RIU

RIU

La baza RIU declansat fata de Ag timodependente sta o cooperare celulara la care participa de principiu 3 tipuri celulare:

APC

L cu rol imunoreglator ( LTH - amplifica RI, LTS - diminua RI)

L cu rol efector (LB)

Ag timodependente sunt preluate de APC, internalizate si scindate cu generarea unui numar de epitopi

Epitopii sunt prezenti pe membrana APC in complex cu diverse molecule de MHC orientate catre TH, care amplifica RI

Altii sunt prezentati catre TS, care diminua RI

TH ulterior coopereaza cu LB care se activeaza si se transforma in plasmocite (produc Ac)

Conditia fundamentala a cooperarii: e intotdeauna bidirectionala (se realizeaza 2 tipuri de secvente de cooperare)

secventa de activare (efectorie)

corespunde RIU propriu-zis

cuprinde toate influientele activatoare exercitate dinspre APC catre LB => activarea LB

presupun participarea doar a 3 categorii de celule din cele 4 (APC, TH, LB)

Functiile de principiu:

o       Selectia clonala a LB/LT (selectia TH se realizeaza de catre epitopii prezenti pe membrana APC, selectia LB e realizata de Ag timodependent nativ)

o       Activarea clonala

o       Expansiunea clonala

o       E generata o cantitate adecvata de Ac pentru neutralizarea/indepartarea/distrugerea Ag declansator

secventa de retrocontrol

Functia de principiu:

o       Limitarea intensitatii RIU la un minim necesar unei aparari imune eficiente

Are valoarea unui mecanism de protectie prin care sunt evitate 2 efecte defavorabile care ar putea rezulta din orice RIU:

Evita expansiunea necontrolata/exagerata a clonelor TH/LB Ag specifice

Este evitata generarea unor cantitati exagerate de APC

acest control e activat de celule TS. Ele produc si elaboreaza factori inhibitori de natura proteica (TSF - factor T supresor). Ei inhiba in primul rand LB, ulterior TH si in cele din urma APC participante

la normal intre 1 si 2 e un echilibru functional foarte fin care asigura homeostazia RIU

Raspunul imun umoral

Principiul cooperarii celulare care sta la baza RIU

cele 3 tipuri de celule NU coopereaza niciodata per primam (ele NU au aceeasi locatie in organism)

APC sunt intratisular

TH sunt in ariile timodependente ale organelor limfoide

LB sunt in ariile bursodependente ale organelor limfoide

Ele coopereaza in etape succesive, ca urmare a migrarii acestor celule, ele trecand dintr-o arie in alta

Ele incep sa migreze cand se activeaza

APC secundar captarii Ag nativ se activeaza si dupa un interval de timp trec din tesuturi in ariile timo-dependente. Ele transporta Ag de la tesuturi la TH

TH stimulate antigenic se activeaza si dupa un interval de timp trec in aria bursodependenta invecinata. Ele icep sa oopereze cu LB rezultand activarea LB care in final produc Ac

a.       Cooprerarea APC + TH

b.      Cooperarea TH + LB

RIU e declansat ca urmare a patrunderii intratisulare a diverselor Ag intratisulare (Ag complete)

Ag sunt captate de APC. NU toate APC capteaza, ci doar APC non-β (orice APC, exceptie LB => doar Mcf sau celulele dedritice)

APC se activeaza si apoi incep migreze, trecand din tesuturi in ariile timodependente ale organelor limfoide, transportand Ag, urmand sa-l prezinte catre TH

Prezentarea se face prin intermediul MHC II, Ag fiind prezentat catre TH, orientat catre TH prin partea carrier (TH e capabil sa recunoasca doar partea carrier a Ag). Recunoasterea se face prin TCR => celulele incep sa coopereze (cooperare cognitiva). Ea e ocazionata de recunoasterea si prezentarea Ag.

Aceasta cooperare e completata intotdeauna de o a doua cooperare, NON-cognitiva. Ea se realizeaza ca urmare a eliberarii de catre APC a unor IL, cea mai importanta fiind IL-1. Ea stimuleaza suplimentar TH (NON-cognitiva pentru ca se realizeaza prin aceeasi IL-1 indiferent de ce tip de Ag e prezentat.

La finele acestei duble cooperari => activarea TH, care e partiala

Activate, TH, dupa un interval de timp, incep sa se desprinda de la contactul cu APC si migreaza din aria timodependenta in aria bursodependenta invecinata. Pe masura migrarii se transforma morfologic, devenind limfoblast TH

In aria bursodependenta asteapta LB

LB sunt activate intr-o etapa ulterioara direct de catre Ag nativ care e antrenat in circulatia limfatica/sangvina si el ajunge ca substanta solubila in ariile bursodependente. Aici e recunoscut de catre LB prezente obisnuit in ariile bursodependente. LB de regula recunosc NUMAI partea haptenica => activarea partiala a LB. Dupa un interval de timp LB se ideparteaza de contactul Ag si incep sa migreze, ramanand in aria bursodependenta respectiva

Pe masura ce migreaza, ea se transforma in limfoblast B

Cele 2 categorii de limfoblasti vin in contact

Cooperarea e ocazionata initial de prezenta si recunoasterea Ag

Celula care prezinta Ag e doar limfoblastul B, care capata functie de APC (expune pe membranele sale MHC II). El prezinta Ag catre TH (limfoblast), orientand Ag cu partea carrier catre limfoblastul TH. Ea e recunoscuta de TCR => cooperare cognitiva

Sensul de cooperare e limfoblast B limfoblast TH => activarea totala a limfoblastului TH

Deveniti total activati, limfoblastii TH produc cantitati mari de IL (IL-4, IL-5, etc) => o cooperare NON-cognitiva. Sensul ei e de la limfoblastul TH catre limfoblastul B. Rezultatul consta in activarea totala a limfoblastului B

Rezultatul activarii totale: limfoblastul B se transforma in plasmocite, care dupa urma formarii incep sa migreze si la distanta pun in libertate Ac specifici, capabili sa recunoasca Ag (dupa partea haptenica)

Precizari:

dintre cele 2 categorii de limfocite, primele care participa in RIU sunt doar LT pentru ca ele sunt celule intens recirculante

LB participa tarziu pentru ca sunt celule putin recirculante

in cadrul RIU, de-a lungul sau, sunt implicate toate categoriile de APC (initial NON-B, apoi B)

Ag e necunoscut in toto (partea haptenica de LB, iar cea carrier de LT)

1. Cooperarea APC NON-B si Limfocitele TH

obligatoriu in ariile timodependente ale oarganelor limfoide

ea trece prin mai multe etape:

Cooperarea cognitiva

se stabilesc intre APC NON-B si LT diverse contacte

initial contacte Ag nespecifice

contactele sunt realizate prin cuplurile de adeziune intercelulare. Primele prin cuplurile de linia I CD2 prezent pe suprafata LTH si respectiv LFA-3 (CD58) prezente pe APC. Aceste legaturi sunt stabile si extrem de numeroase (cateva sute de mii de asemenea cupluri intre cele 2 celule)

apoi si prin cuplurile de linia a II-a LFA-1 (pe TH) si ICAM (de pe APC). Acestea apar mai tarziu pentru ca afinitatea reciproca a acestor receptori deocamdata e mica => legaturi putin stabile si putin numeroase

ele sunt importante pentru ca favorizeaza constituirea de contacte Ag specifice (intre complex MHC II - Epi TCR - CD3)

prin ancorarea celulelor e posibil ca moleculele MHC II - Epi si TCR - CD3 sa ajunga fata in fata prin miscarea lor de-a lungul membranei => prezentarea si recunoasterea Ag => declansare de stimuli activatori prin TCR catre profunzimea LTH => debutul activarii TH

activarea inseamna intensificarea fosforilarilor. Printre substantele fosforilate e si lantul β al LFA-1. Fosforilandu-se sufera modificari conformationale destul de importante, crescand exploziv afinitatea LFA-1 pentru ICAM => legaturi LFA-1 - ICAM devin si stabile si foarte numeroase

Cooperarea NON-cognitiva

exercitata prin IL-1 eliberata de APC

IL-1

substanta polipeptidica cu GM de 17kda

elaborata dupa codul unei gene de pe Cz. 2

tipuri de IL-1:

o       IL-1 α

o       IL-1 β

IL-1 β

este produsa de APC, dar e complet exocitata in mediul extracelular

NU are functie imunologica, ea e de fapt un mediator proinflamator

IL-1 α

au functie imunologica

e produsa de APC, dar niciodata exocitata complet, ci expusa pe membrana APC

ea se numeste IL-1 membranara (mIL-1)

NU e expusa la intamplare, ci tipic e expusa NUMAI pe versantul APC de la nivelul fantei dintre 2 celule. Astfel se evita activarea intamplatoare a altor TH aflate de jur-imprejur (ar exista riscul sa fie declansate la intamplare diverse alte tipuri de RI)

stimuleaza TH pentru ca e recunoscut de receptori specifici pentru IL-1 (IL-1 R) => declansarea de stimuli activatori catre profunzimea citoplasmei TH, care au mai multe efecte:

o       contribuie esential la declansarea diviziunii mitotice a TH

o       stimuleaza 2 gene: gena pentru IL-2 si gena pentru receptorul pentru IL-2

TH capata o dubla proprietate: produce IL-2 si avand si receptor specific se poate autoactiva in sens autocrin

Rezulatele stimularii:

1. TH se activeaza metabolic foarte intens
2. TH incep sa se divida
3. TH incep sa se matureze functional (incep sa se transforme in diverse clase de limfocite TH)

Clasele de limfocite TH

NU sunt celule preformate, ci ele se formeaza extemporaneu in timpul cooperarii celulare

Caracteristici:

Morfologice

sunt limfocite mici

au acelasi fenotip de suprafata (CD4+, CD28+)

se diferentiaza intre ele in clase doar in functie de tipurile de IL elaborate

1. THp

limfocite TH imature (naive)

ele contin in genomul lor toate genele necesare sintezei de IL, dar, cu exceptia genei pentru IL-2 restul sunt inhibate sau supresate

cand sunt stimulate Ag ele pot raspunde printr-o productie de IL-2

THp = helper producatoare

Ca urmare a prelungirii in timp a cooperarii celulalre, incet ele se matureaza suplimentar, devenind TH0

2. TH0

in urma prelungirii stimularii Ag

desupresia marii majoritati a genelor pentru IL

incep sa produca cantitati foarte mici din toate tipurile de IL (IL-2, IL-3, TNF, IFN-γ / IL-4, IL-5, IL-6 . IL-10)

aceste mici cantitati de IL NU folosesc la nimic

din TH0 se constituie ulterior, ca urmare a prelungirii cooperarii celulare, forme finite de TH

3. TH1

celule foarte mari producatoare de IL-2, IL-3, TNF, IFN-γ

de regula amplifica/stimuleza RIC

4. TH2

produc cantitati mari de IL-4, IL-5, IL-6 . IL-10

amplifica/stimuleaza RIU

Transformarea TH0-TH1-TH2 se realizeaza depinzand de conditiile de cooperare celulara

prezenta/absenta de LB: Daca la cooperarea celulara in nici o etapa NU perticipa LB => TH0 se transforma obligatoriu NUMAI in TH1

Daca la cooperare sunt prezente LB => TH0 se transforma obligatoriu in TH2

transformarea depinde foarte mult de mecanismul de excludere reciproca. Excluderea reciproca se realizeaza prin IL produse de cele 2 tipuri de celule

o       TH1 inhiba formarea de TH2 mai ales ca urmare a eliberarii de IFN-γ, care are efect distructiv pentru TH2

o       TH2 inhiba formarea TH1 in special prin IL-10, care are efect distructiv pe TH1

la normal raspunsul fata de unul si acelasi Ag se realizeaza ori prin RIU ori prin RIC; la normal NU exista raspunsuri mixte

unele IL sunt implicate in controlul RIU

IL-2

surse: THp, TH1, auxiliar TH0

ele elibereaza IL-2 doar daca sunt complet activate (stimulate si cognitiv si NON-cognitiv)

productia de IL-2 e stimulata de IL-1 si IL-6

actiune autocrina

actiune paracrina (IL-2 produsa de o celula activata activeaza alte celule: LB, NK)

ambele actiuni sunt rezultatul stimularii de catre IL-2 a receptorului pentru aceasta (IL-2 R = CD25)

CD25

heterotrimer (α, β, γ)

α si β au segmente extracelulare foarte lungi

la capetele N-terminal al α, β se asociaza si constituie situsul de legare al IL-2

lantul γ e foarte lung

ca urmare a stimularii CD25 de IL-2 apar semnale activatoare pe α, β, transmise catre prfunzime doar prin lantul γ

γ e in contact cu o proteinkinaza care primind semnalelel fosforileaza intens si direct PLC => declansarea fosfatidil-inozitolilor (eliberand IP3 si DAG) => stimularea prin IL-2 e o stimulare TCR-like

IL-2 activeaza diverse raspunsuri, in functie de celula producatoare:

THp => stimuleaza RIU primare (la primul contact cu Ag)

TH1 => stimuleaza RIC

IL-4

stimuleaza RIU secundare (apar la al n-lea contact cu acelasi Ag)

sursa: TH2

stimuleaza RIU pentru ca are efecte:

stimuleaza producerea medulara de LB

stimuleaza productia si expansiunea pe membranele APC a moleculelor MHC II

inhiba productia de catre LB a Ac de tip IgM, favorizand producerea Ac de tip IgG pentru ca ea activeaza un mecanism genetic "mecanismul de SWITCH" sau mecanismul de comutare izotipica

IL-5

sursa: TH2

stimuleaza de predilectie RIU de la nivelul mucoaselor

Efecte:

Stimuleaza productia medulara e LB si eozinofile

Inhiba productia de catre LB a Ac de tip IgM, favorizand productia Ac de tip IgA (activeaza mecanismul de SWITCH)

2. Cooperarea limfoblasti TH - limfoblasti B

are loc in ariile bursodependente ale organelor limfoide

vin in contact limfoblastul TH cu limfoblastul B si incep sa coopereze, mai intai cognitiv

in cooperarea cognitiva se stabilesc contacte Ag specifice si Ag nespecifice

contactele Ag specifice sunt ocazionate de prezentarea si recunoasterea anitgenica (pezentat NUMAI de limfoblastul B si recunoscut de limfoblastul TH)

limfoblastul B poate produce si expune molecule MHC II, orientand Ag cu partea carrier catre limfoblastul TH. Ea e recunoscuta de TCR-CD3 => stimuli activatori pe calea TCR ce se soldeaza cu stimularea genelor pentru IL => limfoblastul TH produce si elibereaza diverse IL

contactele Ag nespecifice - CD40 (pe limfoblastul B) - CD40R (pe limfoblastul TH) => declansarea de stimuli acivatori pe calea CD40 ce conduc la activarea genelor pentru receptorii IL => pe suprafata limfoblastilor B apar diferite categorii de receptori pentru IL => celulele incep sa coopereze NON-cognitiv

prin cooperarea NON-cognitiva => activarea toatla a limfoblastilor B care se transforma in plasmocite (celule producatoare de Ac)

se produc Ac diferiti, in functie de tipul de IL stimulatoare, respectiv in functie de tipul de limfoblast TH

exista 3 situatii:

o       limfoblastul B stimulat de IL-2 (THp) => Ac de tip IgM

o       limfoblastul B stimulat de IL-4 (TH2) => Ac de tip IgG

o       limfoblastul B stimulat de IL-5 (TH2) => Ac de tip IgA