Semnalizarea celulara (II) - Caile de transductie a semnalelor intracelulare

Semnalizarea celulara (II) - Caile de transductie a semnalelor intracelulare

Receptorii de suprafata ai celulei au o capacitate specifica de a stimula activitatea unor enzime tinta intracelulare, aceste enzime pot fii legate direct cu receptorii sau indirect prin proteine G.

Ezimele intracelulare servesc ca elemente de semnalizare in procesul de transductie (transmitere) a semnalului.

Semnalul ajunge la nivelul nucleului dupa traversarea membranei plasmatice, unde proteina G- devine activa si determina activarea altor enzime din nucleu sau din membrana (adenilat ciclaza).

Dintre caile de semnalizea care conecteaza celula la nucleu si determina schimbare in expresia genelor mentionam:

Calea adenozinmonofosfatului ciclin (AMPc). Mesagerii secundari si fosforilarea proteinelor.

Suderland a descoperit ca efectul epinefrinei de clivare a glicogenului in glucoza in timpul contractiei musculare ete influentata de o crestere a concentratiei intracelulare a AMPc - pe care l-a numit mesager secundar.

AMP-ul se formeaza intr-un proces biochimic din ATP sub actiunea adenilat ciclazei , rezultind AMPc asupra caruiea actioneaza fosfodiesteraza (o enzima specifica) intr-un proces de fosforilare revenindu-se din nou la AMP.

Procesul de sinteza si degradare a AMPc prin procese de fosforilare (realizat de fosfodiesteraza) determina interventia si a unei noi enzime- protein kinaza A- (akinaza) enzima descoperita de Wals si Krebs, care are rolul de a realiza fosforilarea proteinelor si formarea AMPc, intr-un proces initial de actiune asupra ATP si ADP- ului si scindarea proteinei an 2 subunitati care au capacitatea de a genera AMPc.

In acest fel akinaza este implicata in activarea a 2 noi enzime:

fosforilazkizana

glicogensintetaza, enzime care intervin in metabolismul glicogenului.

In acest proces fosforilakinaza initial inactiva devine activa printr-un proces de fosforilare si intervine in metabolismul glicogenului si o transforma in glucozo-1- fosfat, care determina formarea AMPc si procesul de contractie musculara si prin glicogensintetaza.

Cercetarile au demonstrat ca in multe celule cresterea AMPc activeaza transcriptia genelor la nivelul nucleului printr-o secventa reglatoare denumita CRE- (element de raspuns ciclic) in aceasta situatie intervine tot proteinkinaza A.

AMPc are rol in inducerea expresiei genelor pt a realiza transcriptia- printr-o proteina B care se ataseaza la CRE (CREB- factor de transcriptie)

In concluzie- putem spune ca in calea AMPc se individualizeaza rolul acestui in:

controlul profil si diferentierea celulara

intervine si procesul de invatare si memorare (fapt dovedit pe cobai)

Cercetarile recente au demonstrat ca protein kinaza A care influenteaza activitatea AMPc poate declansa prin fosforilarea si activitatea unei alte enzime- protein fosfataza-1, aceasta defosforileaza lanturile fosforice ale proteinelor fosforilate de proteinkinazaA- printr-un proces de inhibare a proteinkinazei care devine o kinaza inctiva dar redevine activa in urma actiunii AMPc.

In acest fel proteinkinaza A actioneaza asupra ATP, ADP care furnizeaza energia pt activarea proteinfosfatazei-1, aceasta la rindul ei poate fii inhibta de catre o proteina inhibitoare fosforilata avand loc o reglare a metabolismului glicogenului la nivelul proceselor de contractie musculara.

La fel proteinfosfataza-1 dupa cum au dovedit Fisher si Krebs- aru un rol important in perceperea mirosului deoareace influenteaza activitatea receptorilor olfactivi din lama etmoidala si moleculele odorante din cavitatea nazala vor putea patrunde prin canalele ionice - prin activarea unor proteine denumite proteine Golf- molecule care vor actiona asupra cililor de receptie olfactiva si vor putea transmite transductia sau semnalul la nivelu SNC unde se gaseste centrul olfactiv si se formeaza senzatia de miros.

Prin cercetarile celor 2 savanti- au descoperit cum deschid canalele de Na si Ca - se formeaza un impuls nervos care ajunge la SNC unde apare senzatia olfactiva.

Rolul GMPc (glucozomonofosfatul ciclic) in transductia vizuala.

Este um important mesager secundar care se formeaza din glucozo trifosfat in prezenta guanilat ciclazei si e degradat la GMP de catre fosfodiesteraza.

GMPc are un rol in transductia vizuala prin fotoreceptorul de pe segmentul extern al celulelor cu bastonas din retina (receptorii cuplati cu proteina G) activata de absorbtia luminii, de o molecula mica- retinal- transretinal- se traverseaza membrana plasmatica a celulelor retiniene formindu-se o transducina care prin adaos de fosfor (de la fosfodiesteraza) transforma GDP in GTP rezultind GMPc care permite formarea imaginii pe membana retinala, acest lucru se realizeaza prin transmiterea la nivelul centrilor vizuali de la nivelul SNC.

Alti mesageri secundari cu rol in semnalizarea intracelulara.

s-a constataci si alti mesageri secundari cum sunt:

fosfatidilinozitol difosfatul (PIP2) poate sa constituie o cale de semnalizare la fel ca si DAG (diacilglicerolul) si inozitol-1-4-5-trifosfatul (I_1,4,5P2), inozitoltrifosfatul (IP3), pot sa realizeze semnalizarea intracelulara prin deschiderea unor canale de comunicare prinintermediul Ca, sub actiunea unei enzime denumite fosfolipaza C, in acest caz- receptorii cuplati cu proteina C sunt activati de fosfolipaza C, rezultind PIP2 si determina deschiderea canalelor de Ca, de la nivelul RS al celulelor musculare determinind intensificarea sau micsorarea contractiei musculare.

Diacil glicerolul activeaza kinazle serotoninei si treoninei cu rol in cresterea si diferentierea celulara.

Eliberarea Ca din RS mediata de IP3, determina o activare a canalelor de Ca a membranei plasmatice, dar mareste si potentialul membranei neuronale rezultind cresterea Ca intacelular, care declanseaza Ca suplimentar din depozitele intracelulare prin intermediul receptorilor RIADONINICI.

Determina: declansare, intensitate si scaderea contractiei musculare.

Rolul MAP-kinazelor in semnalizarea celulara.

MAP-kinazele (protein kinaze activate de factori mitogeni) intervin ca semnale de activare in cazul unor factori de crestere prin intermediul unor celule receptor specializate.

ERK (kinaze redate de semnalul extracelular) are un rol important in semnalizarea proliferarii celulare, indusa de catre factorii de crestere care actioneaza fie prin receptorii tirozin kinazici fie prin receptorii cuplati cu proteina G.

Activarea ERK- este mediata de 2 protein kinaze cuplate la receptorii factorii de crestere printr-o proteina legata de glucurotrifosfat- denumita Ras (rat sarcom) rezultin activarea altei proteine Raf care e o kinaza serintreonica- cele 2 determina activarea resurselor energetice ale celulei.

MAP kinazlele prin fosforilarea resturilor de tirozina si treonina pot declansa activare unor proteine oncogene a virusurilor tumorale care determina aparitia unor forme de cancer deoarece blocheaza procesele de imunitate declansate de anticorpi in zona respectiva- se declanseaza procesul de diviziune haotica a celulelor canceroase si este indusa actiunea factorilor de crestere in care se instaleaza tulpinile virale Ras si Raf, declansind boala canceroasa.

Cercetarile recente au demonstrat ca oncogenele Ras sunt prezente in aproximativ 15% din totalul cancerelor umane, din 25%din cancerele de plamin, 50% din cancerele de colon si 90% din cancerele de pancreas.

Proteinele Ras apartin la o mare familie care cuprinde 50 de proteine inrudite cele mai fecvente fiind mici proteine legate de glucozotrifosfat.

Rolul cailor Jak-STAT in semnalizarea celulara.

Cale Jak este o cale a proteinelor tirozinkinazici nereceptoare dar care influenteaza direct localizarea si functionarea factorului de transcriptie genetica.

Calea STAT - din proteine conducatoare sau transductoare de semnalizare a factorului de transcriptie au un rol important in transductia si activarea semnalului de transcriptie- aceasta cale are o importanta deosebita intrucit se combina cu cale Jak si se asociaza cu receptorii pt citokinaza influentind factorii de crestere.

Domeniul lor de activitate e la nivelul suprafetei celulare (SH2).

Aceste cai au importanta deoarece servesc ca legatura directa pt receptorii pt citokine si factorii de crestere de pe suprafata celulara si regleaza expresia genelor din nucleu.

Semnalizarea celulara si medicamentele.

Medicamentele pot actiona asupra factorilor de semnalizare celulara si asupra receptorilor care pot constitui tinta unor medicamente.

Proctolot- antagonist se fixeaza de receptori si inhiba muschiul cardiac, se pot fica pe beta receptori, reducind frecventa si forta contractiilor- utilizat in clinica pt aritmii si angina pectorala.

Terbutalina- agonist- beta 2 adrenergici- provocind dilatarea bronhiilor pulmonare- in asmtul bronsic.

Barbituricile si tranchilizantele - inp insomniilor, anxietatii, depresiei- se leaga de receptori gama butirici- si deschid canalele de clor, impiedicind excitarea celulara.

Clorpromazinul- neuroleptic- imp schiziofreniei

Cafeina- stimuleaza activitatea cerebrala si cardiaca

Aspirina- antiinflamator.

Toate acestea demonstreaza ca medicamentele pot fi utilizate asupra cailor de semnalizare dar numai sub control medical, dupa investigatii prealabile efectuate asupra efectelor celulare.