CHIMIA FARMACEUTICA - GENERALITATI

Chimia farmaceutica se ocupa cu studiul substantelor anorganice (minerale) si organice, folosite ca substante active sau excipienti, la realizarea medicamentelor.

Excipientii servesc la fabricarea formelor farmaceutice, respectiv la preparea si conditionarea lor.

Chimia farmaceutica este una din disciplinele de profil ale invatamantului farmaceutic alaturi de Operatii si tehnologie farmaceutica, Farmacoterapie, Farmacognozie etc. Toate aceste discipline asigura cunostintele necesare de baza pentru intelegerea conservarii, prepararii, distribuirii si utilizarii corecte ale produselor farmaceutice prescrise in terapeutica curenta.  

Chimia farmaceutica este in stransa legatura cu celelalte discipline profil chimie sau farmaceutica, cum este de ex.: chimia generala; chimia anorganica si organica; chimia de sinteza; chimia analitica calitativa si cantitativa; biochimie; biotehnologie; toxicologie; fitochimie; operatii si tehnologie farmaceutica etc.

Chimia farmaceutica, ca disciplina de profil farmaceutic are in vedere:

- descrierea substantelor farmaceutice pentru a fi cunoscute si recunoscute dupa aspect si caractere organoleptice;

- prezentarea proprietatiilor fizice si chimice mai importante;

- indicarea reactilor de identificare specifice, in general dupa FR X;

- evidentierea conditiilor de puritate prevazute in FR X;

- mentionarea legaturilor intre structura chimica si actiunea farmacodinamica ale substantelor medicamentoase (grupe farmacofore); 

- precizarea pentru fiecare substanta atiunea farmacologica si intrebuintari dupa monografia respectiva din FR X, sau tratate;

- indicarea conservarii dupa prevederile FR X., sau tratate de specialitate.

La substantele farmacologic active, prevazute in FR X, folosim denumirea monografiilor, din acest Codex profesional.

Capitolul ,,Prevederi generale” si alte capitole cu caracter general din FR X, precizeaza foarte multe notiuni farmaceutice importante si pentru disciplina: Chimia farmaceutica, fapt pentru care unele din aceste prevederi sunt mentionate mai jos:

Generalitati din FR X.

Pentru substantele anorganice, la denumirea latina este prevazut mai intai cationul, apoi anionul, de ex. Kalii iodidum.

Pentru substantele organice farmacologic active, este folosita in general, Denumirea Comuna Internationala (D.C.I.), in limba latina.

Masele moleculare relative reprezinta suma maselor atomice relative, care se bazeaza pe masa atomica relativa  a carbonului–12.

- Concentratie. In FR X. concentratia solutiilor volumetrice este exprimata in moli pe litru (mol/l); concentratia solutiilor de reactivi este exprimata in grame pe litru (g/l).

Concentratiile procentuale practic folosite in farmacopee, sunt definite in felul urmator:

- prin ,,%’’, fara nici o precizare, sau prin ,,% m/m” se intelege masa de substanta in grame continuta in 100 g produs final;

- prin ,,% m/V” se intelge masa de substanta in grame continuta in 100 ml produs final;

- prin ,,%V/V” se intelege volumul de substanta in mililitri continut in 100 ml produs final; 

- prin ,,%V/m” se intelege volumul de substanta in mililitri continut in 100 g produs final.

Concentratie molala, cantitatea de substanta continuta intr-o solutie, exprimata in molecule-gram (moli) la 1000 g solvent. Concentratia molala indica numarul de moli de substanta continut in 1000 g solvent.

Concentratie molara, cantitatea de substanta continuta intr-o solutie, exprimata in molecule gram la litru de solutie. Cu alte cuvinte concentratia molara, sau molaritatea solutiei, anume moli de solvat la 1 litru solutie.

Concentratie normala, cantitatea de substanta continuta intr-o solutie, exprimata in echivalenti-gram la litru solutie.

Cantitatile de electroliti exprimate in moli sau echivalenti/litru (mEq/l) usureaza stabilirea raportului intre continutul in acizi si baze.

1 mEq = numarul de miligrame corespunzator masei moleculare sau ionoce impartit la valenta. Se mai utilizeaza si notiunea de milivaloare (mval).

1 mval = 1 mEq.

Exemplu: un miliechivalent de calciu (Ca) este egal cu: 1 milimol care se cifreaza la 40 mg impartit cu valenta respectiv cu 2 se obtin 20 mg Ca²+ (ion de calciu doi plus).   

Transformarea din mg in mEq si invers, are loc dupa relatiile de mai jos:

mg/l = mEq/l inmultit cu raportul: masei moleculare/valenta.

mEq/l = mg/l inmultit cu raportul: valenta/masa moleculara.

Unitatea de presiune osmotica este miliosmol (mosm).

Pentru corpurile nedisociate in ioni, 1 moosm.= 1 mmol.

Pentru care se disociaza in ioni, 1 mmol = x mosm. Ex. 1 mmol. NaCl = 2 mosm; 1 mmol. CaCl2 = 3 mosm.  

In cazul solutilor perfuzabile se utilizeaza si termenul de osmolaritate, care exprima numarul de miliosmol continut intr-un litru de solutie (mosm/l).

Unitatea de presiune osmotica este miliosmolul (mosm).

- Densitatea sau masa volumica a unei substante este raportul dintre masa si volumul substantei respective la 20 ºC; unitatea de masura SI pentru masa volumica (densitatea) este kilogram pe metru cub (kg · m ‾³).

Densitatea relativa a unei substante este raportul dintre masa unui volum din acea substanta la 20 ºC si masa unui volum egal de apa la 20 ºC.

- Expresii. - Prin expresia ,,pana la masa constanta” se intelege ca uscarea sau calcinarea se continua in conditii indentice, pana cand doua cantariri succesive la balanta analitica conduc la aceasi valoare sau prezinta o diferenta de cel mult 0,5 mg.

Prin formularea de tipul ,,10 : 1” sau ,,5 : 2 : 1” se intelege ca un amestec este format din 10 volume si 1 volum de lichid respectiv 5 volume, 2 volume si 1 volum de lichid.

Prin ,,apa” se intelege apa distilata.

Prin ,,apa proaspat fiarta si racita” se intelege ca, inainte de folosre, apa distilata trebuie fiarta timp de 3 – 5 min si racita la temperatura camerei.

Prin ,,alcool” se intelege alcool etilic de 96 grade (96 % V/V).

Prin ,,alcool diluat” se intelege alcool etilic de 70 grade (70 % V/V).

Prin ,,eter” se intelege eter etilic.

Solubilitate. Un lichid dizolva, la o temperatura data, o cantitate limitata dintr-o substanta. Concentratia maxima ce poate fi atinsa de un solvat, intr-un solvent, la o anumita temperatura se numeste solubilitatea sa.

Solutia ce contine concentratia mexima dintr-un solvat, la o temperatura data, si care poate exista la in prezenta unui exces de solvat, fara a-l mai dizolva, se numeste o solutie saturata.

Dizolvarea se datoreste faptului ca intre moleculele solventului si solvatului se stabileste forte de atractie, care difera de natura lor.

Solubilitatea poate fi exprimata prin specificarea volumului de solvent (in mililitri) necesar pentru a dizolva 1 g substanta solida sau 1 ml substanta lichida, la temperatura de 20 ± 2 ºC.

Indicatiile de solubilitate dupa FR X Supliment 2004, sunt date cu ajutorul unor expresii care au urmatoarea semnificatie, pentru intervalul de temparatura de15 – 25 ºC. Semnificatia expresiilor, sunt indicate in tabelul de mai jos:

Prin expresia partial solubil se intelege ca dintr-un amestec numai unii constituenti se dizolva.

Termenul ,,miscibil” se refera pentru a descrie un lichid care este miscibil in toate proportiile cu solventul indicat.

Substanta se considera dizolvata cand solutia examinata cu ochiul liber nu mai prezinta particule in suspensie.

- Aspectul solutiei. Prin dizolvarea substantelor in concentratiile si in solventi indicati, trebuie sa se obtina, dupa caz, solutii limpezi, transparente, opalescente sau tulburi, incolore sau slab colorate

Pentru aprecierea limitelor admise (de FR X) de claritate sau de coloratie se recurge la compararea solutiilor de analizat cu solutii etalon.

- Punctul de fierbere al unui lichid este temperatura corectata la care presiunea de vapor a lichidului este egala cu 101,3 kPa (760 mmHg).

- Prin punctul de picurare se intelege temperatura la care se desprinde prima picatura din substanta incalzita in aparatul Ubbelohde.

- Prin punct de solidificare sau punct de congelare se intelege temperatura cea mai ridicata la care substanta lichida sau o substanta solida adusa in stare lichida prin topire trec din faza lichida in faza solida.

- Prin punct de topire se intelege temperatura la care o substanta se topeste complet. Daca substanta se topeste cu descompunere, se considera punct de topire sau punct de descompunere temperatura la care substanta isi schimba aspectul (se brumifica sau apar bule de gaze).

- Puterea rotatorie este proprietatea substantelor optic active  de a devia planul de polarizare al luminii polarizate. Masurarea puterii rotatorii a substantelor farmaceutice se foloseste pentru identificarea si determinarea puritatii, precum si pentru dozare.

- Vascozitate. Viscozitatea este proprietatea lichidelor in timpul curgerii de a opune rezistenta la alunecarea a doua straturi invecinate. Proprietatile de curgere ale unui lichid se refera la rezistenta acestuia fata de o forta de foarfecare aplicata asupra sa. Sub acest aspect distingem:

- sisteme de curgere newtoniene, a caror rezistenta la forfecare creste liniar cu viteza de forfecare (vascozitatea ramane constanta indifirent de viteza de forfecare aplicata in timpul determinarii);

- sisteme de curgere nenewtoniene, a caror viscozitate este dependenta de viteza de forfecare aplicata [daca se efectuaza o determinare la o singura viteza de forfecare se obtine o viscozitate aparenta].

- Indice de aciditate. Prin indice de aciditate se intelege numarul de miligrame de hidroxid de potasiu necesar pentru neutralizarea acizilor de grasi liberi continut in 1 g proba de analizat [uleiuri volatile, uleiuri grase, balsamuri, ceruri etc.].

- Indice de hidroxil. Prin indice de hidroxil se intelege numarul de miligrame de KOH echivalent cu acidul acetic consumat prin acetilare  a 1 g proba de analizat.

- Indice de saponificare. Prin indice de saponificare se intelege numarul de miligrame de KOH necesar pentru neutralizarea acizilor liberi si a acizilor rezultati din saponificarea a 1 g proba de analizat.

- Reziduul prin calcinare este reziduul obtinut prin calcinarea unei substante anorganice sau organice.

- Temperatura. Farmacopeea foloseste temperatura Celsius [t], exprimata in grad Celsius (ºC).

Cand temperatura nu este precizata se intelege 20 ± 5 ºC (temperatura camerei).

- Prin expresile ,,la fierbere” sau ,,temperatura de fierbere” se intelege temperatura la care fierbe lichidul respectiv.

- Prin termenul ,,baie de apa” (BM), dupa FR X Supl. 2004 se intelege o baie de apa la fierbere, daca nu sumt prevazute alte valori diferite de temperatura. Pot fi utilizate alte metode, cu conditia ca temperatura sa fie apropiata, dar nu mai mult de 100 ºC sau de temperatura prevazuta.

- Prin expresiile ,,se raceste”‚ sau ,,dupa racire”, daca nu se prevede temperatura, se intelege ca racirea se efectuaza la temperatura camerei.

Temperatura. Daca se indica o temperatura fara valoare numerica, dupa FR X Supl. 2004, termenii generali au urmatoarea semnificatie:

- Perioada de valabilitate. Un medicament sau o substanta farmaceutica este considerat practic stabil daca, pastrat in conditii corespunzatoare, isi mentine neschimbate caracteristicile inscrise in monografia respectiva prevazuta in FR X pe o peroiada de timp stabilita numita perioada de valabilitate.

Producatorul trebuie sa garanteze calitatea medicamentelor in cadrul  perioadei de valabilitate.

Personalul de specialitate are obligatia de a pastra medicamentele in conditiile prevazute, de a urmari perioada de valabilitate a acestora si de a observa eventualele modificari ale caracteristicelor organoleptice, care vor atrage dupa sine scoaterea din consum a produselor respective.

La eliberarea medicamentelor farmacistul, respectiv personalul farmaceutic,  trebuie sa atraga atentia pacientilor asupra conditilor de pastrare si asupra perioadei de valabilitate a acestora.

- Conservare. - Medicamentele si substantele farmaceutice trebuie astfel pastrate incat o eventuala contaminare si orice alte modificari pe perioada de valabilitate a acestora sa fie evitate.

In FR X pentru substantele farmaceutice, produsele vegetale si preparatele farmaceutice, conditii speciale de conservare sunt prevazute in monografiile individule ale acestora.

Recipientele vin in contact direct cu substantele farmaceutice, cu produsele vegetale si preparate farmaceutice. Recipientele si dopurile nu trebuie sa cedeze din componentele lor si nu trebuie sa interactioneze fizic sau chimic cu produsele continute. Recipientele si dopurile trebuie sa corespunda conditiilor de calitate prevazute in normativele respective in vigoare.

Prin ,,recipiente bine inchise” se intelege ca acestea trebuie sa protejeze continutul de mediul extern, prin evitarea contaminarii cu produse solide sau lichide, in conditii corespunzatoare de conservare, manipulare si transport.

Prin ,,recipiente inchise etans’’ se intelege ca acestea trebuie sa protejeze continutul de mediul extern, prin evitarea contaminarii cu produse solide, lichide, vapori, gaze sau microorganisme si trebuie sa impiedice pierderea apei de cristalizare sau evaporarea solventilor, in conditii corespunzatoare de conservare, manipulare si transport.

Prin ,,ferit de lumina” se intelege ca recipientele trebuie sa fie din sticla de culoare brun inchis sau de alte materiale care nu permit trecerea luminii. Daca se folosesc recipiente dintr-un material permeabil la lumina, acestea trebuie izolate cu un material adecvat, de culoare inchisa sau trebuie pastrate in dulapuri inchise.

Prin ,,ferit de umiditate’’ se intelege pastrarea medicamentelor in recipiente inchise etansi sau in recipiente bine inchise si in prezenta unei substante deshidratante, avand grija ca aceasta sa nu vina in contact direct cu produsul respectiv.

Solutiile apoase nu trebuie pastrate la temperaturi sub 0 ºC.

Pe eticheta recipientului trebuie sa se prevada perioada de valabilitate [data de valabilitate si data fabricatiei].

Recipiente cu substante toxice trebuie sa poarte etichete cu inscriptie alba pe fond negru si se pastreaza in dulapul VENENA [Venenum].

Recipientele cu substante foarte active trebuie sa poarte etichete cu inscriptie rosie pe fond alb si se pastreaza in dulapul SEPARANDA [Separandum]   

Recipientele cu celelalte substante [anodine] trebuie sa poarte etichete cu inscriptie neagra pe fond alb.

Produsele si substantele farmaceutice care se pastreaza in dupalul Venena sau Separanda, sunt inscrise in FR X. si in tabelele Venena respectiv Separanda.

- Dozele terapeutice uzuala (DTU) si maxime (DTM), prevazute in FR X, se refera pentru adulti in functie de calea de administrare si sunt inscrise separat intr-un tabel.  

- Control. Verificarea parametrilor de calitate indicati de FR X, prevazuti in monografii este obligatorie.  

Pentru efectuarea determinarilor prevazute in FR X, se pot folosi si alte metode sau aparate decat cele specificate in monografiile respective, cu conditia ca exactitatea acestora sa fie aceeasi. In caz de litigii sunt obligatorii metodele si aparatele prevazute in farmacopee.

Cand este necesara o proba-martor, aceasta se prepara cu aceiasi reactivi, aceiasi solventi si in aceleasi conditii, dar fara proba de analizat.

Cand determinarile se efectuaza fata de un standard se folosesc, etaloane nationale [e.n.], substante de referinta [s.r.] sau substante care prezinta  caracteristicile prevazute in FR X.

Literele [I] sau [R], inscrise dupa o substanta sau dupa o solutie, arata ca acestea sunt ,,indicatori” sau ,,reactivi”, la capitolele respective in FR X.

- Controlul organoleptic: - se efectuaza in scopul verificarii aspectului, culorii, mirosului si gustului unei substante.

Aspect. La substantele solide se controleaza forma sub care acestea se prezinta: cristalina [cu ochiul liber], microcristalina [cu microscop x 200] sau amorfa (cu microscop x 200 nu se observa cristale).

La substantele lichide se controleaza daca acestea sunt limpezi (prin comparare cu apa), transparente, opalescente sau tulburi (prin comparare cu etaloane transparenta, opalescenta sau tulbureala) descris in FR X, in monografia respectiva, conform prevederilor de la ,,Aspectul solutiei”.

La produsele moi se controleaza daca acestea sunt omogene sau nu.

Culoare. Substantele solide trebuie privite fara o prelucrare prealabila, pe o suprafata mata, alba [de ex. pe o hartie de filtru], la lumina zilei. Pentru substantele lichide se foloseste ca etalon de comparatie apa, iar eventuale coloratii se compara cu etaloanele de culoare, conform prevederilor FR X. de la ,,Aspectul solutiei”

Miros. Cand se prevede ,,fara miros”, in scopul verificarii absentei mirosului se procedeaza astfel: atat pentru substantele solide cat si pentru lichide se examineaza proba de analizat imediat dupa deschiderea recipientului; daca se percepe vreun miros, 1 – 2 g substanta se aduc imediat intr-un recipient deschis si se determina din nou mirosul dupa 15 min; daca se mai percepe un miros, substanta nu este corespunzatoare.

Cand se urmareste perceperea unui miros se procedeaza astfel:

- in cazul substantelor solide, 1 – 2 g subsatanta fin pulverizata se aduc intr-un strat subtire pe o suprafat de aproximativ 20 cm² si se miroase de la o distanta de 2 – 4 cm.

- in cazul substantelor lichide, se imbiba o hartie de filtru de aproximativ 2 ml lichid si se miroase de la o distanta de 2 – 4 cm.

Prin ,,miros caracteristic” se intelege ca mirosul perceput nu poate fi confundat, acest fiind specific produsului respectiv.   

Gust. Pentru controlul gustului se ia o cantitate mica de substanta si se aduce pe limba.

Pentru substante toxice si pentru substantele cu gust pronuntat acru sau amar, se prepara o solutie din 0,1 g substanta in 10 ml apa. Cu aceasta solutie se imbiba o fasie de hartie de filtru cu dimensiunea de 5 x 50 mm si se atinge hartia cu varful limbii.

Pentru lichidele netoxice se imbiba hartia de filtru cu lichidul respectiv si aceasta se atinge cu varful limbii.