Antiseptice ce influenteaza permeabilitatea celulara - detergenti, coloranti, derivati

ANTISEPTICE CE INFLUENTEAZA PERMEABILITATEA CELULARA

Aceasta clasa cuprinde:

-Detergenti;

-Derivati de biguanid;

-Derivati de guanidina;

-Coloranti

DETERGENTI

Sinonime: Tenside; Agenti tensioactivi; Substante tensioactive; Agenti activi de suprafata; Detersivi

Sunt compusi care reduc tensiunea superficiala la interfata dintre doua suprafete nemiscibile. D.p.d.v. etimologic: Detergere = a curati.

Prin tensioactivitatea lor afecteaza membrana celulara a microorganismelor avand efect bacteriostatic, virucid/virustatic, uneori antifungic.

Moleculele lor au structura amfipatica, prezentand:

-grupe hidrofobe, formate din radicali alifatici ramifica]i sau neramifica]i sau radicali aril-achilici (alchilfenoli monoalchilati cu lanturi alchilice de 8-12 at. C);

-grupe hidrofile acide sau bazice (care asigura solubilitate in apa si solventi polari):

- grupe acide: -COOH, -OSO₃H, -SO₃H;

- grupe bazice: -NH₂, -NH-, amina tertiara, grupare amoniu cuaternar, grupare piridiniu.

Detergen]ii de utilizeaza la dezinfectia instrumentarului medical, antisepsia pielii, mucoaselor, membranelor (nu au eficienta asupra bacilului Koch si nici asupra sporilor microorganismelor), emulgatori in cosmetica si pentru produse farmaceutice.

Clasificare

Dupa natura gruparii hidrofile:

-Detergenti ionici, care la randul lor se `mpart `n:

- Detergenti anionici (cu activ. optima in mediu neutru sau alcalin)

- Detergenti cationici (cu activ. optima in mediu acid);

- Detergenti amfoterici;

-Detergenti neionici (a caror activ. este putin influentata de pH)

Detergenti anionici

Au structura polara, con]inand o grupare hidrofila (acida, ionizata, lipofoba), cu sarcina negativa (partea activa a moleculei → detergenti anionici/ anion activi) [i o grupare hidrofoba (lipofila), reprezentata de o catena hidrocarbonata;

Exemple:

---Sapunuri (Saruri ale acizilor grasi saturati sau nesaturati cu metale alcaline)

--Sapunuri propriu-zise: R-COO^-Me⁺

saruri de sodiu ale acizilor grasi saturati (stearat de sodiu, palmitat de sodiu);

saruri de potasiu ale acizilor grasi nesaturati (sapunuri moi) (oleat de potasiu, linoleat de potasiu);

--Sapunuri neutre ob]inute prin neutralizarea acizilor grasi cu trietanolamina, cu toleranta crescuta pe tegumente si mucoase.

---Esteri ai alcoolilor grasi cu acid sulfuric (saruri de sodiu): CH₃-(CH₂)_n-OSO₃Na

Ex. Lauril sulfatul de sodiu: CH₃-(CH₂)₁₀-OSO₃Na

Utilizari: detergent, emulgator, agent de spumare, agent de hidrofilizare, de suspendare, agent dezagregant, bacteriostatic mai ales pe bacterii Gram + (samponuri, sapunuri, paste de dinti)

Detergen]ii anionici se caracterizeaza prin: actiune bacteriostatica sau bactericida (redusa) asupra bacteriilor Gram +; actiune pur mecanica (prin spalare), de indepartare a florei microbiene de pe piele; actiunea antiseptica este potentata prin incorporarea altor antiseptice (clorhexidina, fenoli); sunt incompatibili cu detergentii cationici.

Detergenti cationici

Sinonime: Saruri cuaternare de amoniu;

Sapunuri inverse (cation activi)

Prezinta o grupare polara hidrofila cu sarcina pozitiva: ion cuaternar de amoniu sau ion de piridiniu (partea activa a moleculei) [I o grupare hidrofoba (lipofila)-un lant hidrocarbonat (care influenteaza proprietatile fizice solubilitatea).

Sunt cei mai utilizati detergenti, avand toxicitate locala si sistemica redusa.

Prezinta actiune bactericida (0,1- 1) / bacteriostatica (`n conc. mai mici) pe germeni Gram + si Gram -. Actiunea bactericida este potentata de pH-ul alcalin ( la pH < 3 sunt inactivi). Au actiune virucida pe anumite virusuri (gripal, herpetic); sunt inactivi pe micobacterii, Pseudomonas si spori; sunt inactivati de proteine, puroi, sange; sunt incompatibili cu detergentii anionici (formeaza complexe macromoleculare inactive);

Se utilizeaza ca antiseptic pentru maini, cavitatea oro-faringiana, cavitatea vaginala, rani; in stomatologie antiseptic pre- si postoperator; conservarea medicamentelor de uz extern; dezinfectant pentru instrument medical, vesela, etc. pentru profilaxie aditionala in infectia HIV (supozitoare vaginale cu clorura de benzalconiu).

Mecanism de actiune: posibil prin blocarea centrilor activi ai enzimelor bacteriene, datorita cationului voluminos;

CLORURA DE BENZALCONIU

BENZALKONII CHLORIDUM (DCI, FR X)

clorura de N-alchil-N-benzil-N,N-dimetil-amoniu

Preparare:

Alchilarea N,N-dimetil-N-benzil-aminei cu clorura de alchil:

Clorura de alchil se ob]ine prin hidroliza grasimilor, hidrogenarea amestecului de acizi grasi superiori [i clorurarea cu clorura de tionil:

Pulbere alba, gust foarte amar, miros slab aromat, foarte solubila in apa si alcool.

Este bactericid pe germeni Gram + (stafilococ auriu); germeni Gram (inclusiv Pseudomonas aeruginosa). Se utilizeaza `n Dermatologie: infectii cutanate, eczeme, furunculoze (solutii 0,1-0,2%); Chirurgie: antisepsia pielii, mainilor, campului operator; Antisepsia orofaringiana (in asocieri); Conservant pentru colire (0,01%); Dezinfectia instrumentului medical si lentile de contact.

PF:

-SEPTOLETE D (cp. pt. supt): timol, mentol, ulei menta, ulei eucapilt, clorura de benzalconiu;

-DENDRID (colir): idoxuridina, clorura de benzalconiu, nitrat fenilomercuric, acid boric;

-VISINE (colir → conjunctivite alergice): tetrahidrozolina, clorura de benzalconiu;

-PIMAFUCINE (ovule, unguent; utilizat `n afectiuni micotice, onicomicoze): natamicina, clorura de benzalconiu;

-PHARMATEX (crema, ovule, cp.vaginale anticonceptional): clorura de benzalconiu;

-CONTRACEPT-M (Magistra, Romania) (ovule anticonceptional): clorura de benzalconiu.

BROMURA DE CETRIMONIU

CETHRIMONII BROMIDUM (DCI)

bromura de N, N,N-trimetil-N-cetil-amoniu

Preparare:

Antiseptic local (piele, mucoasa bucala); utilizat `n dezinfectia instrumentelor chirurgicale, dezinfectia recipientelor utilizate in industria laptelui (activ pe Streptococcus agalactiae).

PF: SENSIBIO-H₂O - lotiune demachianta pentru tenurile sensibile (alcool beta-fenoxietilic, bromura de cetrimoniu).

BROMURA DE CETEXONIU

CETHEXONII BROMIDUM (DCI)

bromura de N,N-dimetil-N-(2-hidroxiciclohexil)-N-cetil-amoniu

Antiseptic foarte activ pentru plagi, conservant pentru colire, colutorii (produse lichide vascoase pentru badijonarea mucoasei gingivodentare)

PF: BIOCIDAN (colir 0,025%, spray nasal)- antiseptic ocular si nazal

CLORURA DE CETILPIRIDINIU

CETYLPYRYDINII CHLORIDUM (FR X, DCI)

clorura de hexadecil-piridiniu

Preparare:

Cuaternizarea piridinei cu clorura de cetil:

Clorura de cetil: tratarea alcoolului cetilic cu SOCl₂:

Se utilizeaza ca antiseptic (plagi, piele, mucoase) -solutii apoase (cu pH acid); dezinfectia instrumentelor chirurgicale.

Nu este iritanta pentru tesuturi.

PF: BROMOCET: solutie hidroalcoolica 10%, 20%;

LAVODERM: solutie;

STOMACAIN (spray): lidocaina, bromura de cetilpiridiniu, alcool - `n stomatologie.

CLORURA DE DECUALINIU

DEQUALINII CHLORIDUM (DCI, FR X)

diclorura de N,N-decametilen-bis-(4-amino)-chinaldiniu;

diclorura de N,N-decametilen-bis-(4-amino-2-metil)-chinoliniu

Se prepara prin alchilarea 4-amino-chinaldinei cu 1,10-diclor-decan:

4-amino-chinaldina (4-amino-2-metil-chinolina):

Se prezinta ca o pulbere alba, cristalina, fara miros, gust foarte amar, fotosensibila; putin solubila in apa la fierbere, greu solubila in apa la rece.

Este bacteriostatic: bacterii Gram +, bacterii Gram -, si bacil Koch; antifungic (Candida albicans);

Se utilizeaza `n infectii bacteriene si fungice ale pielii; plagi; arsuri; ulcere varicoase (sol., ung.); infectii oculare (colire); infectii oro-faringiene.

Nu este inactivata de materii biologice : sange, ser, puroi.

PF: UNGUENT CU SULF (sulf, clorura de dequaliniu, lauril sulfat de sodiu) → scabie, infectii bacteriene si fungice ale tegumentelor

Detergenti amfoterici (amfolitici)

Sunt agenti activi de suprafata care contin in molecula:

cel putin o grupare anionica (grupari cu caracter acid);

cel putin o grupare cationica (grupari cu caracter bazic).

Cei mai importanti ca antiseptice/dezinfectante sunt derivatii N-alchilati ai aminoacizilor

Exemplu:

Derivati N-alchilati ai glicinei (acid aminoacetic)

N-dodecil-aminoetil-glicina

N,N-bis-dodecil-aminoetil-glicina

In solutie apoasa au caracter amfoter datorita prezentei pe aceeasi molecula a gruparii COOH (cu caracter acid) si a gruparii NH₂ (cu caracter bazic).

Prezinta o serie de avantaje:

-Actiune antiseptica superioara (si pe spori);

-Capacitate detergenta superioara;

-Toxicitate redusa (aproximativ de 10 ori mai putin toxic);

-Neiritanti;

-Nu ataca lemnul, ceramica, metalele, materialele textile;

-Nu sunt inactivate de materialele biologice (ser, sange, puroi).

Se utilizeaza ca antiseptic (maini, piele) (`n solutii, sampoane si pentru copii) [i la dezinfectia instrumentarului medical;

PF: TEGO 103 S

TEGO spray

AMPHIONIC 25B

DERIVATI DE GUANIDINA

Polimetilen bis aril biguanidine

Contin doua resturi de biguanidina unite prin catene polimetilenice.

Ac]ioneaza prin lezarea membranei celulei bacteriene: fie prin permeabilizarea membranei cu expulzia continutului celulei (la concentratii mici), fie prin precipitarea proteinelor plasmatice si a acizilor nucleici (la concentratii mari).

CLORHEXIDIN

CHLORHEXIDINUM (DCI)

1,1-hexametilen-bis-(5-para-clor-fenil)-biguanid

Se prepara prin adi]ia 1,6-hexametilendiaminei la dicianimida, [I tratarea intermediarului format (hexametilen-1,6-bis-cianguanidina) cu p-cloro-anilina:

Pulbere cristalina, cu solubilitate redusa in apa rece, solubila in alcool; se utilizeaza sub forma de saruri (solubile in apa, stabile chimic: diclorhidrat, digluconat);

Are actiune bactericida: bacterii Gram +, bacterii Gram (Escherichia coli); este activ pe unele virusuri, unii fungi; ineficient fata de sporii microorganismelor; nu este inactivat de materiale biologice (sange, ser, puroi).

Se utilizeaza `n dermatologie: arsuri, eczeme; la antisepsia plagilor infectate, a zonei cutanate ce urmeaza a fi injectata sau supusa interventiei chirurgicale; antisepsia orofaringiana; irigatii pleurale, vezicale, vaginale; conservant in colire si probe de urina recoltate pentru analiza; la dezinfectia instrumentelor chirurgicale (catetere);

Este putin toxic, neabsorbabil prin piele, putin iritant pentru mucoase;

Poate determina hipersensibilitate locala;

PF: BETAGIN : spray (digluconat de clorhexidina 20%) → ginecologie (vulvovaginite acute, cronice; leucoree, pre- si post-operator in interventii ginecologice cu rol antiseptic, antiinflamator, detergent);

SEPTOFORT: cp. pt. supt → antiseptic oro-faringian;

HEXACLORALETTEN: cp. pt. supt (clorhexidin, benzocaina) → faringo-amigdalita, parodontopatii, micoze orale;

CORSODYL: sol. bucofaringiana 1% (parodontoza);

PLAK OUT: gel 0,2%; sol. bucala 0.12%, sol. ext. 10% → parodontoza, gingivita, prevenirea placii dentare;

LACALUT ACTIV (fluorura de aluminiu, clorhexidin gluconat) parodontoze, gingivite, reduce frecventa placii bacteriene);

TRACHISAN : cp. pt. supt (tirotricina, clorhexidina, lidocaina) (dureri de gat).

AMBAZONA

AMBAZONUM (DCI, FR X)

1,4-benzochinon-amidino-hidrazon-tiosemicarbazona

Se prepara prin tratarea 1,4-benzochinonei cu aminoguanidina:

Pulbere microcristalina, bruna, cu reflexe metalice, aramii, fara miros, fara gust, insolubila in apa.

Are actiune bacteriostatica asupra streptococului beta-hemolitic, pneumococului. Se utilizeaza `n tratamentul faringitelor, stomatitelor, angine, gingivite, amigdalectomie, extractii dentare (profilaxie si tratament).

PF: FARINGOSEPT: cp. pt. supt

FARINGOSEPT L: cp. pt. supt.

AMBASEPT: cp. pt. supt

COLORANTI

(utilizati ca antiseptice dezinfectante)

Prezinta ac]iune bacteriostatica, bactericida, antimicotica; au utilizare limitata (`ntrucat pateaza tegumentele si lenjeria). Mecanism de actiune: - modificarea schimburilor ionice; competitie cu enzimele, pentru ionii de hidrogen.

Clasificare:

-Coloranti trifenilmetanici bazici;

-Coloranti acridinici;

-Coloranti fenotiazinici.

DERIVATI DE TRIFENILMETAN

Derivati de fucsonimina:

CLORURA DE METILROZANILINA

METHYLROSANILINII CHLORIDUM (DCI)

Sinonime: Pioctanina; Pioctaninum caeruleum; Violet de gentiana; Violet de metil.

Din punct de vedere chimic se considera ca este un amestec de: Clorura de hexametil-pararozanilina (cristal violet), (majoritar; forma I); clorura de pentametil-pararozanilina (forma II); clorura de tetrametil-pararozanilina (III). Formele II si III se gasesc in cantitate mica: maximum 4%.

Este o pulbere verde-inchis, stralucitoare cu reflexe metalice, alamii, fara miros, gust amar, solubil in apa, dand solu]ii colorate in violet intens.

Are actiune bactericida (bacterii Gram + si Gram -), fungicida, antihelmintica: activ pe Enterobius vermicularis (oxiuri) (adm. interna dj.)

Se utilizeaza ca antiseptic extern: piele, mucoase, plagi infectate superficiale, dermatite, micoze cutanate, piodermite, stomatite (sol. 0,5-1).

PF: BURETI DE COLAGEN CU VIOLET DE GENTIANA folii spongioase ce contin si lidocaina si colagen: antiseptic local, anestezic local; protector; epitelizant, cicatrizant: plagi, ulcere de gamba.

Actiune antiseptica locala, antifungica au si:

Clorura de tatrametilpararozanilina      Clorura de tetraetilpararozanilina

Verde malachit      Verde briliant

Au efect antiseptic local: solutii, creme 0,5%.

COLORANTI DERIVATI DE ACRIDINA

LACTAT DE ETACRIDINA

ETHACRIDINI LACTAS (DCI, FRX)

lactat de 2-etoxi-6,9-diamino-acridina monohidrat

Sinonim: Rivanol.

Se prepara prin clorurarea 4-nitrotoluenului, oxidarea 2-clor-4-nitro-toluenului ob]inut, tratarea acidului corespunzator cu 4-fenetidina, ciclizare, clorurare, transformarea clorului `n grupare amino, reducerea gruparii nitro [I transformare `n lactat:

Sunt cristale galbene, stralucitoare, fara miros, cu gust amar, solubile in apa la cald; solutia apoasa are fluorescenta verzuie.

Se identifica prin diazotarea gruparii NH₂ cand se formeaza sarea de diazoniu de culoare rosie-visinie.

Este activ pe germeni Gram + (stafilococ, streptococ).

Se utilizeaza `n dermatologie (piodermite, eczeme infectate, gingivite, plagi), `n chirurgie, ginecologie, sub forma de solutii 0,025% - 1, unguente: 1%.

Este bine tolerat; administrarea timp indelungat pe plagi poate intarzia cicatrizarea.

COLORANTI DERIVATI AI FENOTIAZINEI

CLORURA DE METILTIONINIU

METHYLTHIONINII CHLORIDUM (DCI, FR X)

forma p-chinoidica      forma o-chinoidica

(sare de imoniu)      (sare de sulfoniu)

Sinonime: Albastru de metilen; Clorura de tetrametiltioniniu; Methylenum caeruleum.

Este o pulbere microcristalina, albastra-verde-inchis, cu luciu metalic, de bronz, fara miros, gust amar, solubil in apa; solutiile apoase sunt colorate in albastru.

Reactii de identificare: prin reducere cu Zn/HCl se formeaza leucoderivatul corespunzator incolor. Prin expunere la aer sau la tratare cu FeCl₃ sau cu amoniac reapare colora]ia albastra:

Este un bactericid puternic, cu spectru larg (sol. 1 distruge stafilococii) [i antimicotic. Se utilizeaza extern: sol 0,2% (hidroglicerinate): antiseptic orofaringian `n stomatite, angine, faringite (badijonaj in gat simplu sau asociat cu tetraborat de sodiu si nistatin); sol 0,2% (apoase) `n dermatomicoze superficiale, intertrigo, spalaturi vaginale, uretrale; sol 0,002% (apoase) `n infectii oculare; solutii alcoolice 1-3% `n arsuri

Intern (oral ; casete) `n afectiuni genito-urinare (cistite);

Injectat i.m. se utilizeaza pentru testarea functiei renale (se elimina prin urina; un rinichi normal elimina substanta dupa 30; urina se coloreaza in albastru);

In methemoglobinemie produsa in intoxicatii cu nitriti, sulfamide, cianuri: leucoderivatul transforma methemoglobina inactiva in hemoglobina activa (sol. inj. 1 mg/Kg corp).

COMPUSI CU STRUCTURI DIVERSE

HEXETIDINA

HEXETIDINE (DCI)

1,3-bis-(2-etilhexil)-5-metil-5-amino-hexahidropirimidina

Este un lichid, insolubil in apa. Este antibacterian, antifungic; se utilizeaza sub forma de solutii 0,1-0,5%; spray 0,2%; gel/unguent - 0,5%; cp. vaginale 10 mg

PF: HEXORAL: spray, solutie (antisepsia oro-faringiana).

CHIMIOTERAPICE ANTIMICROBIENE

Sunt substante farmaceutice de sinteza active in infectii provocate de germeni patogeni: bacterii; fungi; protozoare; metazoare (helminti); virusuri. Sunt active `n:

-infectii sistemice generalizate (transmise prin sange sau limfa);

-infectii localizate la diverse organe sau tesuturi.

Au toxicitate selectiva pentru agentii patogeni (spre deosebire de antiseptice care sunt nespecifice).

Aprecierea activitatii unui chimioterapic se realizeaza tinand cont de indicele chimioterapic:

I.C. = C.M.T. / c.m.e.

C.M.T. = concentratia maxima tolerata

c.m.e. = concentratia minima eficienta terapeutic.

-I.C. > 1 → chimioterapicul nu este nociv pentru organism;

-I.C. = 1 → prudenta la administrare

-I.C. < 1 → substanta nu poate fi folosita ca si chimioterapic;

CHIMIOTERAPICE ACTIVE IN INFECTII URINARE

DERIVATI DE NITROFURAN

NITROFURANTOINA

NITROFURANTOINUM (DCI)

1-[5-nitro-furfuriliden-2]-amino-imidazolidinil-2,4-diona

Se prepara prin tratarea 5-nitro-furfuralului cu 1-amino-imidazolidin-2,4-diona (1-amino-hidantoina):

1-amino-imidazolidin-2,4-diona se ob]ine prin condensarea semicarbazidei (aminoureei) cu monocloracetatul de etil:

Sunt cristale galbene, fara miros, gust amar, practic insolubile in apa. Este bacteriostatic sau bactericid cu spectru larg: bacterii Gram + (stafilococ, streptococ); bacterii Gram (E. coli, Shigella, Salmonella); protozoare: Trichomonas vaginalis. Este inactiva pe fungi, virusuri.

Se indica in infectii urinare acute, cronice, recidive cu E. coli, tricomoniaza.

Se adminsitreaza oral 1-2 saptamani (Adul]i 100 mg de 3 ori/zi; Copii 5 mg/kg/zi).

Se contraindica `n ultimul trimestru de sarcina, la copii sub 1 an, `n alergii, insuficienta renala. Nu se asociaza cu Acid nalidixic si chinolone → antagonism;

Efecte adverse: reactii digestive: anorexie, greata, voma, colici, diaree; reactii alergice: eruptii cutanate, prurit; reactii hepatice: icter; Reactii SNC: cefalee, ameteli, parestezii; anemie hemolitica.

PF: NITROFURANTOINA: cp. 100 mg

FURADANTIN: gelule.

NIFURATEL

NIFURATELUM (DCI)

3-[5-nitro-2furfuriliden]-amino)-5-metil-mercaptometilen-oxazolidin-2-ona

Este activ asupra Cocilor Gram + (stafilococi, streptococci); bacili Gram (E. coli, Salmonella, Shigella, Klepsiella); Protozoare: Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolitica; Fungi.

Se indica `n infectii urinare: oral (7-14 zile, 1200 mg/zi in 3 prize); `n infectii ginecologice (cauzate de flora mixta: bacterii, levura Candida albicans, protozoare - Trichomonas vaginalis): oral (10 zile, 800 mg/zi), local.

PF: MACMIROR: dj. 200 mg

MACMIROR COMPLEX (+ nistatin): - ovule (1 ovul seara) - crema vaginala (1-2 aplicatii pe zi);

OMNES: cp. orale, cp. vaginale.

CHINOLONE SI FLUOROCHINOLONE

Sunt chimioterapice antibacteriene de sinteza, cu nucleu 4-oxo-1,4-dihidrochinoleinic:

Clasificare:

-Dupa structura chimica:

Derivati de naftiridina;

Derivati de cinolina;

Derivati de piridino-pirimidina;

Derivati de chinolina;

Compusi cu structuri diverse

-Dupa momentul aparitiei :

Generatia I : acid nalidixic ;

Generatia II : acid oxolinic, acid pipemidic, cinoxacina, rosoxacina;

Generatia III: ciprofloxacina, ofloxacina, pefloxacina, enoxacina, norfloxacina, lomefloxacina, fleroxacina;

-O alta clasificare:

Chinolone vechi: acid nalidixic, acid oxolinic, acid pipemidic, cinoxacina;

Chinolone noi, fluorochinolone:

Monofluorchinolone: ciprofloxacina, norfloxacina, enoxacina, ofloxacina, pefloxacina;

Difluorchinolone: difloxacina, lomefloxacina, sparfloxacina

Trifluorchinolone: fleroxacina.

Ca mecanism de actiune: prezinta actiune bactericida prin inhibarea ADN-topoizomerazelor (giraze) cu rol in supraspiralizarea ADN bacterian

Chinolonele vechi (acid nalidixic) au un spectru antibacterian ingust (bacili Gram -); fluorochinolonele prezinta un spectru antibacterian larg (bacterii Gram +, bacterii Gram -, Chlamidii, Mycoplasme, unele micobacterii cu crestere rapida).

CHINOLONE DIN GENERATIA I

DERIVATI DE NAFTIRIDINA

ACID NALIDIXIC

ACID NALIDIXICUM (DCI, FR X)

Acid 1-etil-7-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-carboxilic

Este prototipul chinolonelor; a fost introdus in terapeutica in 1962.

Se prepara prin reac]ia 2-metil-piridinei (a-picolina) cu amidura de sodiu, tratarea 2-metil-6-amino-piridinei formate cu etoximetilen-malonat de dietil, urmata de hidroliza [i etilare la N1:

Sunt microcristale alb-galbui, putin solubile in apa;

Este activ pe bacterii Gram numai la nivelul cailor urinare (E. coli, Salmonella, Shigella); inactiv pe Pseudomonas aeruginosa si Bacterii Gram +.

Se utilizeaza pentru tratamentul cistitelor, uretritelor, nefritelor, pielonefritelor; se administreaza oral, 7 zile (1 g la 6 ore).

Nu are o toleranta satisfacatoare. Da o serie de reac]ii adverse:

aparat digestiv: greata, voma, diaree, dureri abdominale;

SNC: cefalee, ameteli, tulburari vizuale, diplopie, diminuarea acuitatii vizuale, convulsii la bolnavi predispusi (epilepsie, Parkinson, ateroscleroza cerebrala);

aparat respirator: depresie respiratorie (varstnici);

reactii alergice: eruptii cutanate, fotosensibilizare, eozinofilie;

anemie hemolitica;

Se contraindica `n: sarcina (primul trimestru); perioada de alaptare; epilepsie; insuficienta hepatica si renala avansata; la copii (pana la pubertate) (experimente pe animale au demonstrat leziuni ale cartilajelor de crestere la animale imature);

Precautii: a se evita expunerea la soare

PF: ACID NALIDIXIC : cps. 500 mg

NEGRAM: cps. 500 mg, 1000 mg;

NEVIGRANON: cps. 500 mg;

NALIXIC: cps. 500 mg.

CHINOLONE DIN GENERATIA II

Derivati de cinolina:

CINOXACINA

CINOXACINUM (DCI)

Acid 1-etil-6,7-metilendioxi-4-oxo-1,4-dihidro-cinolin-3-carboxilic

Derivat de cinolina utilizat `n infectii urinare, 7-14 zile, 1 g/zi

PF: CINOBAC: cps. 500 mg;

CINOBACTIN: cps. 250 mg.

Derivati de piridino-pirimidina

ACID PIPEMIDIC ACID PIROMIDIC

ACIDUM PIPEMIDICUM (DCI) ACIDUM PIROMIDICUM (DCI)

Au spectru de actiune limitat (bacterii Gram neg.). Se utilizeaza `n infectii urinare.

PF: PIPRAM: cps. gelatinoase 500 mg (Acid pipemidic);

RIRODAL: cp. 500 mg (Acid pirolidic).

Deriva]i de chinolina

ACID OXOLINIC

ACID OXOLINICUM (DCI)

Acid 1-etil-6,7-metilendioxi-4-oxo-1,4-dihidro-chinolin-3-carboxilic

Este o chinolona propriu-zisa din generatia II (chinolone vechi). Prezinta CMI mai mica decat la acid nalidixic.

Se utilizeaza `n infectii urinare, se administreaza oral, 10 zile; ca efecte adverse: perturbari gastro-intestinale.

PF: GRANURINE: cp.

OROTRATE: cp.

ROSOXACINA

ROSOXACINUM (DCI)

Acid 1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-7-(4-piridinil)-chinolin-3-carboxilic

Este activa asupra: Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli, Shigella, Salmonella; se indica `n gonococii uretrale si urovaginale, precum [i `n infectii intestinale.

PF: ERACINE: cps. 150 mg

CHINOLONE DIN GENERATIA III

(FLUOROCHINOLONE)

Sunt antibiomimetice (prezinta spectru larg similar antibioticelor, dar se obtin exclusiv prin sinteza (nu din mucegaiuri sau fungi).

Au spectru antibacterian extins: coci Gram (+) (stafilococ, sterptococ); coci Gram () (Neisseria gonorrhoae si meningitidis); Bacili Gram () aerobi: E. coli, Salmonella, Shigella, Haemophylus influenzae, Pseudomonas aeruginosa [i anaerobi: Clostridium sp., Bacteroides sp. Alte microorganisme sensibile: Chlamidis trachomatis; Mycoplasma pneumoniae; Ricketsii; Mycobacterium tuberculosis.

Prezinta un puternic efect bactericid: de 50-100 de ori mai mare decat reprezentantii generatiei I si II;

Au:

absorbtie digestiva rapida, neinfluentata de alimente (exceptie norfloxacina);

administrare oral/parenteral cu efect echivalent;

distributie tisulara favorabila;

sinergism de actiune la asociere cu beta-lactamice si aminoglicozide;

risc redus de suprainfectare cu Candida albicans (comparativ cu antibiotice cu spectru larg), proprietati antimicotice;

Se indica `n infectii urinare necomplicate sau complicate (inclusiv cu Pseudomonas aeruginosa), prostatita bacteriana, uretrita gonococica (blenoragie) (97%-100%), cervicita, infectii gastro-intestinale: gastro-enterita, dizenterie bacilara, febra tifoida (I alegere), diareea calatorilor, holera (infectii cu Vibrio cholerae), infectii pulmonare: bronsita acuta, pneumonii nosocomiale (efect similar amoxicilinei, augmentinului); osteomielita cronica; artrite septice; infectii ale pielii cu germeni Gram (-), arsuri, ulcere diabetice; meningite cu germeni Gram (); tuberculoza pulmonara (ofloxacina, ciprofloxacina), in caz de tulpini rezistente si in SIDA; profilactic in interventii chirurgicale (prostata, cai biliare, transplant de ficat).

Ca mecanism de actiune: inhibarea girazei (topoizomeraza II), enzima ce modifica configuratia topologica a moleculelor de AND bacterian [i impiedicarea constituirii materialului genetic indispensabil multiplicarii; la om acizii nucleici nu au o forma inelara, nu depind de giraza, motiv pentru care chinolonele nu-i afecteaza;

Efecte adverse: fluorochinolonele sunt bine suportate; efectele adverse sunt rare si u[oare:

aparat digestiv: greata, voma, diaree;

SNC: convulsii, delir, halucinatii;

reactii alergice: eruptii cutanate, pruriginoase;

fotosensibilizare;

sange: leucopenie, eozinofilie;

Interac]ioneaza cu unele substan]e medicamentoase:

-Antiacide: Ca²⁺, Mg²⁺, Al³⁺, preparate cu Fer, protectoare ale mucoasei digestive cu Al (sucralfat) sau cu bismut; acestea reduc absorbtia fluorochinolonelor (se formeaza complecsi intre gruparea 4-oxo si 3 carboxil);

-Metil-xantine (teofilina, teobromina, cafeina): se elimina mai lent in prezenta fluorochinolonelor, conducand la cresterea conc. plasmatice de metil-xantine si reactii adverse;

-Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene de sinteza au efect redus in prezenta fluorochinolonelor;

Fluorochinolonele se contraindica `n: alergie la chinolone; sarcina, alaptare; copii sub 15 ani; epilepsie.

Se administreaza cu prudenta la varstnici (risc hemolitic ridicat).

REPREZENTANTI TERAPEUTICI

RELATII STRUCTURA CHIMICA-ACTIVITATE

Elementele structurale necesare pentru exercitarea proprieta]ilor chimioterapice sunt:

Ciclu A de tip piridinic cu:

-nesaturare intre C2-C3;

-grupare oxo la C4;

-grupare COOH la C3

-atomul N1-substituit

Ciclu B aromatic:

-Substituit la C6, C7 sau C8

Substitutia in pozitia 1 cu radicali alchil cu volum mic : etil, fluoroetil (ex. fleroxacina), ciclopril sau radicali fenil substituiti cu fluor (in pozitia 4, sau 2,4) (ex. difloxacina, tosufloxacina) creste activitatea pe Chlamydia trachomatis, Legionella pneumophyla

Substitutia la C6 cu halogeni : ac]oiunea descre[te `n ordinea F >Cl > Br

Prezen]a radicalului fluor `n molecula (ex. ciprofloxacina, norfloxacina, ofloxacina etc.) determina:

-cresterea activitatii antimicrobiene ;

-cresterea biodisponibilitatii ;

-cresterea timpului de injumatatire.

Substitutia la C7 cu resturi heterociclice → piperazinil, pirolidinil, pirolil, tiazolidinil, tiomorfolinil conduce la cresterea activitatii antimicrobiene

Substitutia la C6-C7 cu gruparea metilendioxi (ex. acid oxolinic, cinoxacina) determina un efect antibacterian superior acidului nalidixic dar inferior 6-fluoro-chinolonelor;

Substitutia la C8 cu radicalul F conduce la cresterea actiunii antimicrobiene (indeosebi pe germen Gram +) si a biodisponibilitatii;

Substitutia la C8 sau N1 cu radicali heterociclici (oxazina, tiazina etc) conduce la intensificarea actiunii antimicrobiene.

CHIMIOTERAPICE ANTIMICROBIENE

ACTIVE IN INFECTII INTESTINALE

Sunt chimioterapice active `n infec]ii bacteriene [I infectii amoebiene cauzate de Entamoeba histolitica, cu localizare intestinala.

DERIVATI DE NITROFURAN CU ABSORBTIE REDUSA

FURAZOLIDONA

FURAZOLIDONUM (DCI, FR X)

3-[5-nitro-2-furfuriliden-amino]-oxazolidin-2-ona

Se prepara prin condensarea 2-formil-5-nitrofuranului cu 3-amino-oxazolidin-2-ona; ultima se ob]ine prin condensarea carbonatului de dietil cu 2-hidrazino-1-etanol:

Se prezinta sub forma de cristale galbene, cu gust amar, insolubile in apa;

Este activa pe: germeni Gram (+), germeni Gram () (E. coli, Salmonella, Shigella); protozoare: Trichomonas, Giardia intestinalis, Entamoeba histolitica.

Prezinta o absorbtie redusa la administrarea orala.

Se utilizeaza `n: enterite; enterocolite; toxiinfectii alimentare; tricomoniaza; giardioza.

Contraindicatii: insuficienta renala grava; intoleranta la nitrofurani; la copii mai mici de 1 an (oral) → risc de anemie hemolitica.

PF: FURAZOLIDON: cp. 100 mg (A); 25 mg (C);

FURAZOLIDONA: cp. 100 mg (A); 25 mg (C);

FUROXON: cp.

NIFUROXAZID

NIFUROXAZIDUM (DCI)

5-nitro-2-furfuriliden-hidrazida acidului p-hidroxi-benzoic

Este un nitrofuran cu absorbtie intestinala redusa; chimioterapic intestinal eficace in infectii cu: E. coli; Proteus, Salmonella sp., Shigella sp.; protozoare: Entamoeba histolitica, Giardia intestinalis, Trichomonas vaginalis.

Se utilizeaza `n: diaree estivala bacteriana, toxiinfectii alimentare produse de Proteus, Salmonella sp., Shigella sp., enterite; `n dermatologie (plagi infectate) (unguente, pulberi)

Se contraindica la copii < 1 luna;

Administrare: oral: 800 mg/zi (A); 220-600 mg/zi (C intre 1-30 luni); 7 zile

PF: ERCEFURIL: cps. 200 mg.

DERIVATI DE 8-HIDROXI CHINOLINA

(utilizati in infectii intestinale)

Sinonim: Halochine (derivati de 8-hidroxichinolina halogenati)

Sunt chimioterapice cu spectru larg de actiune:

-coci Gram (+) (stafilococ, streptococ); foarte activi pe enterococi (Enterococcus faecalis);

-bacili Gram () (E. Coli, Salmonella, Shigella) → infectii intestinale;

-protozoare: Entamoeba histolitica, Giardia intestinalis, Trichomonas vaginalis

-fungi (levura Candida albicans)

Se indica `n infectii intestinale (enterite, enterocolite); diaree acuta bacteriana; amoebiaza, lambliaza; infectii micotice.

Prezinta o serie de avantaje:

-nu influenteaza dezvoltarea florei intestinale normale;

-nu produc rezistenta germenilor patogeni;

-la aplicare locala efectul nu este diminuat de materii biologice (ser, puroi, substante organice),

dar [i dezavantaje

-la terapie prelungita, irationala, unii derivati dau efecte adverse:

-greata, ameteli, cefalee;

-mieloopticoneuropatie (nevrite ale membrelor superioare, tulburari de vedere → atrofie optica

CLORCHINALDOL

CHLORQUINALDOLUM (DCI, FR X)

5,7-dicloro-8-hidroxi-chinaldina

(5,7-dicloro-8-hidroxi-2-metil-chinolina)

Se prepara prin sulfonarea chinaldinei:

Este o pulbere amorfa, galben-brun deschis, cu miros slab caracteristic; insolubil in apa, solubil in acizi diluati si hidroxizi alcalini.

Se utilizeaza `n: enterita, enterocolita; lambliaza, amoebiaza; afectiuni dermatologice: foliculita, furunculoza, impetigo, intertrigo, leziuni decubit, eczeme, micoze; `n chirugie, ginecologie;

Nu se aplica pe mucoase (nazala, oculara) avand actiune iritanta.

PF: CLORCHINALDOL: dj. 100 mg

SAPROSAN: dj. 100 mg

SAPROMED: pulbere 3%

TRIAMCINOLON S: unguent

ALTI REPREZENTANTI TERAPEUTICI

SULFAMIDE ANTIMICROBIENE

Sunt chimioterapice de sinteza capabile sa inhibe multiplicarea germenilor patogeni;

Istoric

~n 1909 Hoerlein si colab. realizeaza sinteza colorantilor sulfamidici cu mare afinitate pentru proteine din lana. Ulterior s-a observat ca muncitorii din industria azocolorantilor erau rezistenti la infectii;

Chimistii Klarer si Mietzsch au sintetizat colorantul 2,4-diamino-1-sulfamoil azobenzen (Prontozil rosu, sulfamidocrisoidina), care ulterior (1932-1935) a fost experimentat de farmacologul Gustav Domagk, acesta eviden]iind o pronun]ata activitate antistreptococica (in infectii experimentale cu streptococ la soarece); pentru importan]a descoperirii sale, `n 1938 i s-a decernat premiul Nobel pentru medicina.

METODE GENERALE DE OBTINERE A SULFONAMIDELOR ANTIMICROBIENE

I. Materie prima ANILINA

I.a. protejarea gruparii NH₂ (din pozitia 4)

I.b. clorosulfonarea (cu HOSO₂Cl);

I.c. aminarea cu RNH₂ (NH₃)

I.d. hidroliza intermediarului din I.c.

• Ia: protejarea gruparii NH2 din anilina (pentru a nu fi atacata de acidul clorosulfonic):

I.b. Clorosulfonarea intermediarului de la I.a:

Ic. Condensarea sulfoclorurii cu amine (amoniac):

I.d. Hidroliza intermediarului obtinut in etapa I.c. cu obtinerea sulfonamidei respective:

Aceasta metoda prezinta dezavantajul ca reactia finala de hidroliza este insotita si de hidroliza gruparii sulfamoil, ceea ce determina reducerea randamentului in sulfonamida:

II. Materie prima: p-nitro-clor-benzen