivate epiteliale celomice prezinta o diferentiere intarziata manifestata prin capacitatea sa dupa transformare de a se diferentia de-a lungul catorva cai. Aceasta pluripotentialitate poate fi insotita de o capacitate proliferativa inalta cu scaderea tendintei spre apoptoza, si de aceea are o susceptibilitate crescuta spre transformarea neoplazica. Histologic, epiteliul normal de suprafata este de doua tipuri: cilindric unistratificat si pavimentos unistratificat, ambele fiind acoperite de microvili.

La femeia matura epiteliul de suprafata intervine in transportul diferitelor molecule intre cavitatea peritoneala si celulele ovariene. Totodata, in timpul ciclului menstrual sufera procese de rupere si reparare ca urmare a ovulatiei. Multe din aceste functii variaza in raport cu etapele ciclului reproductiv si de aceea se considera ca sunt hormono-dependente. Culturile de tesuturi au evidentiat faptul ca epiteliul de suprafata este mult mai complex decat s-ar fi dedus din structura sa histologica. Astfel, in perioada repararii postovulatorii celulele epiteliale exprima trasaturi reversibile fibroblast-like ceea ce reflecta legatura stransa cu fibroblastii ovarieni stromali.

Aceasta evedenta persista si in culturile celulare unde acestea produc nu numai componente epiteliale (laminina, colagen tip IV), dar si mezenchimale (colagen tip I si III) ale matricei extracelulare, exprimand o modulare reversibila intre morfologia epiteliala si cea mezenchimala. Celulele epiteliului ovarian exprima pe suprafata lor molecule ca: integrine care se cupleaza cu laminina, colagenul, fibronectina, vitronectina ce secreta peptidaze, (chimotripsin-like si elastaze-like), metaloproteaze si inhibitorul activatorilor plasminogenului.

Celulele normale produc TGF β ce actioneaza ca un factor autocrin inhibitor in conditii normale, dar dupa transformarea maligna capacitatea inhibitorie este pierduta si in unele cazuri poate avea actiune sinergica cu EGF (TGFα) ca mitogen. De asemenea, celulele epiteliale produc amfireguline ce regleaza cresterea lor ca si proliferarea celulara avand receptori pentru TNFα, hormoni estrogenici si gonadotrofine secretand citokine bioactive: IL1, IL6, M-CSF, G-CSF, cu rol autocrin in proliferarea celulara. In timpul progresiei neoplazice, tendinta celulelor ovariene de a exprima caractere mezenchimale diminua devenind "angajate" pe un fenotip epitelial. Astfel in vitro si in culturi de celule epiteliale in curs de transformare maligna par a deveni mai putin sensibile la semnalele ce induc conversia mezenchimala.

Aceasta responsivitate alterata ar putea duce la expresia inadecvata a diferentierii epiteliale si la alterarea raspunsului fata de factorii de micromediu. Exista o tendinta crescuta spre dezvoltarea fenotipului epitelial in celulele ovariene ale femeilor cu istoric de cancer ereditar san/ovar. Expresia CA 125 si keratinei care sunt markeri epiteliali si a colagenului ca marker mezenchimal a fost comparata cu celulele de suprafata ovariene de la femeile fara o astfel de incarcatura ereditara. Culturile de celule ovariene provenite de la femeile cu predispozitie ereditara contin o cantitate mai mare de celule purtatoare de antigen CA 125, mai multa keratina si mai putin colagen III, comparativ cu celulele ovariene provenite de la femeile fara predispozitie ereditara. Aceste date sugereaza ca epiteliul ovarian de suprafata provenit de la femeile cu istoric de cancer mamar/ovar este modificat fenotipic inainte de pierderea ambelor copii ale BRCA1.

4.3. Molecule implicate in adeziune si invazie

Moleculele implicate in adeziunea celulara, CD44 si caderina E sunt exprimate in celulele ovariene tumorale atasate mezoteliului peritoneal, iar expresia lor este pierduta cand aceste celule sunt gasite in lichidul de ascita.

Celulele cancerului ovarian prezinta o adeziune preferentiala pentru colagenul tip I care pare a fi mediata de integrina α2β1. Acvtivatorul plasminogenului de tip urokinazic si matrixmetaloproteinazele joaca un rol important in biologia invaziei si metastazarii in cancerul ovarian. Inhibitorii de urokinaza blocheaza capacitatea de invazie a celulelor ovariene. CSF-l induce secretia inhibitorului activatorului plasminogenului PAI-2 ce pare a fi un factor de prognostic nefavorabil cand este crescut in lichidul de ascita, dar este un factor de prognostic favorabil cand este decelat in celulele de cancer ovarian metastatic.

4.4. Chimiorezistenta

1. Modificarea transportului intracelular

Cresterea expresia produsului genei MDR1 - glicoproteina P este unul din mecanismele cele mai studiate. Aceasta proteina membranara constituie o pompa de eflux membranar ATP-dependenta ce confera rezistenta fata de o mare varietate de citostatice ca de exemplu: antraciclinele, alcaloizii de Vinca, epidofilotoxinele si taxanii, dar nu si fata de agentii alkilanti sau de platina. Supraexpresia MDR1 este un factor de prognostic nefavorabil la cele cu tratament citostatic. Reversul MDR cu reaparitia sensibilitatii la citostatice a fost demonstrata mai intai intr-un studiu al lui Tsuruo si colab. in care administrarea verapamilului si a trifluoperazinei au crescut acumularea vincristinei intr-o linie celulara leucemica cu fenotip MDR pozitiv. Alti compusi care produc inversarea fenotipului MDR sunt: blocantii canalelor de calciu, antagonistii calmodulinelor, inhibitorii proteinkinazei C, medicamentele steroidiene; majoritatea inhiba actiunea glicoproteinei P.

O a doua proteina implicata in chimiorezistenta este MRP, ce nu este omologa cu glicoproteina P, dar are aceeasi specificitate de substrat.

Un alt sistem de eflux al citostaticelor este cel al glutationului, cunoscut drept pompa GS-X. Activitatea acesteia implica transportul anionilor conjugati cu GSH-S, cationilor si compusilor lipidici. Un numar de studii au sugerat ca pompa GS-X si MRP constituie de fapt acelasi sistem transportor, adica pompa GSH-MRP. Fata de citostaticele derivate din substante naturale pentru agentii alkilati si cei de platina nu s-a descris inca o cale de eflux membranar. Acestia, se pare ca intra in celula prin difuziune pasiva sau activa mediata de proteine transportoare. Acumularea cisplatinului este partial dependenta energetic, ouabain inhibata, sodium dependenta, afectata de potentialul membranar si AMPc. Amfotericina B, un antibiotic care induce formarea de canale membranare amplifica acumularea cisplatinului in celula.

2. Inactivarea citostaticului

Mecanismul principal este reprezentat de cresterea nivelului GSH, GSH-S transferazei si metalothioneinei. Conjugarea GSH cu melfalanul, clorambucilul si cisplatinul a fost decelata in vitro, iar cresterea nivelului GSH este asociata cu aparitia rezistentei la agentii alkilanti si cisplatin. GSH-transferaza catalizeaza conjugarea GSH cu citostaticele electrofile.

3. Modificarea tintelor celulare ale citostaticelor

Scaderea expresiei sau alterarea unor gene sau produsilor lor poate permite celulei sa evite actiunea citotoxica a anumitor citostatice. Doua din cele mai cunoscute exemple includ: β tubulina si AND topoizomeraza. Paclitaxelul se leaga si stabilizezaa microtubulii polimerizati determinand arestul ciclului celular inaintea mitozei (blocul G2/M). Alterarea β tubulinei poate impiedica

legarea paclitaxelului de aceasta anuland efectul citotoxic al medicamentului. O alta tinta celulara este AND topoizomeraza, iar camptotecinul si derivatii sai reprezinta o clasa majora a inhibitorilor de topoizomeraza. Aceste citostatice actioneaza prin formarea unui complex reversibil enzima/camptotecin/AND care inhiba activitatea catalitica a topoizomerazei I. Inhibitorii de topoizomeraza II, epipidofilotoxinele si antraciclinele sunt implicati in formarea unui complex ternar de interfera cu ruptura AND si activitatea de reunire a topoizomerazei II. Scaderea expresiei sau mutatia AND topoizomerazei I si II au fost implicate in rezistenta la acest tip de citostatice.

4. Sechestrarea citostaticului

Izolarea citostaticului in interiorul compartimentelor celulare este un alt tip de chimiorezistenta. Proteina LRP a fost initial decelata supraexprimata intr-o linie celulara cancerigena pulmonara si confera rezistenta la doxorubicin, vincristina sau etoposid. Proteinele "cupola" LRP sunt formate dintr-un complex de ribonucleoproteine continand cel putin 4 proteine si o molecula RNA. In cancerul ovarian complexul LRP/mRNA este prezent in 75% din tumori.

5. Cresterea activitatii de reparare a DNA

Sensibilitatea celulelor ovariene la agentii citotoxixi poate fi puternic modificata prin capacitatea crescuta de reparare a DNA in ceste celule. Indepartarea complexelor DNA/citostatic are loc in special prin mecanismul repararii excizionale: "Nucleotide Excision Repair" - NER. De asemenea, s-a considerat ca si alte mecanisme de reparare ar fi implicate cum este cel al recombinarii mutationale. In cancerul ovarian, majoritatea studiilor au fost focalizate pe repararea complexelor DNA/cisplatin sau carboplatin, iar intensificarea acestui proces a fost asociata cu cresterea rezistentei la cisplatin. Complexele formate din interactiunea cisplatinului cu DNA includ: d(ApG)Pt si

__________ ______ ____ _____ _______ ______ _______________

d(GpG)Pt si incrucisari intercatenare d(GpNpG)Pt si d(G2)Pt. Cresterea expresiei genelor de reparare NER: XPA Si ERCC1 au fost observate in celulele ovariene rezistente la cisplatin. Unii compusi cistostatici au activitate inhibitorie asupra repararii DNA: hidroxiureea, gemcitabina, citarabina, arabinozil-2-fluoroadenina, actionand prin inhibarea sintezei sau legarii lanturilor DNA. S-a observat de asemenea un efect sinergic intre gemcitabina si cisplatin in vitro.

6. Cresterea tolerantei la actiunea distructiva a citostaticelor

Acest fenotip "tolerant" poate reprezenta un mecanism clinic manifest deoarece (1) toleranta a fost asociata cu rezistenta incrucisata la citostatice cu mecanism diferit si (2) mecanismul tolerantei este asociat si cu observatia ca numai 25% din cancerele ovariene raspund la terapiile de salvare. Un astfel de mecanism este cel cunoscut sub numele de by-pass replicativ. Acest proces permite celulei sa continuie sinteza DNA post leziune prin suntarea acesteia. DNA polimeraza β poate sunta eficient o singura incrucisare intercatenara d(GpG)Pt.

Mecanismele descrise reduc nivelul alterarilor DNA, dar daca pragul acestor distructii este depasit se declanseaza apoptoza. In raport cu acest proces mecanismele rezistentei la apoptoza implica supraexpresia reglatorilor negativi ai apoptozei in celulele chimiorezistente. Mutatiile p53 si supraexpresia BCL2 sunt exemple ale acestor scenarii.

Supraexpresia genei MTp53 reduce sensibilitatea la citostatice fiind decelata mai ales in stadiile tardive ale cancerului ovarian si asociata cu un gradind inalt si scaderea ratei generale de supravietuire. In cancerul ovarian la pacientele la care s-au administrat doze crescute de cisplatin s-a evidentiat o corelatie semnificativa intre acumularea genei p53, mutatiile ei raspund la cisplatin. Supraexpresia BCL2 si BCLx protejeaza celulele impotriva mortii celulare prin apoptoza citostatic dependenta. IL-6 blocheaza de asemenea

apoptoza indusa de cisplatin conferind fenotip chimiorezistent celulelor din culturi.

Pe de alta parte, IL-1α prin inhibarea repararii DNA sensibilizeaza celulele tumorale ovariene la actiunea cisplatinului. Factorul de necroza tumorala TNFα, un inductor al apoptozei, poate inhiba rezistenta la cisplatin. Agentii ce activeaza sau inhiba caile de transmitere a semnalului intracelular, tamoxifenul, EGF si bombesina cresc deasemenea sensibilitatea la citostatice.

5. PATOGENIE

5.1. Embriologie

Tumorile epiteliale comune reprezinta 80-90% din totalul tumorilor maligne ovariene. Restul sunt tumori ale celulelor germinale sau ale stromei.

Tumorile epiteliale se dezvolta din stratul mezotelial al gonadelor. In cursul embriogenezei, ovarul se dezvolta din creasta genitala derivata din epiteliul celomic (mezodermul celomic). Celulele germinale de origine (gonocitele primordiale) migreaza la nivelul gonadelor si prolifereaza formand portiunea corticala. Mezenchimul din medulara va forma stroma ovariana. Toate cele trei tipuri de celule (celomic-epiteliale, germinale, stromale) se pot maligniza. Epiteliul celomic are capacitatea de a se diferentia in epiteliu endometrioid, mucinos seros si tumorile epiteliale comune au aceste tipuri celulare caracteristice.

5.2. Istoria naturala

Celulele epiteliale disemineaza direct peritoneal, prin calea limfatica si mai rar dau metastaze hematogene. Prinderea ovarului controlateral apare la 6-13% din pacientele in st. IA. Implantarea tumorii transperitoneal si diseminarea limfatica la uter si trompe se produce cam la 5% din bolnavele in st. IA de boala. In stadii mai avansate uterul este invadat la 25% din femei (uneori acest fapt este demonstrat de embolii tumoralii limfatici retrograzi). Diseminarea directa vizeaza si suprafetele peritoneale ale ficatului, colonului rectosigmoidian si peritoneul pelvin.

In cazul diseminarii transperitoneale, celulele tumorale desprinse de pe suprafata tumorii primare ajung in cavitatea peritoneala, in ciuda unei capsule aparent intacte, ceea ce indica faptul ca raspandirea incepe inaintea afectarii

capsulei. Celulele tumorale libere se misca prin cavitate peritoneala via vase limfatice sau diafragm. Aceasta migrare este mai evidenta pe partea dreapta unde se afla ficatul deoarece miscarile respiratorii creeaza o absorbtie a fluidului peritoneal prin santurile parieto-colice (predominant pentru hemidiafragmul drept). Drenajul priveste capilarele limfatice submezoteliale ale diafragmului care comunica cu suprafata pleurala si in consecinta, cu ganglionii limfatici din mediastinul anterior.

Laparatomia exploratorie a indicat o fractie semnificativa de bolnave in st. I si II care prezinta pierderea suprafetei inferioare a diafragmului, ceea ce explica esecul tratamentului. Obstructia partiala sau completa a limfaticelor diafragmatice cu emboli tumorali permite implantarea la nivelul omentului si diferitelor zone ale suprafetei seroase a peritoneului. Ulterior, aceasta obstructie poate determina aparitia ascitei carcinomatoase. De asemenea, datorita gravitatiei se produce o diseminare timpurie a celulelor tumorale la nivelul fundului de sac Douglas si de-a lungul seroasei rectale.

Sistemul limfatic ovarian este o importanta cale de diseminare. Vasele limfatice ale parenchimului ovarian dreneaza in hilurile ovariene formand plexurile subovariene. De la acestea converg 3 cai de drenaj.

Principala cale urca bilateral de-a lungul vaselor sanguine ovariene si se termina in grupul ganglionilor paraaortici, intre bifurcatia aortei si artera renala. A doua cale de drenaj merge spre peretele lateral si posterior si sfarseste deasupra ganglionilor iliaci externi si hipogastrici. A treia cale merge de-a lungul ligamentului rotund si dreneaza in ganglionii iliaci externi si inghinali, justificand astfel metastazarea ocazionala in ganglionii inghinali.

Limfografia in stadiile initiale si tardive de boala demonstreaza diseminarea in 15% din cazuri in st.I, 17% in st.II, 31% in st.III si 64% in st.IV, la nivelul ganglionilor paraaortici si pelvini. Conform GOG, stadializarea

chirurgicala arata ca pacientele cu st. I, II, IIIA de boala cu o masa tumorala sub 3 cm inainte de exereza aveau in 8% din cazuri ganglionii paraaortici prinsi. Metastazele la distanta in ordinea descrescatoare a frecventei sunt in: ficat, pulmon, pleura, rinichi, os, suprarenele, vezica urinara si splina.

6. HISTOGENEZA

WHO si FIGO au adoptat o clasificare a tumorilor epiteliale comune, a tumorilor mezenchimului cordoanelor sexuale si stromale, precum si a tumorilor celulelor germinale. In SUA, 85-90% din tumorile maligne ovariene sunt epiteliale, iar din acestea 42% sunt chistadenocarcinoame seroase, 12% chistadenocarcinoame mucinoase, 15% carcinoame endometrioide, 17% carcinoame nediferentiate si 6% carcinoame cu celula clara. Restul de 8% sunt tumori primare, tumori derivate din stroma si din celulele germinale.

Carcinomul ovarian epitelial

Tumorile epiteliale sunt clasificate in benigne, maligne si tumori cu grad intermediar de malignitate (tumori border-line), la limita malignitatii. Ultimul grup este alcatuit din celule cu un grad de polimorfism nuclear intermediar intre tumorile benigne si maligne, grad care creste paralel cu potential malign. Prezinta o activitate mitotica crescuta si lipsa invaziei stromale. Incidenta tumorilor border-line se apropie de 15% din totalul tumorilor epiteliale comune. Au o dezvoltare si evolutie diferita. Pacientele cu tumori border-line beneficiaza de un tratament special fata de cel aplicat in cazul tumorilor invazive. In st.I si II rezectia chirurgicala este singura ce da rezultate excelente. In stadiile avansate, tehnicile terapeutice se apropie de cele utilizate in cazul celor maligne deoarece chiar daca au un potential scazut de malignizare si un ritm lent de crestere, aproximativ 10-15% din bolnave mor in primii 5-10 ani.

In cazul carcinoamelor epiteliale invazive supravietuirea nu este perfect corelata cu tipul histologic. Aparent o supravietuire mai buna este evidentiata in cazul tumorilor mucinoase si endometrioide in raport cu cele slab diferentiate.

Tumorile mucinoase slab diferentiate au un prognostic mai rezervat, iar cele endometrioide slab diferentiate sunt adesea imposibil de diferentiat de adenocarcinomul nediferentiat.

Tumorile stromale

Reprezinta 10% din totalul tumorilor ovariene. Se clasifica in: tumori cu celule granuloase (ex. tumori ale grupului fibrotecal), tumori cu celule Sertoli si Leydig (exemplu: ginandroblastomul). Dintre acestea, o frecventa semnificativa prezinta tumorile cu celule granuloase. Se asociaza cu fenomene de feminizare, pubertate precoce, datorita secretiei tumorale de hormoni estrogeni. Au tendinta de a fi descoperite in stadii initiale si au o evolutie mai lenta ca tumorile epiteliale. Raspund moderat la agenti alkilanti si doxorubicin.

Tumorile cu celule Sertoli si Leydig sunt caracterizate printr-o diferentiere spre structurile testiculare, prezentand un amestec de celule Sertoli, Leydig si tesuturi similare testicului fetal. Comportamentul clinic va fi in functie de diferentierea lor. Fiind foarte rare, se cunoaste prea putin raspunsul lor la tratament.

Ginandroblastomul este o tumora gonadala stromala ce cuprinde atat elemente ale tumorilor cu celule ale granuloasei cat si celule Leydig caracteristice adrenoblastomului.

Tumorile cu celule germinale

Desi reprezinta mai putin de 5% din totalul tumorilor ovariene au o importanta deosebita pentru ca apar la tinere, in general sub 25-30 ani si necesita o terapie diferita ce cea aplicata in cancerul ovarian epitelial. Majoritatea bolnavelor sunt tratate prin chimioterapie si chirurgie limitata. Disgerminoamele

reprezinta sub 2% din totalul tumorilor ovariene. Citologic sunt similare cu seminomul testicular si au o evolutie naturala similara. Sunt frecvent unilaterale si in general localizate. Tumora este radiosensibila si poate fi tratata si prin polichimioterapie. Carcinomul embrionar contine formatiuni embrionare tipice asociate cu un nivel crescut de alfa-fetoproteina sau gonadotropina umana corionica. Este foarte rar intalnit.

Tumorile sinusului endodermic sunt mai des intalnite si au o morfologie similara orhiblastomului testicular infantil. Numita si tumora sacului vitelin se caracterizeaza prin prezenta unor structuri epitelio-stromale si structuri papilare de tip corpi Schiller-Duval. Tumora este derivata mai mult din tesut extraembrionar decat embrionar. Tumorile cu celule germinale sunt foarte agresive si dau metastaze sanguine.

7. CLASIFICAREA TUMORILOR OVARIENE

(CONFORM WHO SI FIGO)

1. Tumori ale epiteliului comun

A.      Tumori seroase maligne

adenocarcinom, adenocarcinom papilifer, chistadenocarcinom papilifer

carcinom papilifer de suprafata

adenofibromul malign si chistadenofibrom malign

B. Tumori mucinoase maligne

adenocarcinom si chistadenocarcinom

adenofibrom malign si chistadenofibrom malign

C. Tumori endometrioide maligne

Carcinom

adenocarcinom

adenoacanton

adenofibrom malign

chistadenofibrom

sarcoame endometrioide de tip stromal

tumori mixte mezodermice (mlleriene), omologe si heterologe

tumori cu celule clare: carcinom si adenocarcinom

tumori Brenner maligne

tumori mixte maligne epiteliale

carcinoame nediferentiate

tumori epiteliale neclasificate

2. Tumori ale cordoanelor sexuale si stromale

A. Tumori cu celule derivate din granuloasa si stroma

tumori cu celule din granuloasa

tumori ale grupului fibro-tecal: tecom, fibrom

inclasificabile

B. Adrenoblastom: tumori cu celule Sertoli si Leydig

tumori bine diferentiate

adrenoblastom tubar, tumori cu celule Sertoli (adenomul tubular Pick)

adroblastom tubar cu celule lipidice: tumori cu celule Sertoli si lipidice

tumori cu celule Sertoli si celule Leydig

tumori cu celule Leydig, tumori cu celule din hil cu diferentiere intermediara

tumori slab diferentiate (sarcomatoide) cu elemente heterologe

ginandroblastom

inclasificabile

3. Tumori cu celule lipidice (lipoide)

A. Tumori ale celulelor germinale

disgerminom

tumori ale sinusului endodermic

carcinom embrionar

poliembrion

coriocarcinom

teratoame:

imature

mature: chist dermoid cu transformare maligna

monodermice si foarte specializate: gusa ovariana (struma ovarii), carcinoid, asocieri struma-carcinoid, altele.

forme mixte.

B. Gonadoblastomul

pur

asociat cu disgerminoame sau alte forme de tumori germinale

4. Tumori ale tesuturilor moi nespecifice

5. Tumori inclasificabile

8. DIAGNOSTIC SI SIMPTOME

8.1. Simptomatologia si diagnosticul clinic al cancerului ovarian

Pentru a depista un cancer ovarian, este in primul rand necesar sa ne gandim la acesta tinand seama ca in fazele incipiente este asimptomatic. Din nefericire, cancerele ovariene nu au o simptomatologie care sa permita un diagnostic precoce. Chiar semnele clinice tardive care aduc pacienta la medic, nu au nimic caracteristic. Mai mult, sunt adesea semne de imprumut neavand nimic in comun cu sfera genitala: vag disconfort abdominal, balonari postprandiale, meteorism, constipatie, diaree, eructatii, flatulenta, usoara scadere a apetitului, semne care domina cu atata autoritate tabloul clinic incat sunt adesea interpretate ca o dispepsie, apendicita cronica, sindrom duodenovezicular, stari de boala atat de frecvent intalnite la varstele medii.

Aceste simptome necaracteristice, de-a dreptul derutante, aparute in perioada premenopauzala sunt foarte adesea puse de bolnava pe seama tulburarilor de climax. Atunci cand acuzele se accentueaza bolnava se adreseaza internistului si ajunge la ginecolog numai dupa exacerbarea semnelor din sfera pelvina (dureri, metroragii, tenesme rectale, polakiurie). O anamneza ginecologica obisnuita si un examen ginecologic de rutina sunt adesea insuficiente pentru diagnosticul prezumtiv de cancer. Dimpotriva, pentru descoperirea unor neoplazii ovariene sunt necesare cunostinte solide de ginecologie oncologica cu atat mai mult cu cat se tinde spre un diagnostic cat mai precoce.

Pentru aceasta este necesar ca:

in fata unei simptomatologii deloc specifice in care predomina acuzele digestive la o femeie de 40 ani sa ne gandim si la posibilitatea unui cancer ovarian;

sa se evalueze cu mai multa atentie datele anamnestice pentru a se recunoaste elementele care confera calitatea de risc crescut;

sa se recunoasca si sa se evalueze cat mai exact orice masa tumorala pelvina.

8.2. Diagnosticul paraclinic

Esecul unor tehnici de rutina in explorarea rectovaginala la femeile in stadiile incipiente de boala pot intarzia momentul diagnosticului. Screeningul prin frotiu vaginal Papanicolau se dovedeste a fi imprecis in detectarea cancerului ovarian, desi 1-2% din aceste femei (cf. Yale-New Haven Medical Center) au prezentat la examenul Papanicolau adenocarcinom, dar nu de origine cervicala. Conform lui Berter si Grater, un ovar palpabil la femeia postmenopauza este o indicatie chirurgicala. Identificarea unei mase anexe este usor accesibila examenului ecografic. Utilizarea ecografiei endovaginale sau Echo. Doppler-Color permit identificarea caracteristicilor maselor pelvine, sugestive pentru benignitatea sau malignitatea lor.

Chistii ovarieni sunt adesea identificati prin ecografie in cazul femeilor in postmenopauza. Aproximativ 8-9% dintre ele nu prezentau la examenul clinic ovar palpabil, dar prin ecografie s-au pus in evidenta chisti de 1,5 cm pana la 3 cm. Acestia nu necesita indicatie chirurgicala daca apar unilocular sau sunt asociati cu un nivel seric normal al CA 125 sau un echo. Doppler - Color normal. Femeile in postmenopauza cu mase complexe pelvine, simpli chisti, dar asociati cu un nivel seric crescut al CA 125 sau cu un examen Doppler - Color anormal necesita chirurgie prompta. Un ovar cu dimensiuni relativ crescute este

frecvent intalnit in cazul femeilor in perioada reproductiva datorita fie endometriozei, chistii corpului galben sau unor chisti ovarieni benigni. In aceste cazuri se dozeaza CA 125 seric. Este necesar un salt al CA 125 de la 65 U/ml la 200 U/ml pentru deosebirea chistilor benigni de cei maligni la femeile in premenopauza.

Computer tomografia (CT) este utila in evaluarea preoperatorie a extensiei tumorale in cazul masei pelvine prezente. Ne da informatii suplimentare cand se asociaza cu administrarea p.o./i.v. de substanta de contrast. CT evidentiaza ganglionii limfatici paraaortici precum si diseminarile intraperitoneale.

Diagnosticul laparoscopic este util mai ales pentru evaluarea unei dureri pelvine inexplicabile sau a unor mase anexe de dimensiuni mici. In general in st. I de boala tumora poate fi dislocata intact, iar daca ulterior se practica o terapie adjuvanta aceasta are un impact major asupra supravietuirii. Oricum, daca prin metoda de identificare laparoscopica tumora s-a rupt, pacientele vor fi tratate cu radioterapie sau chimioterapie.

O alta metoda de diagnostic este citologia din spalatura peritoneala. Aspiratia lichidului se ascita pentru citologie a devenit o metoda de rutina in identificarea celulelor maligne.

Nivelul seric al CA 125 este un standard optim in evaluarea maselor pelvine, in particular cancerul ovarian epitelial.

Nivelul seric al alfa - fetoproteinei (AFP) sau gonadotrofiei umane corionice (hCG) este util in aprecierea preoperatorie a prezentei unei tumori de sinus andodermic, coriocarcinom, carcinom embrionar sau a unei forme mixte.

In rezumat, o femeie suspecta de cancer ovarian necesita o baterie de investigatii care ar trebui sa includa CT, pentru a evalua extensia in pelvis sau abdomen sau de a decela o alta origine primara a tumorii (ca de exemplu

pancreasul), nivelul seric al CA 125, util in cazul a 80% femei cu cancer avansat. Nivelul CA 125 ar trebuie utilizat ca indicator pre si post operator pentru urmarirea eficientei terapeutice. Examenul radiologic cu bariu al abdomenului este indicat in cazul unei simptomatologii digestive. Intreaga literatura de specialitate este unanima in a admite ca diagnosticul de cancer ovarian intampina dificultati obiective astfel incat in momentul punerii lui in evidenta, majoritatea bolnavelor se afla in st. III-IV (boala diseminata in afara pelvisului, cu metastaze la distanta). In prezent insa, desi exista modalitati noi de investigatie, acestea nu inseamna intotdeauna un succes notabil contra cancerului.

83. Diagnosticul diferential

Descoperirea unei mase tumorale pelvine trebuie sa fie in mod obligatoriu urmata de un atent diagnostic diferential fata de:

Apartenenta la organele tubului digestiv, aparat urinar, formatiunile peritoneale, intraabdominale si peretele abdominal;

Apartenenta uterina, extraovariana si ovariana netumorala;

Pseudotumori :

q       chisti foliculari

q       chisti de corp galben

q       chisti tecali luteinici asociati cu coriocarcinom sau tratament cu clomifen

q       chisti endometriali (chicolate cyst)

q       abcese tubo-ovariene

q       fibroame-ovare polichistice

Metastaze ovariene de la: cancer mamar, endometru, digestive (tumori Krukenberg)

Carcinom tubar

Mezoteliomul peritoneal multifocal

Tumori benigne:

q       chistadenom, chist dermoid

q       chist mucinos cu pseudomixoma peritoneului

q       carcinomatoza peritoneala primara papilara

Criterii de diferentiere a tumorilor ovariene benign-malign

8.4. Diagnosticul pozitiv

Diagnosticul de tumora ovariana este sugerat de:

prezenta unei mase tumorale pelvine

reducerea mobilitatii (invadare neoplazica, aderente)

suprafata neregulata

consecinta inegala de chist/organ

palparea unei formatiuni in Douglas dand senzatia de "sac cu nuci"

relativa insensibilitate contrastand cu volumul mare

bilateralitate

hepatomegalie, ascita, pleurezie

Diagnosticul pozitiv revine exclusiv examenului anatomopatologic ceea ce implica efectuarea unei laparatomii exploratorii.

In concluzie, diagnosticul clinic al cancerul ovarian este destul de dificil, dar intotdeauna trebuie sa ne gandim si ca o tumora ovariana aparuta intre 40-45 ani este cel mai adesea un neoplasm. Laparatomia de diagnostic si examenul histopatologic sunt in masura sa elucideze suspiciunea diagnosticului clinic de cancer ovarian.

9. STADIALIZAREA CANCERULUI OVARIAN

Nota!

T - tumora primara

N - ganglionii limfatici regionali

Nx - ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluati

No - absenta metastazelor in ganglionii limfatici regionali

N1 - prezenta metastazelor in ganglionii limfatici regionali

M - metastaze la distanta

Mx - nu pot fi evaluate

Mo - absente

M1 - prezente

Metastazele in capsula hepatica sunt T3/st.III;

Metastazele in parenchimul hepatic sunt M1/st.IV;

Pleurezia trebuie sa aiba citologie pozitiva pentru a fi M1/st.IV

9.1. Cai de diseminare

Cancerul ovarian disemineaza prin extensie directa la organele vecine: diseminarea celulelor tumorale desprinse de pe suprafata externa a tumorii in cavitatea peritoneala sau pe cale limfatica, in particular prin limfaticele pelvine: lanturile iliace externe si obturator si de-a lungul vaselor limfatice gonadale spre lanturile iliac comun si paraaortic.

9.2. Laparatomia exploratorie in stadializarea cancerului ovarian

Indicatiile absolute ale laparotomiei:

orice masa tumorala pelvina persistenta aparuta in menopauza si in particular una anexiala

masa tumorala anexiala la o femeie la orice varsta care creste progresiv intr-un interval scurt (2-3 luni)

masa tumorala anexiala peste 10 cm

orice tumora ce nu poate fi diferentiata de chist sau fibrom.

Pentru o optima stadializare chirurgicala este necesara o incizie verticala ce poate fi extinsa din pelvis spre partea superioara. Orice fluid in cavitatea peritoneala trebuie aspirat si studiata citologia sa. Daca acesta nu exista, pot fi irigate pelvisul si spatiile paracolice cu solutii saline si in acest caz se indica o examinare atenta citologica.

Urmeaza examinarea atenta a cavitatii peritoneale. Daca nu se descopera nici o diseminare intraperitoneala, cel mai potrivit este rezectia tumorii ovariene si apoi stabilirea stadializarii chirurgicale. Pentru femeile cu o tumora limitata la un ovar, fiind in discutie pastrarea capacitatii reproductive se va recurge la biopsia ovarului controlateral. Se vor examina ligamentele rotund si infundibulo-pelvin ipsilateral, fundul de sac Douglas, vezica urinara.

Ganglionii pelvini retroperitoneali vor fi evacuati la toate pacientele cu tumori unilaterale. In cazul pacientelor cu tumori bilaterale se suspecteaza prinderea ambelor lanturi limfatice pelvine. In cazul diseminarilor la nivelul omentului, acesta va fi excizat pe la marea curbura a stomacului. Evaluarea abdominala continua cu examinarea hemidiafragmului drept, suprafetei seroase si parenchimului hepatic. Daca nu sunt prezente diseminarile, vor fi excizati 1-2 cm din peritoneu de la nivelul diafragmului suprahepatic.

Ulterior se examineaza splina si hemidiafragmul stang, spatiile paracolice, intestinul gros si subtire si orice implant pe acestea sau pe mezenterul lor va fi extirpat. Pentru femeile in postmenopauza sau pentru cele care cu mai doresc o eventuala sarcina se practica bilateral ovariectomie sau histerectomie totala. Histerectomia se realizeaza pentru ca suprafata seroasa uterina este sediul de electie al implantarii celuleor maligne si in plus epiteliul trompelor sau uterului poate fi implicat in aparitia unor procese premaligne sau chiar maligne.

10. SCREENINGUL CANCERULUI OVARIAN

Pentru definitie, un screening eficient in cancerul ovarian trebuie sa scada mortalitatea si morbiditatea acestei afectiuni. Insa cu tehnicile actuale de explorare nu se poate recomanda un screening de rutina. Eficienta sa reclama pentru orice malignitate descoperirea in stadii cat mai incipiente in stadiul de precancer, fara metode invazive.

Desi caile de diseminare sunt bine definite, istoria naturala este mai putin inteleasa. Astfel, un sindrom carcinomatos extraovarian peritoneal este caracterizat prin raspandirea intraperitoneala a cancerului ovarian in prezenta unor ovare normale histologic. In plus, nu exista nici o evidenta directa pentru o leziune premaligna in cancerul ovarian (chisti ovarieni care sa progreseze spre tumori border-line, iar acestea in timp sa se malignizeze). Primul motiv pentru care screening-ul nu este recomandat este ca tehnicile actuale (palparea ovariana, ecografie transvaginala, determinarea serica a CA 125) nu au o acuratete inalta. Aceste teste sunt limitate prin sensibilitatea si specificitatea lor. Laparatomia, desi necesara in diagnosticarea sa nu poate fi considerata ca o modalitate de screening datorita costului, morbiditatii, chiar mortalitatii, asociate cu laparotomii inutile si rezultate fals pozitive. Desi examinarea pelvina continua sa fie recomandata de rutina, palparea ovariana nu este un procedeu de screening util. Desi nivelele serice CA 125 sunt corelate cu progresia sau regresia bolii, utile in evaluarea preoperatorie a masei tumorale pelvine, nu au o specificitate foarte inalta, deoarece nivelele crescute ale CA 125 apar si in ciroza, peritonita, pancreatita, endometrioza, leiomiomatoza uterina, chisti ovarieni pelvini sau diferite afectiuni inflamatorii pelvine. Ecografia transvaginala si Echo Dopple - Color sunt o alternativa mult mai specifica decat

ecografia abdominala si determinarea CA 125. Exista in curs de desfasurare studii ce urmaresc identificarea unor markeri tumorali mult mai sensibili:  M-CSF sau OVX1.

11. TRATAMENTUL CANCERULUI OVARIAN

11.1.TRATAMENTUL CANCERULUI OVARIAN INCIPIENT

In 1997, 26800 femei au fost diagnosticate in SUA cu cancer ovarian si aproximativ 1/3 (8800) prezentau tumora limitata la ovare sau pelvis st. I/II FIGO. Desi supravietuirea la 5 ani in stadiul incipient este mult mai buna decat in cazul cancerului ovarian avansat, exista un interval destul de larg de variatie a supravietuirii conform studiilor publicate: intre 70% pana la 100% pentru st.I si 50% pana la 95% pentru st. II.

Tratament chirurgical

Stadializarea chirurgicala este esentiala pentru conduita de tratament ulterioara. O incizie verticala abdominala este suficienta pentru explorarea intregului abdomen si pelvis. Tumora trebuie rezecata intacta impreuna cu histerectomia totala si anexectomie bilaterala si omentectomie paracolica partiala. Ganglionii pelvini iliaci paraaortici trebuie sa fie explorati (in medie numarul ganglionilor scosi este de 20 pelvini si 15 paraaortici) precum si biopsii selectate peritoneale si diafragmatice. Trebuie realizata citologia oricarui lichid de ascita prezent, iar daca exista, se pot face lavaje peritoneale tot in vederea examenului citologic.

Chirurgia conservatoare (ovariectomie unilaterala) va fi practicata doar la femei tinere (sub 40 ani) care isi doresc copii. Este esentiala o discutie preoperatorie cu pacienta pentru a o informa in legatura cu posibilitatile terapeutice in acest sens.

Laparoscopia: ultimele tehnici in domeniul laparascopiei au favorizat cresterea numarului de cazuri rezolvate in aceasta maniera. In cazul unei laparascopii mai putin reusite, prezenta unei mase tumorale se rezolva prin laparatomie.

Se incearca si astazi identificarea cat mai exacta a factorilor prognostici ce ar imparti pacientele in cele cu probabilitate de recidiva ridicata si respectiv scazuta. Conform unor studii recente privind instoria naturala a cancerului ovarian incipient, pacientele cu risc mic de recadere dupa rezectia tumorii nu necesita nici un tratament adjuvant. In aceasta categorie sunt incluse tumorile limitate la unul/ambele ovare, bine sau moderat diferentiate, fara aderente, fara celule tumorale pe suprafata externa, capsula intacta, fara ascita si lavaj peritoneal negativ. Supravietuirea pe termen lung a pacientelor cu prognostic bun este apreciata in jur de 90%. Aceleasi studii au definit grupul cu risc crescut: 30-40% rata recidivelor si 25-30% rata decesului in primii 5 ani de la interventia chirurgicala. Factorii prognostici ce indica un risc inalt de recidiva sunt: diseminare extraovariana, slaba diferentiere (G3), ruptura capsulei, aderente dense, celule tumorale pe suprafata externa, carcinom cu celula clara, prezenta ascitei cu celule neoplazice. Pacientele cu unele din aceste elemente au un risc semnificativ mai mare al resutelor si necesita terapie adjuvanta.

Tratamentul multimodal

Tratamentul optim al cancerului ovarian incipient cu prognostic nefavorabil ramane controversat. Opiniile sunt diferite nu numai in ceea ce priveste modalitatea de tratament - radioterapuie externa, radioizotopi intraperitoneal sau chimioterapie, dar si privind rolul unui tratament imediat sau de a temporiza pana cand are loc progresia bolii.

In SUA cele mai importante trialuri clinice in cancerul ovarian incipient au fost realizate de GOG. Primul trial major a cuprins 2 grupuri de paciente: cu prognostic bun (IA/IB, bine/moderat diferentiat) si altul cu prognostic rezervat (IA2, IB2, IC, II, rau diferentiat) primul grup de 81 paciente nu au primit nimic sau li s-a administrat Melphalan. Din punct de vedere statistic nu au existat diferente semnificative (supravietuire la 5 ani - 91% fata de 98%, rata de supravietuire generala - 94% fata de 98%). Concluzie: pacientele cu prognostic bun nu necesita terapie adjuvanta. Al doilea grup de 141 paciente cu prognostic rezervat au primit fie Melphalan, fie P32 intraperitoneal. Concluzie: chimioterapia a constituit un beneficiu doar la o parte din bolnave, lucru conditionat mai ales de tipul histologic.

Al doilea trial major GOG 95 a cuprins paciente cu stadiile IC si IIA, B, C, fara reziduu tumoral macroscopic si st. IA, IB, rau diferentiate. Pacientele randomizate au primit P32 intraperitoneala sau CTX+CISP. S-a avut in vedere si varsta, rasa, statusul de performanta, tipul celular, stadiul, gradul histologic. Supravietuirea la 5ani a fost de 78% pentru protocolul CP in raport cu 76% pentru pacientele tratate cu P32, cu toate ca depresia medulara a fost mai semnificativa in cazul protocolului CP. GOG 157 care a urmarit paciente in st. IC si II A, B, C, IA/IB, rau diferentiate, fara reziduu tumoral macroscopic. S-a administrat Carboplatin si Taxol. Au fost randomizate 157 paciente si scopul studiului a fost stabilirea intervalului liber de boala, supravietuirea, toxicitatea comparativa. Stabilirea concluziilor finale este in curs de desfasurare.

Trialurile realizate de catre GICOC au cuprins 278 paciente. Primul trial a inclus paciente in st. IA/IB, G2 si G3 tratate cu Cisplatin sau nici un alt tratament dupa chirurgie. Al doilea trial a cuprins femeile cu cancer in st. IC carora li s-a administrat Cisplatin sau P32 intraperitoneal. Trialurile au aratat un interval liber de boala superior in cazul terapiei cu Cisplatin ( 81 fata de

56%), dar nu exista diferente intre rata generala de supravietuire.

Iradierea intregului abdomen a fost utilizata ca terapie adjuvanta in cancerul ovarian incipient si unele studii au aratat obtinerea unor rezultate echivalente ca in cazul chimioterapiei sau radioizotopilor. Intr-un trial, pacientele cu st. IB, II sau asimptomatice in st. III au primit tratament sub forma de iradiere pelvina, iradiere pelvina asociata cu administrare de Clorambucil p.o. sau WAI ("Whole Abdominal Irradiation").

Pentru pacientele cu rezectie chirurgicala completa, supravietuirea la 5ani a fost de 78% in cazul WAI, fata de 51% pentru pacientele cu iradiere pelvina +/- Clorambucil. In ciuda unor rezultate incurajatoare, nu s-a demonstrat un real beneficiu al supravietuirii prin iradierea intregului abdomen. Conculzionand rezultatele celor mai importante trialuri care au urmarit eficienta terapiei adjuvante in cancerul ovarian incipient cu WAI, sau P32 intraperitoneal, maldistributia radioizotopilor si incidenta complicatiilor digestive au redus entuziasmul in ceea ce priveste administrarea p32. Riscul unor malignitati secundare determinate de agentii alkilati face ca acest tratament sa nu mai fie acceptat. Oricum chimioterapia cu Cisplatin sau Carboplatin pare a fi optiunea cea mai potrivita de tratament. Ultimele trialuri GOG in curs de desfasurare vor urmari rezultatele combinarii Cisplatinului cu Paclitaxelul, privind beneficiile acestei combinatii in cancerul ovarian incipient cu prognostic prost.

11.2. TRATAMENTUL CANCERULUI OVARIAN AVANSAT

In general tratamentul pacientelor in st. III/IV de boala (cancer ovarian avansat) este similar: chirurgie citoreductiva, daca este posibila, urmata de chimioterapie.

Citoreductia ("debulking surgery")

Aceasta tehnica a devenit o parte integranta a chirurgiei initiale. Teoretic, toate pacientele cu st. III/IV sunt candidate acestei interventii. Insa bolnavele in st. IV prezentand metastaze in parenchimul hepatic, infiltrarea ganglionilor retrocrurali, supraclaviculari, diseminari mediastinale sau metastaze pulmonare nu sunt candidate unei citoreductii optime. Un management chirurgical de succes in st. III/IV necesita o cunoastere perfecta a anatomiei pelvine si abdominale, o stapanire perfecta a tehnicilor chirurgicale si nu in ultimul rand o meticuloasa atentie in evitarea complicatiilor. In general, este de preferat sa se inceapa cu o incizie la nivelul abdomenului inferior pentru explorarea cavitatii pelvine, a lantului ganglionar paraaortic si paracav retroperitoneal. Citoreductia se bazeaza pe rezectia intregii tumori palpabile sau vizibile. Un reziduu tumoral optim trebuie sa aiba < 1 cm diametru, de preferat 0,5 cm.

Dupa desfacerea tuturor aderentelor determinate de tumora se vor identifica ligamentele rotunde, arterele iliace externe si venele, arterele hipogastrice si uterul. Se vor ligatura ligamentele infundibulopelvine si vasele ovariene; se va rezeca peritoneul de-a lungul vaselor atasate de masa tumorala. Uneori este nevoie de rezectii intestinale, cand intestinul subtire sau colonul sigmoid au facut bloc comun cu tumora; ulterior prin anastomoze se va restabili continuitatea tubului digestiv. Daca tumora a infiltrat uterul, aceasta va fi scos in bloc odata cu masa tumorala si prin disectie retroperitoneala va fi examinat si fundul de sac Douglas. Dupa ce uterul si anexele sale au fost complet extirpate

si masa tumorala a fost rezecata, se practica omentectomia completa si se va sectiona orice formatiune aflata pe suprafetele peritoneale, incluzand diafragmul.

Intreaga literatura de specialitate sustine beneficiile clinice ale citoreductiei dar nu exista nici un trial prospectiv care sa compare rezultate unei citoreductii agresive in raport cu una mai putin agresiva. Se considera ca devolumizarea tumorii la pacientele cu cancer ovarian avansat nu ar imbunatati numai nivelul de confort ci ar si scadea potentialul de obstructie gastrointestinala precum si efectele metabolice adverse tumorale, in felul acesta pacientele mentinand un status nutritional satisfacator.

In 1975 Griffiths a fost primul care a corelat reziduul tumoral cu supravietuirea. A raportat 102 paciente care au primit dupa interventia chirurgicala numai Melphalan. In cadrul trialului, bolnavele au fost impartite in functie de marimea tumorii restante si s-a constatat o supravietuire medie de 39 luni in cazul celor fara reziduu tumoral macroscopic in raport cu cele cu reziduu > de 1,5 cm, unde supravietuirea medie a fost de 11 luni.

Ulterior, numeroase studii au evaluat efectul reziduului tumoral dupa prima interventie chirurgicala cu rata raspunsului la chimioterapie, intervalul liber de boala si supravietuirea. Exista un beneficiu clinic clar in cazul bolnavelor cu reziduu tumoral optim ce au avut o remisiune completa dupa chimioterapie mult mai buna -43% fata de 24% si o crestere a intervalului liber de boala de 31 fata de 13 luni si o supravietuire medie imbunatatita de 36 luni fata de 16 luni.

Laparatomia de second look

Este rezervata pacientelor asimptomatice la care s-a practicat o chirurgie citoreductiva optima, a urmat chimioterapie si la care computer tomografia si nivelul seric al CA 125 sunt negative. Include o explorare chirurgicala

sistematica pentru a defini raspunsul la tratament. Laparatomia de second look nu trebuie practicata la pacientele cu cancer ovarian incipient postchimioterapie. Desi pana acum nu au existat studii care sa demonstreze valoarea terapeutica a acestei tehnici, ea pare totusi a contribui la imbunatatirea calitatii vietii pe termen scurt. Probabilitatea de a obtine o laparotomie de second look negativa, in cazul pacientelor cu reziduu tumoral suboptimal > 1 cm este de aproximativ 23%.

Pe de alta parte, pacientele reexplorate dupa inductia chimioterapeutica ce au avut o citoreductie optima, au o probabilitate de 50% de a obtine o laparotomie negativa. Din pacate, o laparotomie de second look negativa nu inseamna vindecarea. Aceasta sugereaza faptul ca si in cazul unei explorari prin laparotomie foarte meticuloase pot scapa masele tumorale microscopice. Numeroase studii confirma ca o laparatomie de second look este urmata in 50% din cazuri de recidive, aceste reusite fiind corelate si cu stadiul initial, gradul histologic si reziduu tumoral.

In concluzie, in cazul cancerului ovarian avansat chirurgia citoreductiva agresiva ofera pacientelor posibilitatea cea mai buna a unei supravietuiri pe termen lung; in ceea ce priveste laparotomia de second look este nevoie de mult mai multe date clinice pentru stabilirea certa a beneficiului sau.

Chimioterapia in cancerul ovarian avansat

Inainte de 1978 singurele chimioterapice cu eficienta semnificativa in tratamentul cancerului ovarian erau agentii alkilanti si Doxorubicina. Cand Cisplatinul si ulterior Carboplatinul au fost introduse in terapia de prima linie, rata de raspuns la tratament s-a dublat. Din nefericire, nu au avut acelasi impact si asupra ratei de supravietuire generala, desi s-a inregistrat o usoara crestere a supravietuirii. Pe parcursul urmatorilor 15 ani, doar cateva citostatice s-au dovedit a avea o evidenta actiune in cancerul varian si trialurile clinice s-au

focalizat asupra dozelor, determinarii celor mai bune combinatii citostatice, testarii Cisplatinului si Carboplatinului si evaluarea unor noi agenti in cancerul ovarian refractar. Trialurile prospective au demonstrat o imbunatatire a ratei generale de raspuns, a intervalului liber de boala si a supravietuirii generale, in cazul pacientelor tratate cu derivati de platina in raport cu protocoalele fara Cisplatin (COG179, CAP>CA). Desi Carboplatinul este un analog mai putin toxic, rezultatele obtinute in practica sunt similare cu ale Cisplatinului. Doxorubicina utilizata in diferite protocoale imbunatateste supravietuirea cu riscul unei toxicitati crescute.

Taxanii sunt o clasa noua de agenti citotoxici cu un mecanism unic de actiune. Paclitaxelul si Docetaxelul sunt eficienti in cazul pacientelor cu cancer ovarian rezistent la derivatii de platina. Protocolul Cisplatin asociat cu Paclitaxel a fost comparat in numeroase studii cu protocolul Ciclofosfamida plus Cisplatin. Superioritatea clara a protocoalelor cu Paclitaxel si Cisplatin le-au propulsat drept tratament optim in cancerul ovarian avansat.

Protocolul curent utilizat astazi este:

Paclitaxel 135 mg/m2/24h + Cisplatin 75 mg/m2,

administrat in 6 cicluri.

Studii recente experimentale au aratat ca Paclitaxelul ar avea si efecte aditionale antineoplazice stimuland apoptoza si inhiband angiogeneza. Cu toate acestea, raman o serie de controverse privind doza de Paclitaxel, durata perfuziei cu Paclitaxel si care este cel mai eficient: Cisplatinul sau Carboplatinul.

1. Conform celor mai multe studii prospective doza de Paclitaxel optima este de 135 mg/m2 in 24 h si 175 mg/m2 in 3 ore perfuzie.

2. Durata perfuziei: incidenta mai mare a reactiilor alergice in cazul unei perfuzii de 24 h poate fi combatuta cu administrarea concomitenta de corticosteroizi si antihistaminice. Perfuzia cu Paclitaxel + Cisplatin in 3 ore se

asociaza mai ales cu o neurotoxicitate semnificativa.

3. Cele mai multe studii sugereaza Cisplatinul si Carboplatinul sunt echivalente, dar in general ar trebui preferat Carboplatinul datorita toxicitatii mult mai reduse.

Schema standard:

PACLITAXEL 135 mg/m2 in perfuzie 24 ore, urmat de CISPLATIN 75 mg/m2;

PACLITAXEL 175 mg/m2 in perfizie 3 ore, urmat de CARBOPLATIN AUG mg/min/ml.

Chimioterapia in recidivele cancerului ovarian, citostaticele de linia a doua si noii agenti citostatici

Tratamentul optim al pacientelor cu recidive ramane o problema majora a modului de abordare a cancerului ovarian. Desi majoritatea pacientelor prezinta remisiune clinica completa dupa reducerea tumorala urmata de chimioterapia cu Cisplatin + Paclitaxel, cele mai multe bolnave vor prezenta la un moment dat recidive. In cazul recaderilor, terapia se va baza pe intervalul de timp la care se produce resuta, natura acesteia si terapia utilizata anterior. Rezultatele terapiei de a 2 a linie depind in mare masura daca pacienta are o tumora sensibila sau rezistenta la tratament in acest interval de timp.

De rutina, se urmareste nivelul seric al CA 125 pentru monitorizarea pacientelor cu remisiune clinica completa pentru depistarea eventualelor resute. O crestere secventiala a CA 125 la o pacienta asimptomatica este primul semn al recidivei. In general, recaderile se produc la 2-4 luni. Se considera ca terapia cu citostatice trebuie inceputa imediat cu depistarea nivelelor sanguine crescute de CA 125 deoarece este mult mai eficienta in cazul unei tumori de dimensiuni mici.

Pacientele cu recidive ce au fost tratate anterior cu citostatice, altele decat Cisplatin sau Paclitaxel, ar trebui sa li se administreze agenti de platina si un taxan, pentru ca acestea dau conform numeroaselor trialuri GOG cea mai mare rata de raspuns. In schimb, tratamentul cel mai adecvat in cazul pacientelor carora li s-a administrat Cisplatin + Paclitaxel ramane a fi stabilit. Oricum, eficacitatea Cisplatinului ca terapie de linia a 2-a la pacientele cu interval liber de boala dupa chimioterapia initiala cu Cisplatin ramane probabila, deoarece exista posibilitatea ca aceste bolnave sa nu dezvolte rezistenta la Paclitaxel. Acele paciente care nu raspund la Cisplatin/Paclitaxel ar trebui incurajate de a intra intr-un trial clinic experimental deoarece rata lor de raspuns la protocoalele cunoscute este scazuta. Cross-rezistenta intre Crboplatin si Cisplatin este aproape completa si pacientele cu recidive dupa tratamentul cu unul din acestia nu trebuie sa mai urmeze vreun protocol care sa-i cuprinda.

Sunt cativa agenti noi care au demonstrat o actiune semnificativa in tratamentul cancerului ovarian recurent incluzand Topotecanul, inhibitor de topoizomeraza I. Alti agenti in studiu clinic sunt: Etoposidul oral, Docetaxelul, Vinorelbina, Gemcitabina, Doxorubicina lipozomala. Potentialul beneficiu clinic al acestor noi agenti va putea fi evaluat in trialurile clinice mai alex ce cuprind paciente cu cancer ovarian avansat netratate anterior cu nici un citostatic. Cele mai multe citostatice sunt administrate cu mare rezerva datorita efectelor cumulative, mai ales neuropatia pentru Cisplatin sau trombocitopenia pentru Carboplatin. Singurele citostatice fara efecte toxice cumulative sunt Paclitaxelul si Topotecanul. Se considera ca imbunatatirea supravietuirii in cancerul ovarian avansat comparativ cu anii '70-'80 se datoreaza reducerii tumorale mult mai agresive si incorporarii in terapia de prima linie a Cisplatinului. Ulterior, aparitia Paclitaxelului si utilizarea ca terapie de prima intentie a facut posibil sa se poata vorbi mai singur de o rata de supravietuire imbunatatita.

Gemcitabina este o noua nucleotida analoga, cu o toxicitate medie si un spectru destul de larg incluzand si tumorile ovariene. Poate fi utilizata in tumorile rezistente la tratamentul cu Cisplatin sau taxani. A fost utilizata mai ales pentru st. III/IV, rata de raspuns fiind de 19%; efecte adverse: leucopenie si trombocitopenie (14%). Datorita toxicitatii hematologice si nonhematologice scazute poate fi utilizata in combinatii cu alte citostatice ca Gemcitabina + Cisplatin, Gemcitabina + Paclitaxel.

In ultimii ani o serie de studii s-au concentrat asupra rolului chimioterapiei cu doze mari "high dose chemotherapy" asociata cu suport hematopoietic. Desi cu eficacitate pana in prezent destul de redusa, aceasta modalitate de terapie tinde sa obtina o rata inalta a supravietuirii si raspunsului complet. Utilizarea CSF (Colony Stimulating Factor) singur sau asociat cu analogi ai maduvei osoase, precum si PBPC (Periferal Blood Progenitor Cells) au scazut morbiditatea si mortalitatea in acest tratament comparativ cu traditionalul transplant de maduva osoasa. Aceste inovatii faciliteaza utilizarea unor cicluri multiple de citostatice in doze inalte ca modalitate de consolidare dupa obtinerea remisiunii prin chimioterapia conventionala sau alt tratament initial. Pentru ca in viitor aceasta metoda sa fie considerata de prima linie este nevoie de studii clinice randomizate aplicate la pacientele care in prealabil nu au fost tratate si au un prognostic bun.

Terapia intraperitoneala

Conceptul administrarii agentilor citostatici direct in cavitatea peritoneala ca modalitate de tratament exista de mai bine de 40 ani. Aceasta strategie terapeutica s-a bazat in primul rand pe faptul ca tumorile ovariene raman limitate in principal (dar nu in exclusivitate) in cavitatea peritoneala pentru cea mai mare parte din istoria sa naturala. Insa datele paraclinice si rezultatele unor

trialuri au relevat anumite limitari ale acestei metode.

Acestea se refera la o distributie adecvata a agentilor chimioterapici in cavitatea peritoneala (de exemplu, acest lucru este limitat de existenta aderentelor intraperitoneale, de abilitatea citostaticului de a penetra tumora, de realizarea unei concentratii optime a acestuia in cavitatea peritoneala pentru a preintampina aparitia rezistentei.

Chimioterapia intraperitoneala este recomandata in:

volum rezidual tumoral mic, maxim 0,5-1 cm dupa chimioterapia initiala de devolumizare a tumorii in cancerul ovarian avansat.

cancerul ovarian incipient, dar cu risc crescut de diseminare microscopica intraabdominala (st. I/II, G3).

consolidarea tratamentului dupa interventia chirurgicala radicala si tratament adjuvant cu remisiune completa, dar cu risc crescut de recadere (ex. st. III, G3).

terapia de salvare pentru un volum tumoral microscopic sau mic depistat la laparotomia de second look, in cazul bolnavelor ce au raspuns bine la chimioterapia sistematica.

De electie, se utilizeaza Cisplatin sau Carboplatin sau o combinatie a lor. Decizia administrarii chimioterapiei intraperitoneale trebuie luata in functie de fiecare pacienta in parte, tinandu-se cont de toxicitatea tratamentului anterior (ex. neuropatia periferica), alte tare preexistente sau existenta aderentelor intraabdominale. In fine, pacienta trebuie convinsa de potentialele beneficii (teoretice sau documentare), dar si de toxicitatea unei asemenea strategii terapeutice. Un potential interes il poate reprezenta si administrarea intraperitoneala a Paclitaxelului, insa recente studii GOG au sugerat limitarea dozelor la 125 mg/m2 datorita mai ales durerilor abdominale ca o consecinta a toxicitatii acestuia.

Rolul radioterapiei

Radioterapia s-a dovedit a avea un rol esential in cazul pacientelor cu reziduu tumoral microscopic sau mic dupa devolumizarea tumorii. Desi utilizarea iradierii externe abdominale (Whole Abdominal Irradiation - WAI) este din ce in ce mai putin folosita in SUA, datorita ratei crescute de raspuns la protocoale cu Cisplatin - Paclitaxel, un potential interes il reprezinta insa iradierea externa drept componenta a unei terapii multimodale sau o terapie de salvare deoarece in timp trialurile clinice au obtinut rezultate pe termen lung, destul de slabe privind supravietuirea, chiar daca laparotomia de second look a fost negativa dupa chimioterapia initiala. Se vorbeste din ce in ce mai mult despre terapia combinata (chimioterapie-radioterapie) care ar permite o limitare a toxicitatii tardive, ce reduce durata tratamentului cu citostatice si ar permite utilizarea unor doze de radiatii cat mai optime, limitand pericolul rezistentei la terapia cu Cisplatin-iradiere. O alta alternativa ar fi asocierea chimioterapiei sistematice cu P32 intraperitoneal, insa insuficientele date clinice pana in prezent nu pot demonstra un cert avantaj. Principala indicatie a cobaltoterapiei este iradierea post operatorie cand nu exista leziuni reziduale sau daca acestea sunt prezente sa nu depaseasca 2 cm diametru. Pentru aceste dimensiuni, dozele care pot fi administrate fara incidente sau complicatii majore, sunt suficiente pentru obtinerea controlului local.

In stadiul I A, in tumori bine diferentiate, RT este indicata numai in cazul factorilor prognostici nefavorabili.

In stadiul II, se indica iradierea abdominala si/sau a pelvisului.

In stadiul III, se poate folosi tintit, pe restante dupa interventie de "second-look".

Tehnici de iradiere

1. Iradierea externa abdominala ca terapie de salvare

(Whole Abdominal Irradiation - WAI)

Pacientele cu orice localizare a reziduului tumoral >0,5 cm vor avea sanse reduse de a fi rezolvate cu WAI de salvare. Oricum aceasta metoda trebuie luata in considerare in cazurile selectionate cu reziduu tumoral microscopic dupa chimioterapia de prima linie.

Radioterapia va determina o morbiditate mai mica prin limitarea dozelor de radiatii la 25 Gy si de a renunta la WAI la bolnavele care necesita o pauza a tratamentului > 1-2 saptamani.

Pacientele cu reziduu limitat dar cu tendinta de a se extinde in pelvis constituie un grup cu prognostic favorabil, in cazul in care aceasta extindere poate fi prevenita.

Meritele relative ale WAI de salvare in raport cu alte modalitati de ratament: chimioterapie intraperitoneala, chimioterapie de linia a doua, cicluri multiple de citostatice in doze ridicate cu suport hematologic pot fi stabilite doar in timp pe baza unor trialuri randomizate prospective.

Datorita diseminarii procesului neoplazic pe calea lichidului peritoneal, iradierea intereseaza intreaga cavitate abdominala, indiferent de extinderea macroscopica a leziunilor. Volumul foarte mare care trebuie iradiat scade toleranta bolnavilor si limiteaza dozele care pot fi administrate.

2. Tehnica Moving - Strip

Este varianta de telecobaltoterapie care consta la inceput cu iradierea pelvisului pe 2 campuri antero - posterioare . Se iradiaza zilnic ambele campuri cu o doza zilnica de 2,25 Gy (doza totala de 22,5 Gy e administrata in 10 fractiuni).

Se continua iradierea pe benzi antero-posterioare de 2,5 cm latime, mergand treptat de la limita superioara a abdomenului la cea inferioara.

Volumul de iradiat are astfel o latime de 2,5 - 5 - 7,5 - 10 cm. Iradierea se incepe cu prima banda, a doua zi se mai adauga banda a doua, a treia zi, a treia banda si a patra zi a patra banda.

Dupa 10 fractiuni administrate, pe prima banda, aceasta se scoate din campul de iradiere, adaugandu-se banda a 5-a. Se repeta acelasi lucru de fiecare data cand o banda a fost iradiata cu 10 fractiuni, adaugandu-se una noua spre limita inferioara a pelvisului; latimea volumului scazand treptat de la 10 cm la 7,5 cm, la 5 cm si la 2,5 cm, ultima banda. Rinichii se protejeaza cu blocuri de plumb.

Ritm de iradiere: ambele campuri se iradiaza zilnic.

Fractionarea dozei: 2,25 Gy/zi (2 campuri).

DT: abd. Sup.: 22,5 Gy

pelvis: 45,2 Gy

3. Tehnica pe campuri extinse (Open Field)

Campuri opuse AP izocentrice

In prima etapa, se iradiaza pe campuri extinse anterior si posterior

Ritm de iradiere: ambele campuri zilnic

Doza/fractiune: 1,5 Gy

DT: 30 Gy

abd. sup.: 30 - 35 Gy

pelvis: 50 - 55 Gy

In a doua etapa, se iradiaza pelvisul prin 2-4 campuri cu doze zilnice de 2 Gy care au o pondere egala pe fiecare camp pana la o doza de 20 Gy.

Se face protectie renala si hepatica cu blocuri de plumb.

4. Tehnica pe campuri extinse (Open field) cu boost pe regiuni pelvine, pancreatice si diafragmatice mediale (2/3)

Iradierea intregii cavitati peritoneale - 150 cGy/fractiune x 20 - 30 Gy

Iradiere pancreatica 2/3 medie diafragmatice si pelvis, campul are forma literei T, 150 cGy / fractiune x 8 - 12 Gy

Iradierea pelvisului 180 cGy / fractiune x 5 - 900 cGy

DT abd.: 30 Gy

DT pancreatic: 42 Gy

DT pelvis: 51 Gy

Fractionarea dozei si doza totala (DT)

Doza zilnica: adb. sup. 1 - 1,4 Gy

pelvis 1,6 - 1,7 Gy

Doza / saptamana: abd. sup. 5 - 7 Gy

pelvis 8 - 8,5 Gy

DT: abd. sup. 30 - 35 Gy

pelvis 50 - 55 Gy

Complicatiile RT:

stenoza intestinala, hepatopatie radica, nefropatie radica.

Terapia biologica

In ciuda progreselor chimioterapiei, dezvoltarea unor terapii alternative care sa contracteze activitatea tumorilor rezistente la terapia curenta ramane o prioritate.

Cunostintele privind factorii de crestere, citokinele si raspunsul imun continua sa se extinda, atentia fiind focalizata in special asupra tintelor reglatoare ale ciclului celular: Her 2/neu, si alti receptori ai factorilor de crestere, IFN, IL, alte citokine imunoreglatorii AG-Limfocite T specifice si imunoterapia aferenta.

Factori reglatori ai proliferarii celulare

Epiteliul germinativ ovarian normal participa activ in ovulatia ciclica, acesta fiind reglata si prin productia locala de factori de crestere. Secretia lor autocrina sau paracrina contribuie si la cresterea sau invazia cancerului ovarian, dar si reglarea raspunsului imun.

EGF

Receptorul factorului de crestere epidermal a fost primul descris in cadrul unei superfamilii de proteine transmembranare tirozinkinazice cu rol de receptor al factorilor de crestere. In mod normal el este exprimat pe epiteliul ovarian si frecvent este prezent in cazul cancerului ovarian, putand reprezenta un factor de prognostic nefavorabil. Stimularea receptorilor implica anumite evenimente intracelulare ce pot influenta proprietatile celulei, inclusiv sensibilitatea la Cisplatin. In general, aceste efecte sunt corelate cu numarul receptorilor EGF si activitatea receptor-tirozinkinaza.

Her 2/neu (erbB2)

Supraexpresia c-erbB2 receptor transmembranar cu omologie pentru receptorul EGF (erbB1) a fost observata in 10-30% din cazurile de cancer ovarian studiate. Nivele scazute pentru c-erbB2 pot fi detectate si la nivelul

suprafetei ovariene normale, dar rolul sau nu este cunoscut inca. Aceasta

supraexpresie a fost asociata cu o scadere a supravietuirii medii la pacientele cu cancer ovarian avansat cu toate ca acest fapt ramane controversat.

Transferina

Receptorul transferinei este uniform exprimat in cancerul ovarian si este corelat cu activitatea mitotica a celulelor. Este un receptor reciclabil care implica formarea complexului Fe-transferina. Posibil implicat si in internalizarea de toxine, medicamente sau radionuclizi. Nu are specificitate tumorala.

TNF

Este o citokina imunoreglatoare si reglatoare a cre;terii celulare secretata de celulele mononucleare peritoneale si de unele tumori. Este implicat in citotoxicitatea tumorala si in stimularea formarii aderentelor peritoneale, invaziei si diseminarii la distanta. Posibil, factor autocrin de crestere.

M - CSF

E un factor de crestere monocitoid secretat de majoritatea tumorilor ovariene, avand un posibil rol de marker tumoral seric, de recrutare a macrofagelor peritoneale si factor de crestere autocrin.

IL6

Este o citokina reglatoare a cresterii celulare secretata de unele tumori si celule mononucleare. Este detectabila in ser si ascita. Este implicata in prevenirea apoptozei si inducerii angiogenezei.

Factori implicati in angiogeneza, adeziune si invazie

Tendinta cancerelor ovariene de a ramane clinic limitate la cavitatea peritoneala a starnit numeroase discutii privind mecanismele celulare asociate cu angiogeneza si invazia.

VPF - vascular permeability factor

Cunoscut si sub numele de VEGF - vascular endotelial growth factor-este o proteina tirozinkinazica cu rol de receptor tranmembranar ce a

fost identificata in tesutul ovarian normal si ar avea rolul de reglare hormonala a dezvoltarii corpului luteal. In cancerul ovarian mareste permeabilitatea capilara, contribuie la generarea stromala si totodata stimuleaza angiogeneza. S-au folosit nivelurile crescute ale VPF in lichidul de ascita.

E - cadherina

Glicoproteina care mediaza adeziunea homotipica celula-celula. In cazul cancerului ovarian s-a observat o reducere a exprimarii sale in celulele tumorale si cele din lichidul de ascita, ceea ce favorizeaza o invazie tisulara profunda.

Factori imunologici

Natural Killer (NK) si Limphokinele Activate (LAK)

Activitatea imuna bazata pe NK este marcat redusa printre celulele mononucleare peritoneale la pacientele cu cancer ovarian, dar si la cele cu o patologie ginecologica benigna. Acest efect este probabil rezultatul circulatiei limfocitare normale, dar si datorita citokinelor locale.

IL2

Factor de crestere pentru limfocitele T, dar activeaza si celulele NK si precursorii LAK. In cazul cancerului ovarian, in prezenta ascitei pot fi prezenti inhibitori ai functiei IL2, ca de exemplu TGF-beta.

IL4

Factor de crestere al limfocitelor T fiind necesar pentru limfocitele CD4 Th2. Inhiba producerea de IL2. S-au decelat nivele crescute ale sale in ascita.

IL10

Citokina imunoreglatoare secretata de celulele mononucleare activate inclusiv limfocitele Th2 CD4 si de unele tumori. Poate inhiba producerea de IL2, dar este reciproc inhibata de IFN gama. In cazul sau s-au folosit nivele crescute in lichidul de ascita.

IL12

Citokina imunoreglatoare secretata de monocite si limfocite B. Este esentiala pentru limfocitele Th2 CD4. Este stimulata de IFN gama si inhibata de IL10. Astazi este studiata pentru presupusul sau rol in terapia locala sau sistematica in vederea promovarii raspunsului imun antitumoral

TGF-beta

Poate inhiba limfocitele T, NK si activa LAK. Inhiba cresterea unor tipuri de celule maligne ovariene izolate din lichidul de ascita.

In concluzie, imunoterapia cancerului ovarian a evoluat de la administrarea imunostimulantilor nespecifici precum Corynebacterium Parvum la o terapie specifica tintita pe antigenele si receptorii de suprafata prezenti la nivelul celulelor tumorale. IL2 a fost indelung studiata la pacientele cu cancer ovarian, fie ca singur agent administrat intraperitoneal sau ca o parte a unei imunoterapii adaptative impreuna cu LAK. Studiile initiale cu IL2 si LAK au avut o toxicitate inacceptabila. Urmatoarele trialuri cu doze mai reduse de IL2 au determinat o toxicitate acceptabila, si rezultatele preliminare au aratat un raspuns durabil la bolnavele selectate cu cancer ovarian recurent tratate de IL2 intraperitoneal. Anticorpii conjugati cu antineoplazice, toxine biologice sau radionuclizi au fost administrati in trialuri pe baza unei supravietuiri imbunatatite.

Un studiu pilot ce a inclus paciente prezentand un volum rezidual mic tratate cu anticorpi monoclonali marcati cu I ¹³¹ contra fosfatazei alcaline, a fost planificat in Europa cu scopul de a verifica aceste rezultate.

Terapia genica

Initial utilizata ca o alternativa de tratament in defectele monogenice mostenite, ca de exemplu deficitul de adenozin diaminaza sau in fibroza chistica, terapia genica s-a extins ulterior si in domeniul cancerului. Rationamentul terapiei genice porneste de la constatarea: cancerul se dezvolta printr-un proces multistadial ce implica alterari ale unui numar diferit de gene, fapt demostrabil prin sdr. polipozei familiale si al cancerului colorectal. In cazul cancerului ovarian cea mai comuna anomalie genica este legata de functia genei supresor p53.

Sensibilitatea la Cisplatin este asociata cu functionarea p53. In general, pierderea functiei acestei gene se asociaza cu rezistenta la aceasta terapie. In studii experimentale s-a constatat ca sensibilitatea la Cisplatin poate fi indusa pe liniile celulare rezistente prin reintroducerea p53 in celula. Terapia genica cuprinde chimioterapia moleculara, mutatiile compensatorii sau manipularea genica a fenotipului MDR. Desi majoritatea problemelor privind aceasta terapie trebuie elucidate inaintea aplicarii lor la pacientele cu cancer ovarian, se spera ca progresele viitoare in intelegerea bazei moleculare si a metodelor terapiei genice vor determina o noua perspectiva a strategiei tratamentului femeilor cu cancer ovarian.

Tratamentul standard, stadial al

Cancerului Ovarian Epitelial

Stadiul I

Optiuni terapeutice

Standard:

1. Exereza chirurgicala singura este adecvata pentru stadiile IA si IB (histerectomie totala cu anexectomie bilaterala si omentectomie), daca tumora este bine sau moderat diferentiata. Suprafata abdominalpa a diafragmului trebuie vizualizata si biopsiata. Sunt necesare biopsii pelvine si ale peritoneului abdominal, ale ganglionilor pelvini si paraaortici. La pacientele in stadiul I care mai doresc o eventuala sarcina si nu prezinta un risc crescut de recidiva, se va practica anexectomie unilaterala.

2. Daca tumora are un grad redus de diferentiere, prezinta aderente dense sau are st. IC, riscul recidivei este substantial ( > 20%). O serie de trialuri nerandomizate au demonstrat o rata superioara de supravietuire pentru urmatoarele modalitati de tratament listate mai jos. Pana in prezent nici un trial randomizat nu a demonstrat avantajul in termenii supravietuirii, uneia din aceste modalitati:

P32 intraperitoneal sau radioterapie

Chimioterapie sistemica

Iradiere abdominala totala si iradiere pelvina

Observarea atenta a cazului fara tratament imediat pentru paciente atent selectionate.

In curs de evaluare clinica:

1. Trialul randomizat GOG ce compara 3 fata de 6 cicluri de Carboplatin si Paclitaxel pentru pacientele cu stadii IA-C.

2. Doua trialuri (ICON 1 si ACTION) ce compara chimioterapia imediata fata de cea intarziata cu Cisplatin.

Stadiul II

Optiuni terapeutice

Standard:

Chirurgie (histerectomie totala abdominala si anexectomie bilaterala cu citoreductie tumorala). Dupa aceasta, optiunile de tratament includ:

1. In cazul unui reziduu minim (< 2 cm)

a. Chimioterapie sistemica:

TP: Paclitaxel + Cisplatin sau Carboplatin

CP: Ciclofosfamida + Cisplatin

CC: Ciclofosfamida + Carboplatin

b. Radioterapie abdominala totala si pelvina (numai daca nu exista tumora macroscopica in abdomenul superior si daca exista un reziduu minim pelvin  (< 0,5 cm).

c. P32 intraperitoneal este mai putin utilizat (numai daca tumora reziduala este < 1 mm), acesta metoda fiind asociata cu un numar semnificativ de complicatii tardive intestinale.

2. Daca reziduul tumoral este > 2 cm se indica administrarea chimioterapiei combinate:

TP: Paclitaxel + Cisplatin sau Carboplatin

CP: Ciclofosfamida + Cisplatin

CC: Ciclofosfamida + Carboplatin

In evaluare clinica:

GOG realizeaza un trial randomizat comparand 3 fata de 6 cicluri Carboplatin si Paclitaxel in st. IIA-C. Alte trialuri clinice incluzand chimioterapia "high dose" sustinuta de transplan autolog de maduva osoasa.

Stadiul III

Optiuni terapeutice

Standard:

Chirurgia ar trebui sa includa histerectomia totala cu anexectomie bilaterala si excizia tumorii. Daca citoreductia primara nu reuseste sa indeparteze intreaga masa tumorala este evident ca reziduul tumoral ramas in urma interventiei chirurgicale va influenta supravietuirea pacientelor. In literatura de specialitate s-a aratat ca pacientele cu citoreductie optima au avut o rata medie de supravietuire de 39 luni in comparatie cu numai 17 luni in cazul celor cu reziduu tumoral suboptim. Oricum, rezultatele unor analize retrospective privind 349 bolnave cu masa tumorala reziduala postoperatorie < 1 cm, sugereaza ca bolnavele care au avut o masa tumorala mare, dar la care s-a obtinut un reziduu tumoral mic au un prognostic mai prost decat cele care au prezentat preoperator o masa tumorala de dimensiuni mici. Astfel spus, se obtine o rata de supravietuire cu atat mai buna cu cat volumul tumoral este mai mic.

Alte studii retrospective au aratat ca pacientele care aveau un reziduu sub 2 cm, au prezentat o imbunatatire semnificativa a supravietuirii in comparatie cu cele cu reziduu peste 2 cm. Studii randomizate au demonstrat ca se obtine o crestere cu 8 luni a ratei medii de supravietuire daca se asociaza chimioterapia intraperitoneala cu administrarea i.v. de Cisplatin + Ciclofasfamida la femeile cu reziduu < 2 cm. De mentionat ca chimioterapia intraperitoneala nu este indicata la pacientele cu multiple aderente intraabdominale evidentiate in urma

laparotomiei exploratorii, deoarece aceste aderente limiteaza difuziunea citostaticelor in cavitatea peritoneala. Sunt in curs de desfasurare studii privind stabilirea rolului protocoalelor ce include in cadrul chimioterapiei intraperitoneale si Paclitaxel.

Alte optiuni de tratament:

1. Reziduul tumoral < 1 cm: chimioterapie combinata:

Paclitaxel + Cisplatim/Carboplatin

2. Reziduul tumoral > 1 cm:

Paclitaxel + Cisplatim/Carboplatin

Aceste protocoale au aratat o imbunatatire a supravietuirii in raport cu protocoalele ce includeau doar Cisplatinul. GOG a realizat o serie de trialuri randomizate comparand Paclitaxel + Cisplatin (TP) cu Ciclofosfamida + Cisplatin (CP) in cazul unor paciente cu reziduu suboptimal (>1cm). Statistic vorbind s-a obtinut o imbunatatire semnificativa a ratei de raspuns clinic in cazul lotului cu TP (73%) in raport cu lotul cu CP (68%). Rata medie a supravietuirii a fost buna pentru TP: 38 luni fata de 24 luni.

Alte trialuri Europeano-Canadiene au confirmat superioritatea rezultatelor obtinute cu TP fata de CP atat in ceea ce priveste intervalul liber de boala cat si rata generala de supravietuire. Paclitaxelul a fost administrat in perfuzie de 3 ore cu o doza de 175 mg/m2. Aceasta doza a fost calculata astfel incat sa fie echivalenta cu administrarea in perfuzie de 24 ore de Taxol 135 mg/m2. Deoarece protocolul de 3 ore se asociaza cu o neurotoxicitate semnificativa, data si de Cisplatin, cel mai adesea este substituit cu Carboplatin.

Un trial prospectiv randomizat a demonstrat un beneficiu al supravietuirii pentru citoreductia chirurgicala amanata la pacientele cu st. IIB-iv. In acest trial, pacientele care au beneficiat de citoreductie primara din care a rezultat un reziduu > 1 cm, au fost eveluate dupa 3 cicluri cu Cisplatin si Ciclofosfamida. Cele cu raspuns clinic sau boala stationara au fost randomizate pentru a urma fie

laparotomie exploratorie pentru citoreductia masei restante, fie administrarea a inca 2 cicluri de chimioterapice cu aceeasi agenti. S-a obtinut un avantaj al supravietuirii pentru pacientii ce au beneficiat de citoreductie in al doilea timp.

Laparotomia de second look trebuie considerata ca o completare a chimioterapiei pentru pacientele in stadiul III carora prin CT nu li s-a vizualizat existenta reziduului tumoral si care nu prezinta semne clinice de boala, iar CA 125 seric este normal.

Beneficiile acestei proceduri includ:

1. Evitarea unei terapii premature discontinue in caz de boala persistenta.

2. Oprirea tratamentului in absenta unor semne detectabile de boala minimalizandu-se efectele secundare ale chimioterapiei.

3. Luarea in calcul a informatiei prognostice.

Un studiu a aratat existenta reziduului prin laparotomia de second look la 92% din pacientele cu CA 125 intre 20-35 U/ml. Daca aceste rezultate vor fi confirmate, laparotomia de second look n-ar trebui indicata pentru evidentierea reziduului tumoral la pacientele cu CA 125 < 20 U/ml. Oricum aceasta metoda este cea mai sensibila, specifica si cu acuratetea cea mai mare. In general, daca laparotomia de second look este negativa, procedeul include analiza tuturor posibilelor localizari metastatice, insa nu mai este necesara o noua biopsie a ganglionilor pelvini si paraaorticii daca acesta a fost negativa in cursul primei interventii chirurgicale. Din nefericire, apar recaderi la aproximativ 30% - 50% din paciente cu raspuns complet patologic. Riscul recurentei la bolnavele tratate cu chimioterapie combinata (cu compusi de platina) este direct influentat de stadiul, gradul histologic si prezenta reziduului tumoral dupa prima interventie. In cazul in care este vorba de tumora reziduala de dimensiuni microscopice sau o tumora cu grad crescut de diferentiere, sansele supravietuirii sunt mai bune.

Indicatiile chimioterapiei intraperitoneale:

reziduu tumoral < 1 cm dupa citoreductie

boala recurenta sub 1 cm diametru decelata prin second look

tratament de consolidare.

Stadiul IV

Optiuni terapeutice

Standard:

Paclitaxel + Cisplatin sau Carboplatin

In evaluare clinica:

Desi multe paciente cu stadiul IV au beneficiat de chirurgie citoreductiva nu a fost demonstrata inca vreo imbunatatire a supravietuirii in studii clinice randomizate.

Cancerul ovarian recidivat

Este important a se determina intervalul intre aplicarea chimioterapiei cu Cisplatin sau Carboplatin si aparitia recaderii. Pacientele care au avut un raspuns semnificativ la chimioterapie, pot raspunde favorabil si la alti agenti citostatici. Probabilitatea ca o pacienta sa raspunda la tratament creste cu cat perioada de timp de la tratamentul anterior este mai mare. Chimioterapia intraperitoneala ar trebui rezervata pacientelor cu volum mic tumoral (<1cm). Pacientele care au fost refractare la protocoalele cu Cisplatin ar trebui tratate cu Paclitaxel. Rata de raspuns la Paclitaxel variaza intre 21% si 48% (conform mai multor studii) in functie de prezenta sau nu a raspunsului tumorii la Cisplatin.

Optiuni terapeutice

Standard:

1. In tumorile care raspund la agentii de platina (interval liber de boala minim 5-12 luni) se va aplica protocolul TP. Terapia de salvare cu Cisplatin/Carboplatin + Ifosfamida determina rate de raspuns intre 25-56%.

2. In tumorile care nu raspund la derivatii de platina (boala evolueaza pe parcursul tratamentului sau recaderea se produce foarte repede) ar trebui luat in considerare tratamentul cu Paclitaxel. In cadrul terapiei de salvare, protocolul cu administrare in 3 ore este sigur, putin medulotoxic si la fel de eficient.

3. Rolul unei citoreductii secundare ramane controversat in ceea ce priveste impactul asupra supravietuirii. In schimb, interventia chirurgicala poate imbunatati calitatea vietii in cazul unor obstructii intestinale. Tot cu rol paleativ este crearea unui by-pass intestinal cand exista multiple zone de obstructie partiala sau completa.

4. Chimioterapia de salvare (citostatice care ar trebui luate in calcul in caz de cancer ovarian refractar la protocoalele obisnuite):

Ifosfamida: S-a dovedit a avea o actiune modesta atat in cazul cancerului ovarian epitelial, incluzand formele refractare la Cisplatin. Efecte toxice: medulosupresie, nefrotoxicitate, cistica hemoragica, encefalopatie toxica.

Hexametilmelamina (HMM): exista studii incurajatoare in ceea ce priveste rolul sau in terapia de salvare. Efecte toxice: neuropatie periferica.

Tamoxifenul: unele paciente raspund la Tamoxifen (20 mg de 2 ori pe zi). Un raspuns bun apare la pacientele cu nivele detectabile ale receptorilor tumorali de estrogeni.

12. FACTORI PROGNOSTICI

Cancerul ovarian epitelial se caracterizeaza printr-un spectru larg de exprimare biologica mergand de la tumori cu prognostic excelent si un grad de curabilitate pana la tumori cu progresie rapida si un prognostic foarte rezervat. Acest spectru larg clinic este partial reflectat prin numarul de variabile clinico-patologice prognostice care includ:

Stadiul FIGO

Reziduu tumoral dupa citoreductie

Subtipul histologic

Gradul histologic

Factori disociati cu diseminarea tumorala:

q       Ascita maligna

q       Lavaj peritoneal cu celule maligne prezente

q       Excrescente tumorale pe suprafata ovarului

q       Ruptura capsulei

q       Aderente tumorale ovariene dense

Caracteristici legate de paciente

q       Statusul de performata

q       Varsta

12.1. Stadiul FIGO

Clasificarea FIGO introdusa in 1964 si revizuita in 1985 in care extensia tumorala este stabilita prin laparotomie are o utilitate clinica si valoare prognostica clar fondata. Pacientel cu FIGO st. I (60%-90% supravietuire la 5 ani) si st. II (supravietuire de 37-66%) au un prognostic semnificativ mai bun

decat cele in stadiul III (5-50% supravietuire la 5 ani) sau stadiul IV (0-17% supravietuire la 5 ani). In fiecare stadiu exista diferente in ceea ce priveste supravietuirea in functie de invazia capsulara, prezenta celulelor maligne pe suprafata ovarului, ruptura tumorii, citologie peritoneala pozitiva. Subdivizarea stadiului I in A,B,C si st. II in A,B,C reflecta mai bine prognosticul. Stadiul III a fost subdivizat in 3 categorii: IIIA - aparent limitat la pelvis cu ganglioni limfatici negativi, dar histologic se confirma diseminari microscopice pe suprafata peritoneala, IIIb-diseminarile abdominopelvine < 2 cm in diametru si ganglionii sunt negativi. IIIC - implantele sunt > 2 cm +/- prinderea ganglionilor retroperitoneali si inghinali.

Un studiu realizat de "The National Survey of Ovarian Cancer" ce a luat in calcul supravietuirea a 12000 paciente la 5 ani a aratat ca nu exista diferente semnificative ale supravietuirii intre IB-IC si IIB-IIC, dar acelasi studiu confirma valoarea subdivizarii st. III, evidentiind o supravietuire la 5 ani in st. IIIA de 39,3%. St. IIIB 25,5,% si de numai 17% in st. IIIC. Clasificarea FIGO ramane un factor prognostic important si e necesara o riguroasa stadializare chirurgicala.

12.2. Reziduul tumoral

Un alt factor prognostic semnificativ este volumul rezidual tumoral care ramane dupa chirurgia interventionala. Exista o relatie de inversa proportionalitate intre marimea reziduului tumoral si evolutia ulterioara a pacientelor. In 1934, Meigs a sugerat ca chirurgia citoreductiva radicala asociata cu radioterapia imbunatateste prognosticul femeilor cu cancer avansat. 40 ani mai tarziu Griffits a definit chirurgia citoreductiva optima in cancerul ovarian ca rezectia tuturor tumorilor pana la un reziduu < 1,5 cm si tot acesta a popularizat conceptul "debulking surgery". Oricum, nu este cert ca pacientele fara sau cu

reziduu tumoral foarte mic (<0,5 cm) au un prognostic mai bun. Hacker a raportat o supravietuire medie de 40 luni pentru bolnavele cu reziduu <0,5 cm comparativ cu 18 luni pentru tumori 0,5-1,5 cm si 6 luni daca reziduul tumoral era peste 1,5 cm. Prin administrarea postoperatorie a chimioterapiei cu cisplatin la pacientele in st. III cu reziduu sub 1 cm, a rezultat o rata de supravietuire la 5 ani de 35%.

12.3. Patologia cancerului ovarian

Subtipul histologic

Desi clasificarea histologica WHO este universal acceptata, exista un grad destul de insemnat de subiectivitate in stabilirea tipului histologic. Acest fapt este ilustrat de un recent studiu in care expertii anatomopatologi au fost de acord doar in 68% din cazuri. Mai mult de 90% din cancerele ovariene sunt dezvoltate de la nivelul suprafetei epiteliale a ovarului care deriva din epiteliul celomic. Suprafata ovariana are o origine comuna cu mucoasa trompelor uterine, endometrul, cervixul si vaginul superior. Importanta diferentierii intre subtipurile epiteliale porneste de la modul lor diferit de exprimare biologica, modalitatea de diseminare, asocierea cu alte malignitati si prognosticul variat. Tumorile seroase sunt mult mai agresive, tumorile mucinoase si endometrioide care in general la momentul diagnosticului sunt limitate doar la ovar au un prognostic mai favorabil. Carcinoamele cu celule clare, reprezentand pana la 5 la 10% din totalul cancerelor ovariene epiteliale, desi sunt diagnosticate adesea in st. I de boala, prin agresivitatea foarte ridicata necesita o terapie agjuvanta similara cu cea din stadiile avansate. Pot fi rezistente la chimioterapia cu cisplatin si se asociaza relativ frecvent cu complicatii tromboembolice. Consensul actual este ca subtipul histologic (posibil, cu exceptia cancerelor cu celule clare) nu are o semnificatie prognostica independenta si nu trebuie sa

influenteze decizia in stabilirea tratamentului.

Tumorile border-line: aproximativ 10-20% din tumorile ovariene se include in aceasta categorie, histologic vorbind fiind plasate intre chistadenoamele benigne si carcinomul malign, caracterizate printr-un prognostic excelent. S-a constatat o variatie considerabila a incidentei tumorilor ovariene mucinoase prin malignizarea tumorilor borderline in raport cu tipul seros. Majoritatea pacientelor cu au necesitat o terapie adjuvanta, neavand nici un efect asupra intervalului liber de boala sau supravietuirii generale.

Gradul histologic

In timp ce clasificarea histologica WHO este universal valabila, nu se poate spune acelasi lucru despre clasificarea in functie de gradul histologic desi importanta sa este mult mai mare. Supravietuirea la 5 ani in formele bine diferentiate (G1) este de 70-80%, moderat diferentiate (G2) 30-40%, prost diferentiate (G3) 5-25%. Aceasta clasificare are o valoare particulara pentru st. I in care tumorile cu grad I/II au un prognostic bun, astfel incat nu justifica o terapie adjuvanta.

12.4. Caracteristicile pacientei

Atat varsta cat si statusul de performanta sunt direct corelate cu evolutia pacientelor cu cancer ovarian. In general bolnavele cu status de performanta bun (Eastern Cooperative Oncology Group: ECOG 0-2 sau Karnofsky > 70%) au un raspuns mai bun la tratament si efectele toxice ale terapiei au fost mai putine. Varsta medie de diagnostic este de 35 ani. Frecventa bolii creste odata cu avansarea in varsta si in mod exceptional apare mai devreme de 20 ani. Mortalitatea variaza cu varsta, cu toate ca multe studii au aratat ca aceasta este un factor prognostic independent. Pacientele mai tinere tind sa fie diagnosticate in stadii mai incipiente si tolereaza mai bine terapia agresiva. Trei factori majori

au fost identificati ca exercitand o influenta semnificativa asupra supravietuirii generale: varsta, reziduul tumoral, statusul de performanta. In ceea ce priveste varsta, pacientele > 69 ani au o supravietuire semnificativ mai mica decat cele mai tinere. Nu este cert stabilit ca pacientele mai in varsta tolereaza scheme de tratament mai putin agresive decat cele mai tinere.

12.5. Valoarea prognostica a laparotomiei de second-look

Desi rolul laparotomiei de second-look a fost mult chestionata, in mod frecvent ea a fost practicata doar la pacientele incluse in trialuri clinice. Obtinerea unui raspuns complet patologic este corelata cu imbunatatirea supravietuirii. Raspunsul clinic complet a fost obtinut la aproximativ 50% din bolnavele cu cancer ovarian avansat, dar raspuns complet patologic a fost obtinut doar la 25% din paciente. Oricum, cel putin 30% pana la 40% din paciente nu au avut evidenta patologica a recidivei. Probabilitatea recidivelor pare a fi corelata cu stadiul initial, gradul de malignitate, varsta, reziduul tumoral. Pacientele cu un grad de risc de a dezvolta o recadere dupa un second-look sugestiv, sunt cele in st. III/IV de boala, G3, cu reziduu vizibil si prinderea ganglionilor. Oricum , nu s-a stabilit daca second-look ar putea influenta tratamentul de consolidare. Ea se adreseaza trialurilor clinice prospective.

12.6. Analiza multivariata a factorilor prognostici in stadiul I

Aproximativ 25% din pacientele cu cancer ovarian au tumora limitata doar la un ovar in momentul diagnosticului si din punct de vedere teoretic ar fi curabil doar prin chirurgie. Insa 10% pana la 40% din acestea mor in primii 5 ani de la diagnostic. O serie de factori prognostici nefavorabili au fost identificati cuprinzand subtipul histologic, gradul, ploidia tumorii, penetrarea capsulei, aderentele, prezenta ascitei, diseminarea tumorala. O serie de studii au

aratat ca gradul tumorii este un factor prognostic important independent. Stadiul

I, G1 se asociaza cu 30% recidive in contrast cu 90% pentru tumorile G3. Prezenta ascitei si a tumorilor de suprafata peritoneului pare a se corela cu o incidenta crescuta a recaderilor. Ruptuta tumorala intraoperatorie nu influenteaza supravietuirea, dar ruptura preoperatorie ar putea fi asociata cu un prognostic mai prost. Conform Dembo et al., gradul, aderenta si ascita au o semnificatie prognostica independenta. In acel studiu recidiva la 5 ani si intervalul liber de boala pentru tumorile G1 fara aderente sau ascita au fost de 98% in raport cu recidiva la 5 ani la pacientele cu tumori G3, cu aderente dense in care supravietuirea a fost de 25%.

Un alt studiu recent ce a urmarit istoria naturala si prognosticul a 194 paciente in st. I ce au fost tratate doar chirurgical a aratat ca numai gradul, prezenta ascitei si a diseminarilor pe suprafata peritoneala sunt factori prognostici pentru recurenta locala.

12.7. Analiza multivariata a factorilor prognostici in cancerul ovarian avansat

Pacientele cu cancer ovarian avansat au o rata de supravietuire intre 20-30 luni, adica 20-30% supravietuire la 5 ani. Voest et al. au aratat ca factorii prognostici majori pentru supravietuire au fost chimioterapia cu cisplatin, reziduu > 2 cm. St. II/III FIGO si statusul de performanta (metaanaliza factorilor prognostici la 2000 paciente). Dupa alte studii doar terapia cu cisplatin si reziduul tumoral au fost variabile. Desi unele dintre aceste modele par a avea o inalta valoare predicativa ele trebuie validate prin studii prospective inainte de a avea o valoare clinica.

12.8. Factori prognostici experimentali

Ploidia DNA si faza S

Markeri pentru chimiorezistenta

Glicoproteina P

Glutation S-transferaza

c-erbB2

Proteina LRP

Genele repararii excizionale NER: ERCC1 si XPA

Oncogene

MTp53

AKT-2

Markeri ai proliferarii

Ki67

Antigenul nuclear celular al proliferarii

Markeri ai diseminarii tumorale

nm23

Cathepsina D

Activatorul plasminogenului de tip urokinazic

CSF-1

CD44

Citokine si alte proteine active

Proteinele socului termic

IL-6

PDGF

Un numar din ce in ce mai mare de noi posibili factori prognostici mai obiectivi cu o baza biologica, au fost evidentiati si par a avea o valoare predictiva.

Ploidia tumorala si fractia proliferativa

Sunt aproape 14 ani de la studiile flow-citometrice initiale care au aratat o stransa asociere intre ploidia celulelor tumorale ("tumor ploidy") si prognostic. Dintre pacientele cu cancer ovarian avansat, acelea care prezentau tumori diploide aveau o supravietuire semnificativ mai buna decat in cazul tumorilor aneuploide. Aceste rezultate au fost confirmate de mai multe studii, iar raportul Ploidy/DNA index are o valoare prognostica atat pentru bolnavele in stadii incipiente de boala cat si in stadiile avansate, dar si in cazul tumorilor border-line. Desi analiza flow-citometrica a AND este un procedeu relativ simplu, necesita insa o atenta selectionare a tesutului pentru analiza si o meticuloasa atentie a detaliilor pentru a evita obtinerea histogramelor AND eronate. Analiza flow-citometrica aduce informatii si in legatura cu distributia ciclului celular desi exista inca o serie de probleme tehnice asociate cu masurarea fazei S, in special pentru tesuturile fixate in parafina.

Antigenul CA 125

Nivelul CA 125 este cunoscut in 75-90% din pacientele cu cancer ovarian si are un rol bine stabilit in urmarirea raspunsului la tratament si detectarea recidivelor. Nivelul CA 125 preoperator pare a fi un factor prognostic independent important in cancerul ovarian st. I si conform unor studii, cel mai puternic factor prognostic pentru supravietuire. In cazul cancerului ovarian avansat nivelul CA 125 preoperator nu se coreleaza cu supravietuirea, dar scaderea CA 125 in cursul primelor 3 cicluri de tratament este un important predictor al evolutiei. Numeroase studii indica faptul ca rapida normalizare a

CA 125 are o importanta prognostica majora, dar nu este cunoscut faptul ca schimbarea rapida a tratamentului la pacientele la care markerii nu au scazut initial, poate acea aceeasi semnificatie.

Factorii reglarii cresterii si diferentierii

Exista o amplificare tacita a evenimentelor moleculare asociate cu dezvoltarea si progresia cancerului ovarian. Acesta implica factorii de crestere, receptorii lor, gene transductor semnal, gene implicate in reglarile transcriptionale, gene supresoare tot atat de bine ca si dezechilibrul alelic determinat de varietatea de loci cromozomiali.

Oncogenele

HER2/neu sau erbB2 codifica o glicoproteina de suprafata de 185 Kd. Functia ei este necunoscuta, dar are homologie pentru receptor ECF. Amplificarea sau supraexpresia acestei gene poate fi un factor prognostic defavorabil in cancerul mamar. Amplificarea HER2/neu a fost depistata si in cancerul ovarian cu o frecventa variind intre 0 si 30%. Conform unor studii, acesta amplificare ar fi un factor de prognostic prost. Supraexpresia c-erbB2 ar fi un factor prognostic independent care se asociaza si cu un raspuns slab la chimioterapie.

Gene supresoare tumorale

P53: Fosfoproteina nucleara p53 este produsul genei supresoare tumorale p53 localizata pe crs. 17p, ale carui mutatii apar in 30%-70% din cancerele ovariene. Pierderea proteinei p53 functionale se datoreaza unei mutatii punctiforme si deletiei alelice contribuind la proliferarea celulara nerestrictionala. Tipul salbatic al genei p53 este de obicei exprimat intr-un nivel foarte scazut in celulele normale, in timp de proteina mutanta p53 are un T1/2 prelungit. Tipul salbatic al proteinei p53 nu este detectat prin tehnici imunohistochimice, in ce tipul p53 mutant, daca este supraexprimat este

detectabil. Conform unor studii, p53 ar constitui un factor prognostic independent.

BRCA1: Proportia cancerelor ovariene in populatia feminina generala atribuite mutatiilor genei BRCA1 este inca neclara. Anumite grupuri etmice cu un inalt procentaj de 20-40% de cancer ovarian descoperit mai ales inainte de 50 ani pare a se asocia cu mutatii ale genei BRCA1 chiar si in absenta unui istoric familial. Aceste mutatii au o serie de consecinte printre care si asocierea cu un prognostic mai favorabil. Aceste date sunt preliminare si este nevoie de confirmarea lor.

Genele chimiorezistentei

Multe studii arata ca expresia GST si expresia p53, BLC2, LRP, MRP, MDR, c-erbB2 sunt corelate cu raspuns diferit la chimioterapie, dar pentru ca acestea sa aiba valoare clinica este nevoie de studii mult mai detaliate.