FORME FARMACEUTICE CU CEDARE MODIFICATA

FORME FARMACEUTICE CU CEDARE MODIFICATA

Formele farmaceutice solide, cu profil de cedare controlata sunt denumite si forme cu eliberare extinsa. Eliberarea substantei active are loc cu viteza mai mica decat viteza de absobrbtie din organism, ca rezultat al unor formulari si metode de farbricatie speciale.

La alegerea formei farmaceutice trebuie tinut cont de urmatorii factori:

cantitatea de substanta activa pe unitatea dozata; doza mare nu este potrivita pentru formularea sistemelor multiparticulate care pot duce la volume exagerate ale unitatii dozate de administrat;

solubilitatea substantei active;

prezenta feresterlor de absorbtie, tipul si cinetica absorbtiei in proiectarea cineticii de cedare; trebuie avut in vedere timpul de tranzit in tractul gastrointestinal. In principiu din punct de vedere tehnologic, cedarea poate fi prelungita considerabil in timp, dar formularile trebuie sa elibereze substanta activa in cadrul unor repere orare ce corespund traversarii sistemului prin tractul digestiv;

caracteristicile absorbtiei in diferite regiuni ale tractului gastrointestinal trebuie sa nu cedeze substanta activa in locuri unde aceasta este degradata, in care absorbtia e redusa sau absenta;

stabilitatea substantei medicamentoase.

Formele farmaceutice cu cedare controlata se clasifica din punct de vedere al prezentarii

sisteme constituite dintr-o unitate dozata (comprimate si capsule)

gastrorezistente, constituite din matrite polimerice inerte, sisteme de tip rezervor;

sisteme erodabile, formate dintr-o singura unitate (monolitice), din care substanta activa este eliberata prin bioeroziunea matritei, se prezinta sub forma de comprimate.

Sisteme constituite din unitati multiple (pelete, granule acoperite sau microcapsule), introduse in capsule sau comprimate, care se dezagrega in stomac sau in intestin dependent de design.

Aceste sisteme pot avea o eliberare continua discontinua(sisteme multiparticulate), sau o eliberare ccontinua (comprimate tip rezervor sau matrita sau capsule). Se pot folosi urmatoarele tehnologii de fabriatie, pentru obtinerea formelor farmaceutice cu eliberare controlata:

- acoperirea cu polimeri macromoleculari: prin metoda clasica in tobe de drajefiere,prin procedeul de acoperire in pat fluidizat, prin microincapsularea substantelor active (conservare);

- prin metode standard de comrimare, in cazul fabricatiei matritelor de dimesiuni mari;

- prin extrudere si sferonizare, congelare sau uscare prin spray, in cazul matritelor de mici dimesiuni, care sunt acoperite prin procedee uzuale de acoperire;

- prin procedeul atomizarii amestecului fluid de componente lipofile si substanta medicamentoasa, urmata de pulverizarea prin congelare si apoi comprimare, in cazul matricelor lipidice.

Profilul de cedare a substantei medicamentoase

Profilul de cedare a substantei medicamentoase din formele farmaceutice orale cu eliberare prelungita este determinat de formulare si/sau metoda de obtinere. In cele mai multe formulari viteza de eliberare se micsoreaza in timp, mai rar aceasta este mentinuta constanta.Modelele de eliberare a substantei medicamentoase sunt prezentate in fig. 1

Fig. 1. Modelele de eliberare a substantei medicamentoase

Eliberarea diminuata (viteza de eliberare descreste in timp) se intalneste in cazul celor mai multe preparate cu actiune prelungita. Eliberarea substantei active se produce dupa o cinetica de ordinul I sau este proportionala cu radacina patrata a timpului de expunere la mediul de dizolvare. Aceste preparate opereaza prin difuzia substantei active printr-o membrana polimerica insolubila, dar permeabila sau printr-o matrita insolubila inerta.

Eliberarea cu viteza constanta reprezina cazul ideal si permite mentinerea constanta a nivelelor terapeutice sangvine sau tisulare ale substantei medicamentoase pe o perioada prelungita de timp. Eliberarea substantei active se produce dupa o cinetica de ordinul "0". In general aceste sisteme de cedare se bazeaza   pe difuziunea substantei medicamentoase si pe osmoza si se intalneste in cazul comprimatelor acoperite cu o membrana microporoasa impermeabila.

Eliberarea bimodala se caracterizeaza prin faptul ca viteza de eliberare a substantei medicamentoase are doua maxime (un maxim in perioada initiala si un maxim in periada finala), impuse de faptul ca absorbtia este mai lenta in stomac, mai mare in intestinul proximal si din nou mai lenta in segmentul distal al intestinului, fig. 2. Matritele a caror cedare este controlata de difuziune si de bioeroziune se comporta dupa acest model.

Fig. 2. Comparatie intre modelele de eliberare a substantei medicamentoase

In functie de mecanismul care dirijeaza cedarea, fig. 3 se disting mai multe forme farmaceutice sau sisteme de eliberare modificata.

Fig. 3. Clasificarea sistemelor de eliberare in functie de mecanismul de cedare

Pentru obtinerea eliberarii prelungite a substantei medicamentoase se pot utiliza urmatoarele procedee: acoperirea cu invelisuri care dirijeaja elibererea; microincapsularea; inglobarea substantei medicamentoase in matrite insolubile sau biodegradabile; transformarea chimica a substantei medicamentoase in compusi mai putin solubili; acoperire uscata (comprimate multistrat); elaborarea de sisteme bazate pe dilatare si expandare; utilizarea de prodroguri.

Sistemele de eliberare controlata prin difuziune au la baza eliberarea substantei medicamentoase prin intermediul difuziunii printr-o membrana polimerica care acopera substanta medicamentoasa sau printr-o matrita polimerica poroasa. Sistemele cu membrana, numite si sisteme tip rezervor, fig. 4, regleaza difuziune prin faptul ca membrana se constituie intr-o bariera, iar difuziune se face prin porii membranei.

Fig. 4. Eliberarea substantei medicamentoase

in sistemul difuzional de tip rezervor

Viteza de eliberare prin membrana pote fi redata, in mod simplificat, prin urmatoarea ecuatie:

,

In care: = viteza de dizolvare;

C= solubilitatea substantei medicamentoase;

A= aria membranei;

K= coeficientul de partitie a substantei medicamentoase intre membrana si mediul lichid la echilibru;

D= coeficientul de difuziune a substantei medicamentoase in membrana;

h= grosimea membranei.

Aparitia porilor in membrana polimerica modifica aria difuzionala a membranei si implicit viteza de eliberare a substantei medicamentoase.

In cazul matritelor, fig. 5, viteza de eliberare este proprtionala cu radacina patrata a timpului.

Fig. 5. Eliberarea substantei medicamentoase in sistemul difuzional de tip matrita

In sistemele matriciale substanta medicamentoasa se dizolva initial cea aflata la suprafata matritei, urmata de dizolvarea si difuzia acesteia prin porii plini de lichid ai matritei.

Aceste sisteme si-au gasit aplicabilitatea si pentru caile parenterala, oculara, transdermala, vaginala, subdermala sau transdermala.

Sistemele cu eliberare controlata prin dizolvare controleaza eliberarea substantei medicamentoase prin viteza de dizolvare a acesteia in lichide biologice. Substantele medicamentoase putin solubile in apa nu sunt adecvate pentru formularea acestor preparate.

In cazul substantelor solubile in apa pentru reducerea vitezei de eliberare se poate recurge la una din urmatoarele mijloace:

prepararea unor derivati sau saruri greu solubile;

includerea substantei medicamentoase intr-un transportor care se dizolva lent;

acoperirea particulelor sau granulelor de substanta medicamentoasa cu invelisuri cu dizolvare lenta.

Sistemele cu eliberare controlata prin dizolvare sunt de doua tipuri: de tip rezervor si de tip matrita.

Cele de tip rezervor se obtin prin microincapsulare sau prin acoperirea particulelor sau granulelor de substanta medicamentoasa cu polimeri putin solubili in apa sau cu dizolvare lenta.

Sistemelor cu eliberare controlata prin dizolvare de tip matrita se obtin prin comprimarea substantei medicamentoase cu polimeri putin solubili in apa.

Viteza de cedare din sistemele cu eliberare controlata prin dizolvare pote fi descrisa de ecuatia Noyes-Whitney:

in care: = viteza de dizolvare;

S= suprafata totala a solidului nedizolvat in contact cu solventul;

=concentratia solutiei saturate;

=concentratia solutiei la momentul t

- constanta vitezei de dizolvare (legea difuzie lui Fick);

D = coeficientul de difuzieune in mediul de dizolvare;

h = grosimea stratului limita;

V = volumul mediului de dizolvare.

Sistemele cu eliberare controlata prin (bio)eroziune sunt sistemele in care substanta medicamentoasa este dispersata intr-o matrita obtinuta cu ajutorul unor polimeri hidrofili cu mase moleculare mari, foarte vascosi si nedigerabili. Polimerii formatori de matrita au capacitatea de a se imbiba la contactul cu fluidele digestive, formand la suprafata comprimatului un strat de gel care sufera apoi un proces de erodare gradata in timp si de disolutie in mediul biologic inconjurator.

Stratul de gel format contoleaza atat difuziunea apei spre suprafata matritei cat si transpotul prin difuziune si eliberarea din matrita a substantei medicamentoase. Odata cu eliberarea substantei medicamentoase si a componentelor matritei scade masa comprimatului, fig. 6.

Cel mai simplu sistem osmotic este constuituit dintr-un nucleu ce contine un compus activ osmotic - substanta activa ca atare sau asociata cu o sare osmotica - inconjurat de o membrana semipermeabila.

Fig. 6. Etapele eliberarii din sistemele bioerodabile

Viteza de influx a apei intr-un sistem osmotic este redata de urmatoarea expresie:

in care: K = permeabilitatea membranei;

A = aria suprafetei membranei;

H = grosimea membranei;

= diferenta de presiune osmotica;

= diferenta de presiune hidrostatica.

Daca orificiul sistemului este suficient de mare presiunea hidrostatica este neglijabila si ecuatia devine:

Pentru a modela profilul cedarii substantei active (patrunderea apei in interior) factorii ce pot fi folositi ca variabile de formare sunt: aria suprafetei, grosimea si permeabilitatea membranei.

Eliberarea solutiei saturate a substantei active are loc in functie de configuratia sistemului, printr-un orificiu practicat in membrana cu ajutorul unui laser, prin porii formati in membrana, ca urmare a dizolvarii unor componente solubile sau prin expansiunea unei membrane semipermeabile (in cazul sistemelor bicompartimentate).

Daca procesul care controleaza cedarea substantei medicamentoase este viteza de patrundere a apei in sistem atunci viteza de eliberare dintr-un sistem osmotic pote fi descrisa conform ecuatiei:

in care: viteza de eliberare;

C = concentratia la saturatie in substanta medicamentoasa;

V = volumul de apa care patrunde in interiorul sistemului.

Sistemele cu eliberare controlata prin schimb ionic se bazeaza pe utilizarea de rasini schimbatoare de ioni (constituite din polimeri reticulati, insolubili in apa, ce contin grupari functionale in pozitii ce se repeta pe lantul polimeric), capabile sa formeze complecsi cu substatele active.

Se folosesc copolimeri ai stirenului substituiti prin functii acide (schimbatori cationici) sau prin functii bazice (schimbatori anionici), la care se asociaza substante medicamentoase acide, respectiv bazice.

Sistemele cu eliberare controlata prin schimb ionic se pot formula doar cu substante active care au uncracter net acid sau bazic.

Complexul substanta activa-rasina se obtine prin expunerea repetata a rasini la solutia concentrata a substantei medicamentoase intr-o coloana cromatografica, fie printr-un contact prelungit in solutie a acestora. Complexul este apoi spalat si pote fi prelucrat in preparate orale (comprimate, capsule, solutii sau suspensii) cu eliberare prelungita.

Substanta activa este eliberata prin spalarea rasinii de fluidele digestive, respectiv prin schimbul reversibil de ioni prezenti in acestea, urmata de difuziunea substantei medicamentoase libere.

Viteza de difuziune a substantei medicamentoase se poate controla prin urmatorii parametrii:

marimea particulelor de rasina;

gradul de reticulare a polimerilor rezinici;

rigiditatea sau forta rezinei;

raportul substanta activa/rasina.