Glomeruloscleroza focala si segmentara (GSFS)

Glomeruloscleroza focala si segmentara (GSFS)

Sinonime: GN cu hialinoza segmentara si focala a flocculus-ului, scleroza glomerulara focala si segmentara, hialinoza neregulata a flocculus-ului, hialinoza segmentara si focala.^[7]

Definitie. GSFS este o nefropatie glomerulara cu etiologie necunoscuta, patogenie insuficient elucidata, caracterizata clinic in majoritatea cazurilor prin tablou de sindrom nefrotic, histopatologic prin scleroza glomerulara focala si segmentara, cu depozite hialine, terapeutic prin corticorezistenta, iar evolutiv prin instalarea bolii cronice de rinichi.^[7]

Incidenta

GSFS reprezinta una dintre cele mai frecvente leziuni glomerulare: pana la 35% din leziunile glomerulare la copiii si adultii cu proteinurie. GSFS reprezinta una din cauzele cele mai frecvente ale sindromului nefrotic.^[3]

Boala este mai frecventa la adolescenti si la tineri, afecteaza predominant sexul masculin.^[7]

Clasificare (Adaptare dupa Ursea)

GSFS primitive sau idiopatice, se asociaza frecvent cu sindrom nefrotic cu debut acut

GSFS secundare

. boli glomerulare: nefropatia din infectia cu HIV, nefropatia diabetica, boala Berger, GN din neoplazii, sindrom Alport, SN congenital, preeclampsie, glomerulopatia asociata heroinei.

. boli tubulare, interstitiale, vasculare: nefropatia de reflux, nefrita de iradiere, nefropatie analgezica, siclemie.

. alte conditii: rinichi unic congenital, hipoplazie renala, obezitate morbida,  varsta inaintata, oligomeganefronie.

. transplantul renal: GSFS recurenta pe allografa, GSFS de novo pe allogrefa, rinichiul restant al donatorului de grefa, rejet cronic

Patogenie

GSFS nu poate fi considerata o singura boala fiind mai degraba un diagnostic generic pentru un sindrom clinico-patologic care recunoaste cauze si mecanisme patogenice multiple.^3,21 In patogenia GSFS, leziunea primara vizeaza podocitele, boala fiind considerata o podocitopatie. In GSFS primitiva, leziunea podocitara se datoreaza unui factor toxic, iar in GSFS secundara leziunile podocitare se pot produce prin mai multe mecanisme - cel mai frecvent reprezinta vindecarea unor leziuni anterioare prin proces de fibroza, hipertrofia glomerulara nefiind insotita de multiplicarea podocitara

I. Patogenia GSFS primitive.

In aceasta forma de boala se produc leziuni podocitare consecutiv actiunii toxice a unui factor circulant care se presupune a fi o limfokina. Pe langa factorul circulant toxic, in patogenia GSFS este incriminata si participarea directa a unor citokine. Dintre acestea un rol esential revine TGF beta care stimuleaza productia de matrice extracelulara, inhiba degradarea matricei si faciliteaza adeziunea celulelor inflamatorii de matrice. TGF beta intervine si in activitatea fibroblastilor ce joaca un rol important in procesul de fibroza.^[3]

Un rol in producerea leziunilor podocitare si cresterea permeabilitatii MBG pentru proteine ar reveni IL 2 si receptorului sau. Podocitele lezate nu au capacitatea de regenerare; ca urmare peretii capilarelor raman denudati. La nivelul zonelor denudate are loc o filtrare crescuta a proteinelor plasmatice catre spatiul urinar.¹⁰ Moleculele mari de tipul fibrinogenului, IgM, fractiuni ale complementului nu pot traversa MBG. Ele se depun subendotelial sub forma de depozite care ulterior se organizeaza in depozite de hialin, realizind astfel o hialinoza segmentala. Urmeaza un proces de fibroza, respectiv fibroza segmentala. Procesul de fibroza nu afecteaza toti glomerulii, unii prezentand un proces de fibroza, altii nu. De asemenea procesul de fibroza nu intereseaza glomerulul in totalitate.^[7]

In ultimul timp se atrage atentia asupra geneticii GSFS respectiv unor mutatii ale genelor care codifica proteinele podocitare. Au fost descrise la bolnavi cu GSFS mutatii ale genelor care codifica nefrina (NPHS- 1), podocina (NPHS-2) si actina 4.^[8]

II. Patogenia GSFS secundare

Leziunile de GSFS se pot constitui ca urmare a vindecarii cicatriciale  prin procese de fibroza, a unor leziuni glomerulare anterioare. Astfel, GSFS poate surveni in evolutia unor boli glomerulare: nefropatia diabetica, nefropatia cu IgA, nefropatia din LES, leziuni din vasculite. In aceste boli zonele afectate pot suferi un proces de fibroza cu leziuni de scleroza consecutive.^[7]

Un alt mecanism implicat in producerea GSFS secundare este reprezentat de vasodilatatia renala cu cresterea presiunii intraglomerulare. Acest mecanism este responsabil de producerea pe de o parte a leziunilor podocitare iar, pe de alta parte de producerea unor denudari ale MBG, modificari ce conduc la leziuni de scleroza. Acest mecanism a fost demonstrat in cazul leziunilor de GSFS din cursul diabetului, obezitatii morbide, preeclamsiei.^[10]

In cazul reducerii numarului de nefroni se produce o hipertrofie compensatorie a nefronilor restanti. Hipertrofia glomerulara nu este insotita de multiplicarea podocitara. Ca urmare, la nivelul MBG apar zone denudate, se pierde bariera de filtrare reprezentata de diafragma cu fanta, are loc o trecere prin spatiile create a albuminei si a altor proteine plasmatice care se elimina prin urina (proteinurie)

Concomitent se produc microtromboze capilare, microanevrisme, expansiune mezangiala, ocluzia capilarelor prin acumulare de hialin. Urmeaza ulterior procesul de fibroza, realizandu-se scleroza segmentala sau scleroza globala, daca procesul de fibroza cuprinde intreg glomerulul. Bolnavii care pierd mai mult de 75% din masa nefronilor au un risc crescut pentru aceste modificari.^{[3, 7]}

Examenul morfopatologic

Forma clasica

. MO: unii glomeruli prezinta arii segmentale de colaps mezangial si scleroza

IF: poate evidentia IgM si C3, rareori si C1 in regiunile de fibroza ca urmare a fixarii nespecifice a acestora.

ME: releva fuziunea proceselor podocitare a celulelor epiteliale.

Tehnicile de imunohistochimie releva expresia TGF beta care permite diagnosticul diferential cu GNLM in care acesta lipseste.^{[3, 7]}

Varianta colabanta

MO: predomina colapsul si scleroza intregului glomerul, leziunile segmentale fiind mai rare. Sunt prezente leziuni tubulointerstitiale importante. De asemenea, se evidentiaza dilatatii microchistice. Podocitele sunt edematiate si vacuolizate, spatiul endocapilar este redus.

. ME: MBG este plisata

Aceasta varianta are o evolutie severa, cu prognostic rezervat si este intalnita in infectia cu HIV.^[3]

Varianta cu leziuni ,,la varf"

MO: procesul de fibroza e localizat in apropierea zonei in care incepe tubul proximal. Sunt prezente celule spumoase.

IF: releva depozite de IgM si C3.

Evolueaza cu sindrom nefrotic corticosensibil si are un pronostic favorabil.^{[3, 7]}

Varianta cu leziuni hilare

. MO: procesul de fibroza e localizat in vecinatatea polului vascular. Se manifesta cu scleroza si hialinoza perihilara cu dispozitie segmentara si focala. Cuprinde mai mult de 50% din glomeruli.

Este intalnita in GSFS primara si in formele secundare de GSFS asociate cu cresterea presiunii intraglomerulare sau cu agenezia renala

Variantele ,, celulare"

MO: se evidentiaza hipercelularitate mezangiala segmentara si focala insotita de o zona de fibroza adiacenta. Se mai poate evidentia scleroza focala globala care se deosebeste de scleroza segmentara si focala prin aceea ca glomerulii afectati sunt sclerozati in totalitate.^[7]

Ea se intalneste la copilul mic si are o evolutie mai buna sub tratament.

Forme clinice:

. forma comuna intalnita in GSFS primitiva

. forme asociate in GSFS secundare: rinichi unic, obezitate etc.^[7]

. forme familiale sau genetice apar in copilarie. Au la baza mutatii ale genelor care codifica nefrina (NPHS1 si NPHS2) ce realizeaza SN congenital. Alte mutatii intalnite in GSFS ereditare sunt mutatiile genelor care codifica podocina, alfa-actina4, CD2AP etc.^[3]

. varianta cu colaps tinde a fi definita ca o entitate distincta in care leziunile sclerotice sunt asociate cu colapsul ghemului capilar. Se manifesta prin sindrom nefrotic si evolutie rapida spre boala cronica de rinichi ^34]

. forma clinica post adaptativa care se crede ca ar fi consecinta unei adaptari structurale (hipertrofie glomerulara) si functionale (hiperperfuzie si hiperfiltrare), fie reducerea masei de nefroni sau starilor particulare de boala (obezitate, siclemie, boli congenitale de inima si altele.^[12]

Tabloul clinico-biologic al GSFS primitive

Debutul este frecvent acut cu tabloul clinic si biologic al sindromului nefrotic (35%) care are o serie de particularitati:

♦ clinico-biologice: proteinurie neselectiva, persistenta, greu responsiva la tratament; prezenta hematuriei microscopice si alterarea functiei renale.

♦ histologice: punctia biopsie renala poate fi neconcludenta in fazele initiale, avand in vedere topografia initial juxtamedulara a leziunilor caracteristice.

♦ terapeutice: frecvent corticorezistenta.

♦ evolutive: degradare progresiva a functiei renale, evolutie frecventa catre boala cronica de rinichi.^[10]

Alte variante clinico-biologice de manifestare a GSFS includ:

♦ proteinurie non-nefrotica asimptomatica

♦ proteinurie non-nefrotica si HTA (21%)

♦ proteinurie non-nefrotica si hematurie (15%)

♦ triada proteinurie non-nefrotica- hematurie-HTA (8%) ^[7]

Tabloul biologic sanguin releva:

o CIC crescute uneori

o C3 normal, rareori scazut

o IgG frecvent scazuta

o La cazurile cu sindrom nefrotic: hipoproteinemie, hipoalbuminemie, hiper globulinemie, dislipidemie

Antigenele HLA de tipul DR4 si DR8 se asociaza frecvent cu GSFS primitive. ^{[3, 7]}

Examenul urinii:

o proteinurie frecvent nefrotica ≥ 3,5g/24ore, de tip neselectiv, uneori lipidurie asociata

o microhematurie cu hematii dismorfe; la cazurile cu leziuni proliferativ mezangiale se pot intalni hematurii importante.

Tabloul clinico-biologic al GSFS secundare

Debutul este insidios. Proteinuria este frecvent non-nefrotica. Se asociaza elementele clinico-biologice ale afectiunii care determina GSFS secundara: infectie cu virusul imunodeficientei umane, medicamente, consum cronic de heroina etc.

Diagnosticul pozitiv se formuleaza pe baza tabloului clinico-biologic si se precizeaza prin intermediul examenului histopatologic (biopsia renala

Diagnostic diferential

Se face intre GSFS primitiva si GSFS secundare in care sunt prezente elementele clinico-biologice ale acestora: infectie cu virus HIV, reflux vezicoureteral in nefropatia de reflux, consum de heroina, obezitate excesiva, siclemia, nefrectomie, la persoanele in varsta

Leziuni de GSFS pot fi evidentiate la bolnavi cu LES, vasculite, glomerulonefrite proliferative focale, nefroangioscleroza, diabet zaharat etc.

Diagnosticul diferential se face cu alte nefropatii glomerulare primitive care pot prezenta tabloul clinico-biologic al sindromului nefrotic sau nefritic. Biopsia renala permite diferentierea acestora si precizarea diagnosticului.^{[1, 2, 3]}

Evolutie si prognostic

GSFS primitiva are o evolutie variabila. Spre deosebire de nefropatia cu leziuni minime, evolutia este frecvent progresiva, evoluand la unii bolnavi spre boala cronica de rinichi. Unele cazuri evolueaza intr-un interval mai scurt, in cativa ani, dar, cele mai multe cazuri evolueaza spre boala cronica de rinichi dupa 10-15 ani. Varianta de GSFS cu colaps are o evolutie rapida spre insuficienta renala. Pacientii cu variantele perihilara si comuna au o evolutie asemanatoare.²²

Prognosticul este dependent de gradul proteinuriei, gradul de alterare a functiei renale, tipul de leziune histologica - forma de GSFS cu colaps avand un prognostic mai sever. Cel mai fidel factor predictiv pentru evolutie este inducerea terapeutica a remisiunii.^[7]

Evolutia si prognosticul formelor secundare depind de etiologia bolii. Astfel, exista o evolutie progresiva la cazurile cu nefropatie de reflux. In cazul consumului de heroina se poate observa uneori stabilizarea bolii la sistarea consumului.^[2] In anumite situatii evolutia este in stricta relatie cu evolutia bolii de fond, (in cazul infectiei cu HIV). GSFS se semnaleaza in perioada de vindecare a unei leziuni focale glomerulare: in nefrita proliferativa lupica, vasculite, nefropatia IgA. In aceste afectiuni un rol important revine TGF-beta.^[3]

Tratament

Tratamentul igieno-dietetic: regim hiposodat se recomanda la cazurile cu edeme si hipertensiune. La cazurile cu retentie azotata se impune restrictie proteica, regimul hipoproteic fiind adaptat valorii creatininei serice, respectiv ratei de filtrare glomerulara.^{[1, 2]}

Tratament hipotensor: se recomanda utilizarea IEC sau a blocantilor de receptori de angiotensina. Acestia au un efect antiproteinuric. Prin controlul valorilor TA si al proteinuriei se obtine un efect renoprotectiv. In lipsa controlului valorilor TA cu aceste medicatii, se pot asocia blocantii canalelor de calciu.^[3]

Tratament diuretic: se utilizeaza pentru controlul edemelor diuretice de ansa: furosemid, torasemid. Se pot asocia cu diuretice tiazidice sau diuretice antialdosteronice (spironolactona sau amilorid).^{[2, 3]}

Medicatia hipolipemianta statine (simvastatin, atorvastatin etc.), fibrati (fenofibrat).

Tratamentul antibiotic se adreseaza complicatiilor infectioase care pot insoti afectiunea, in special sub tratament cortizonic si imunosupresor.^[7]

Tratamentul patogenic

Tratamentul corticoterapic este utilizat ca tratament initial.

La copii tratamentul corticozonic este recomandat de ISKDC ( International Study of Kidney Disease in Children). Se administreaza 60mg/m²/zi timp de 1 luna urmata de administrarea a 40 mg/m² la 2 zile timp de 1 luna. Urmeaza apoi reducerea progresiva a dozei. Durata tratamentului cu corticoizi recomandata la copii cu SN si GSFS primitiva este de 6 luni.^[3]

La adult, cel mai utilizat protocol terapeutic recomanda metilprednisolon i.v. 1g/m² la 48 ore, 2 perfuzii apoi prednison 1 mg/kgcorp/zi sau 2 mg/kgcorp in zi alternativa. Se continua tratamentul cu aceeasi doza inca 4 saptamani. Ulterior prednisonul se administreaza in zi alternativa, in aceeasi doza, inca cel putin 2-3 luni. Dupa obtinerea remisiunii se incearca reducerea dozei cu ¼ din doza initiala la fiecare 2 saptamani.^[7]

La adult prednisonul se poate administra in doze zilnice de 1mg/kgcorp/zi, doza maxima fiind de 60-80mg/zi sau in regim alternant 2mg/kgcorp la 2 zile, doza maxima 80-120mg/zi. Durata uzuala a tratamentului corticoterapic este la adulti de 6 luni. Se considera ca obtinerea remisiunii este asociata cu utilizarea de doze mari de prednison 60mg/zi timp de 3 luni. Daca se opteaza pentru un tratament prelungit se reduce doza cu 0.5mg/kgcorp/zi dupa 3 luni.³ In caz de remisiune doza se reduce progresiv pana la sistarea tratamentului.Astfel durata totala a corticoterapiei la primul episod de sindrom nefrotic este de aproximativ 9 luni.^[7]

In cazul in care recaderea survine dupa o cura de corticosteroizi de 6 luni, se efectueaza o a doua cura de steroizi.^[3]

Lipsa de raspuns la tratament dupa 6 luni de terapie semnifica corticorezistenta. In aceasta situatie unii autori recomanda a se incepe tratament imunosupresor; iar altii continuarea tratamentului corticoterapic pana la 12 luni. Eficienta tratamentului e diferita: la cei fara alterarea functiei renale procentul de remisiune completa sau partiala e de 40-60% din cazuri.^{[3, 7]}

Aparitia corticorezistentei in GSFS este de prognostic prost.^{[2, 7]}

2. Medicatia imunosupresoare

Se recomanda la bolnavii cu GSFS : (a)corticorezistenti cu manifestari severe de sindrom nefrotic, (b)corticodependenti care necesita doze mari de corticoizi, (c) cu mai mult de 3 recaderi anual si reactii adverse intolerabile la corticoizi.^{[3, 7]} Se pot utiliza mai multe tipuri de medicamente:

Ciclofosfamida per os in doza de 2mg/kgcorp/zi sau i.v. 700 mg /m² in administrare unica, doza repetata lunar pentru o perioada de 3 luni.^{[3, 7]} Leucopenia apare in 10 zile si regreseaza spontan, iar un metabolit al ciclofosfamidei care afecteaza vezica urinara ajunge in urina dupa injectare, putand determina aparitia unui episod de hematurie microscopica.^[7]

Chlorambucil 0,1-0,2 mg/kgcorp/zi, doza cumulativa nu trebuie sa depaseasca 750 mg. Durata tratamentului este de 3-4 luni. Tratamentul se asociaza uzual cu cel corticozonic. Unii autori recomanda asocierea cu metilprednisolon in puls terapie.^[3]

Ciclosporina in doza de 5-6 mg/kgcorp/zi indicat in GSFS cu SN rezistent la tratament. Pentru a fi eficienta, ciclosporina trebuie sa atinga o concentratie sanguina de 150-300 ng/ml. Tratamentul cu ciclosporina conduce la rezultate bune inca din prima luna. La sistarea tratamentului se constata frecvent recaderea, fapt ce limiteaza utilizarea acestui preparat.^[23]

Monitorizarea ciclosporinemiei este utila pentru evitarea nefrotoxicitatii.^{[2, 7]}

Micofenolatul de mofetil in doza de 2x1g/zi asociat cu corticoizi in doze reduse. Se recomanda utilizarea in cazul in care nu s-au obtinut rezultate favorabile cu celelalte preparate. Efectul este evident asupra proteinuriei, fara a influenta creatinina serica.^[3] Plasmafereza poate ameliora evolutia bolii.

Transplantul renal este o alta optiune terapeutica. Se constata recidiva bolii pe grefa renala in 20% din cazuri. Tratamentul de preventie a recurentei GSFS posttransplant consta in corticoterapie si medicatie imunosupresoare. S-au raportat rezultate favorabile cu plasmafereza in perioada preoperatorie transplantului.^[24]

Alte preparate recomandate in cazul in care cu terapia de mai sus nu s-au obtinut rezultate: rapamicina, rituximab, sulodexide, imunoglobuline G intravenos. Exista putine date privind eficienta acestor preparate.^[3]