Clasificarea antibioticelor in functie de mecanismele de actiune

Clasificarea antibioticelor in functie de mecanismele de actiune

Antibioticele au actiune selectiva: ele nu produc leziuni asupra celulelor organismelor superioare, dar inhiba cresterea sau omoara agentul infectios. Selectivitatea actiunii este o conditie ideala, pentru ca, de exemplu, penicilina produce o stare alergica, independenta de actiunea antibacteriana si implica o alta parte a moleculei decat cea efectoare a actiunii antibacteriene. Unele antibiotice produc efecte toxice nete la om si animale si folosirea lor este limitata pentru tratamentul infectiilor la care riscul administrarii este mai mic decat consecintele procesului infectios.

Antibioticele isi datoreaza actiunea selectiva, reactivitatii lor chimice mai inalte sau exclusive fata de unele componente ale celulei bacteriene sau fungice, in raport cu celulele umane si animale.

Sensibilitatea diferitelor organisme la antibiotice, ca si la agentii chimioterapeutici, variaza in limite largi. De obicei, bacteriile Gram pozitive sunt mai sensibile, deoarece peretele mureinic este o bariera mai permeabila pentru moleculele de antibiotic si in plus, sinteza mureinei este o tinta importanta pentru actiunea unor antibiotice. Bacteriile Gram negative sunt mai putin sensibile, deoarece membrana externa este hidrofoba, iar moleculele de LPS stabilizate de ionii bivalenti formeaza o structura densa, greu permeabila.

Moleculele de LPS formeaza baza structurala a integritatii membranei externe. LPS este polianionica datorita sarcinilor negative ale lipidului A si leaga cationi. Moleculele adiacente polianionice de LPS sunt aparent legate electrostatic, una de alta, prin cationi bivalenti (Ca²⁺, Mg²⁺) si formeaza o structura compacta ca un "acoperis de tigla", pe suprafata membranei externe. Situsurile LPS care leaga cationii sunt esentiale pentru integritatea membranei externe, dar in acelasi timp ele reprezinta "calcaiul lui Ahile" al acestei structuri. Antibioticele policationice din grupul polimixinei se complexeaza avid cu LPS si dezorganizeaza membrana externa, marind permeabilitatea pentru agentii cu actiune asupra membranei sau componentelor citoplasmatice. Toti agentii policationici se leaga de LPS anionice, cu o afinitate variabila. Bacteriile Gram negative sunt rezistente la detergentii anionici si neutri, dar sunt sensibile la detergentii monocationici. Agentii chelatori ai ionilor de Ca²⁺ si Mg²⁺ dezorganizeaza si permeabilizeaza membrana externa.

Antibioticele se clasifica in functie de spectrul de activitate, adica de diversitatea microorganismelor asupra carora actioneaza:

antibiotice cu spectru restrans de activitate, fata de bacteriile Gram negative: de exemplu, penicilina G este activa fata de cocii Gram pozitivi;

antibiotice cu spectru intermediar de activitate:    sunt active fata de bacteriile Gram pozitive, dar si fata de unele bacterii Gram negative: streptomicina, neomicina, gentamicina, kanamicina, cefalosporina;

antibiotice cu spectru larg, active fata de bacteriile Gram pozitive si Gram negative: tetraciclina, cloramfenicolul;

antibiotice antifungice, active fata de infectiile fungice superficiale (de exemplu, griseofulvina) sau fata de infectiile profunde (amfotericina). Nistatinul (stamicin) este activ fata de infectiile tegumentului si ale epiteliilor mucoaselor digestive si vaginale, produse de Candida.

Antibioticele active asupra bacteriilor Gram pozitive si Gram negative sunt de spectru larg. Acestea au o utilitate clinica mai larga decat cele active fata de un singur grup de microorganisme, denumite antibiotice cu spectru ingust. Ultimele se folosesc pentru controlul infectiilor care nu raspund la alte antibiotice. De exemplu, vancomicina (un glicopeptid) este activa fata de bacteriile din g. Staphylococcus, Bacillus si Clostridium.

In unele cazuri, antibioticele interactioneaza cu molecule caracteristice microorganismelor si de aceea indexul lor terapeutic este foarte inalt. De exemplu, penicilina este activa fata de sinteza mureinei, componenta specifica a peretelui bacterian. Penicilina reactioneaza si cu moleculele proprii organismului uman si animal, la concentratii de cateva mii de ori mai mari decat cele necesare pentru a omori bacteriile.

Majoritatea antibioticelor sunt bacteriostatice sau bactericide. Efectul bacteriostatic semnifica inhibitia reversibila a cresterii, iar cel bactericid are semnificatia unei actiuni letale ireversibile. Exceptie fac griseofulvina si antibioticele polienice, care sunt antifungice.

Mecanismele de actiune a antibioticelor sunt diferite, consecinta a diversitatii structurii lor moleculare (fig. 78). Cele mai multe sunt molecule complexe, cu regiuni hidrofobe, ce usureaza difuzia in celule. Cea mai simpla modalitate de a le clasifica, este in functie de situsul de actiune in celula bacteriana:

antibiotice ce actioneaza asupra sintezei componentelor chimice ale peretelui celular (penicilina, cefalosporina, bacitracina, cicloserina, fosfomicina);

antibiotice active asupra sintezei proteinelor bacteriene (aminoglicozide, cloramfenicol, tetraciclina, macrolide, streptogramina);

antibiotice active asupra sintezei acizilor nucleici (rifamicina, novobiocina);

antibiotice active asupra membranei celulare (polimixina, gramicidina, tirocidina, valinomicina, monensina - ultimele doua nefolosite in clinica umana).

In celula, inhibitia unui proces poate duce la inhibitia sau la stimularea indirecta a altor procese, prin alterarea sistemelor feed-back sau a altor mecanisme de control. De aceea, nu se pot trage concluzii ferme din studiul efectelor unui antibiotic asupra unui singur proces celular.

Fig.    78. Ilustrarea schematica a situsurilor majore ale actiunii antibioticelor