Polimorfismul genic si metabolizarea medicamentelor

Aldehidele sunt molecule inalt reactive formate in timpul biotransformarii a numeroase componente exogene si endogene, inclusiv amine biogene. Acestea sunt cunoscute ca fiind citotoxice si sunt implicate in procese precum inactivarea unor enzime, modificari ale unor proteine, lezari ale ADN (O'Brien si colab., 2005).

In sistemul nervos central catecolaminele, dopamina, norepinefrina si epinefrina sunt metabolizate intraneuronal de catre monoamin oxidaza la metaboliti aldehidici.

3,4 Dihidroxifenilglicoaldehida este metabolitul aldehidic al norepinefrinei si al epinefrinei, iar 3,4 dihidroxifenilacetaldehida este metabolitul aldehidic al dopaminei. Studii recente scot in evidenta faptul ca aceste componente sunt neurotoxice iar unele afectiuni neurodegenerative pot fi asociate cu nivele crescute ale aminelor biogene (Satori A. Marchitti si colab., 2007).

Nivele crescute ale 3,4 dihidroxifenilacetaldehidei si ale 3,4 dihidroxifenil-glicoaldehidei sugereaza ca acumularea intraneuronala a acestor aldehide poate fi implicata in moartea celulara asociata cu unele boli degenerative precum Parkinson si Alzheimer (Burke si colab., 2003).

Medicamentele si agentii din mediu sunt precursori importanti ai aldehidelor. Hepatoxinele alil alcool si etanol sunt metabolizate direct la aldehidele corespunzatoare: acroleina si, respectiv, acetaldehida. Numeroase medicamente, inclusiv medicamente anticancer precum ciclofosfamidele si ifosfamidele sunt de asemenea metabolizate la intermediari aldehidici (Maki & Sladek, 1993).

Aldehid dehidrogenazele reprezinta un grup de enzime NAD(P) depen-dente care catalizeaza oxidarea aldehidelor (d. ex. a celor derivate de la catecolamine) la acidul carboxilic corespunzator. Pana in prezent au fost identificate in genomul uman 19 gene care codifica aldehid dehidrogenaza. Mutatii la nivelul acestor gene reprezinta bazele moleculare pentru numeroase boli: sindromul Sjgren-Larson, hiperprolinemia de tip II, aciduria γ-hidroxibutirica, majoritatea fiind caracterizate prin anomalii neurologice.

De asemenea, numerosi agenti farmaceutici sunt cunoscuti ca inhibitori ai functiei aldehid dehidrogenazei (Satori A. Marchitti si colab., 2007).

Publicarea secventei complete a genomului uman din 2001 a adus infomatii noi despre toate genele umane si functiile lor, informatii care au condus la dezvolta-rea de noi directii de cercetare si la descoperirea de noi medicamente.

Determinarea numai a proteinei tinta nu este suficienta, fiind necesara si identificarea componentelor de care se leaga acestea.

Transportorii de compusi medicamentosi sunt exprimati in mai multe tesuturi precum intestin, rinichi, ficat si creier si joaca un rol important in absorbtia, distributia si excretia medicamentelor.

Functiile transportorilor sunt de a indrepta medicamentul catre organul tinta si de a evita distribuirea acestuia la alte organe (se evita efectele toxice), precum si de a realiza controlul procesului de eliminare.

Modificarile in farmacocinetica datorate polimorfismului genic si interac-tiunilor medicament-medicament care implica transportorii pot avea adesea efecte adverse asupra sigurantei terapeutice si asupra eficacitatii medicamentelor (Sharon J. Gardiner & Evan J. Begg, 2006).

La unii pacienti interactiile dintre medicamente pot avea efecte toxice letale. Se pare ca aceste interactii rezulta din inhibarea metabolizarii medicamentelor si a excretiei renale a acestora.

Cateva medicamente au cai de eliminare simple sau singulare. Altele au metaboliti activi sau enantiomeri cu activitati si cai de eliminare diferite. Toate caile implicate in metabolismul medicamentelor pot fi afectate de variatii genetice.

Azatioprina este adesea folosita pentru tratarea bolilor reumatologice. Desi este eficienta, aceasta poate cauza leucopenie semnificativa care a fost identificata la la 17% din pacientii care se trateaza cu azatioprina pentru artrita reumatoida.

Mielosupresia severa asociata cu metabolizarea anormala a azatioprinei se afla in legatura cu polimorfismul tiopurin metiltransferazei.

Azatioprina si metabolitul sau 6-mercaptopurina sunt medicamente folosite in tratamentul leucemiei limfoblastice acute, dupa transplantul de organe, in boli inflamatorii intestinale, artrita reumatoida, lupus eritematos sistemic.

Administrarea cronica a compusului poate fi asociata cu intoleranta gastrointestinala si cu citopenie- insuficienta sau reducerea numarului de celule prezente in sange sau intr-un tesut (G.P.R. Clunie & L. Lennard, 2003).

Codeina este un medicament administrat in cazul durerilor moderate, aceas-ta neavand capacitatea de a calma dureri intense nici in doze mari. Majoritatea datelor farmacologice pentru codeina au fost obtinute in urma studiilor pe adulti.

Codeina este absorbita rapid dupa administrare, aproximativ 50% fiind metabolizata in ficat si intestin. Metabolizarea sa la nivelul ficatului se realizeaza pe una din trei cai posibile: glucuronidare in pozitia 6-OH (calea principala); N-demetilare la norcodeina (10-20%); O-demetilare la morfina (5-15%); s-au descoperit si alti metaboliti minori precum normorfina si hidrocodona. Intre 5 si 15% din cantitatea de substanta se excreta nemodificata (D.G. Williams, D.J. Hatch & R.F. Howard, 2001).

O-demetilarea la morfina este dependenta de enzimele citocromului P450, CYP2D6 care prezinta polimorfism, in timp ce celelalte doua cai nu sunt dependente de aceasta enzima. De exemplu, N-demetilarea este catalizata de CYP3A.

Codeina poate actiona prin diferite mecanisme. Poate avea efect analgezic direct sau poate actiona prin metabolizarea sa la morfina sau la alti metaboliti activi. Codeina se leaga la receptorii μ precum morfina, insa cu o afinitate mult mai scazuta. Se mai poate lega la receptorii δ si κ.

Studiile au demonstrat ca eficienta codeinei este scazuta, iar daca se administreaza in doze mari creste incidenta efectelor adverse (P. Deyer, J Desmeules, R. Striberni, 1992).

Multe medicamente sau metabolitii lor se prezinta ca anioni organici la pH fiziologic. Acesti compusi sunt vehiculati de sisteme cu afinitate pentru anionii organici din rinichi, ficat, plexul coroid. Cea mai studiata cale secretorie este prin tubul proximal renal.

Substrate ale acestor cai secretorii sunt agenti farmaceutici importanti: antibiotice β-lactam, probenecit, diuretice tiazidice, inhibitori ai enzimelor de conversie a angiotensinei, medicamente antiinflamatorii nesteroidice precum si diferite componente endogene: nucleotide ciclice, prostaglandine, folat (Russel si colab. 2002).

Transportorii de anioni organici transporta o serie de importanti agenti farmaceutici. Activitatea lor este implicata in numeroase interactii dintre medica-mente si in reactiile adverse cauzate de acestea.

S-a demonstrat ca numeroase nefrotoxine sunt substrate pentru transportorii de anioni organici (Motojima si colab., 2002).

Transportul activ al anionilor organici in tubul renal proximal

Intrarea bazolaterala (A) a anionilor organici (OA) este cuplata cu iesirea decarboxilatilor (DC) in gradient de concentratie. Acest gradient este mentinut prin actiunea cotransportorului Na decarboxilat (B) si a Na /K ATP-azei (C).

In citoplasma, anionii organici pot fi concentrati in vezicule (D). Iesirea apicala (E) este putin inteleasa, dar este independenta de gradientul de Na

(dupa Eraly A. Satish 2003)