DEPRESIA DIN PERSPECTIVA NEUROSTIINTELOR COGNITIV-COMPORTAMENTALE

DEPRESIA DIN PERSPECTIVA    NEUROSTIINTELOR COGNITIV-COMPORTAMENTALE

Depresia este o tulburare a reprezentarii si reglarii dispozitiilor si emotiilor (Davidson et al, 2002), afectand aprox 5% din populatia globului intr-un an. Spre deosebire de starile emotionale normale de tristete sau pierdere, depresia majora este persistenta si interfereaza semnificativ cu gandurile, comportamentele, emotiile, activitatea si sanatatea fizica a individului. Depresia poate apare la orice varsta si nu exista deosebiri intre grupuri etnice, rasiale sau socioeconomice si incidenta depresiei. Daca nu este tratata poate duce la suicid.

Gratie dezvoltarii si imbunatatirii tehnicilor de imagerie cerebrala din ultima decada, conceptualizarile eterogene ale depresiei[1] incep sa fie integrate intr-un model neurocognitiv comprehensiv si operationalizabil. Cercetarile din domeniul neurostiintelor cognitiv-comportamentale duc la o benefica reducere a definitiilor ermetice sau tautologice precum si la elucidarea mecanismelor etio-patogenetice ale depresiei.

Validitatea constructelor utilizate pana acum in explicitarea mecanismelor ce stau la baza tulburarilor depresive, cum ar fi scheme cognitive dezadaptative, credinte irationale sau chiar autoreglaj emotional, incep sa fie puse sub semnul intrebarii. Desi ele sunt extrem de utile in relatia terapeut-pacient atat pentru ca ofera o explicatie plauzibila pacientului privind propriile experiente, cat si pentru ca pot fi spuse sub forma unor informatii critice necesare ghidarii comportamentului, totusi este putin probabil ca inferentele pe baza acestor constructe sa duca la o clarificare obiectiva a mecanismelor si proceselor emotionale. De aceea, cercetatorii au recurs la metode mai putin supuse subiectivismului introspectiei sau interviului cum ar fi administrarea testelor neuropsihologice (e.g. teste destinate evaluarii functiilor executive) concomitent cu utilizarea tehnicilor de imagerie cerebrala [tomografia cu emisie de pozitroni (PET), imageria cu rezonanta magnetica functionala (fMRI), stimularea magnetica transcraniala repetata (rTMS), potentialele cerebrale evocate (ERPs)].

Obiectivul principal al acestui articol este acela de a trece in revista rezultatele cercetarilor esentiale ale ultimilor 5 ani cu focalizare pe structurile cerebrale principale implicate in depresie: cortexul prefrontal, girusul cingulat anterior, hipocampul, amigdala. In subsidiar se urmareste 1) conturarea unui circuit neuroanatomic ale carui disfunctii sunt asociate cu diferite forme de depresie 2) tragerea unor semnale de alarma atat pentru practicieni, cat si pentru cercetarea fundamentala atunci cand se angajeaza in diagnoza sau in psihoterapia tulburarilor de tip depresiv.

Cortexul prefrontal (PFC)

Cortexul prefrontal este cea mai intens studiata zona in ultima decada, fiind o regiune vitala pentru reprezentarea scopurilor si a mijloacelor necesare atingerii lor. PFC este responsabil de procesul de luare a deciziei, planificare, memoria de lucru s.a.m.d, adica de tot ceea ce numim functionare executiva.

Cortexul dorsolateral prefrontal (aprox. aria lui Brodmann 9/46 - DLPFC)

Din punct de vedere structural, Rajkowska et al. (1998 - 2000) au realizat o serie de analize post-mortem prin care s-a evidentiat o reducere anormala in densitatea si numarul de neuroni si celule gliale in staturile supragranulare si infragranulare ale DLPFC depresivilor precum si evidente histologice ale functionarii reduse a neuronilor serotoninergici in indivizii cu depresie majora care s-au sinucis. Reducerea densitatii neuronilor de dimensiuni mari poate ajunge pana la 22-23%; interesant insa este faptul ca in portiunea rostrala a cortexului orbitofrontal si in DLPFC s-a observat si o crestere de 6-27% a numarului neuronilor de dimensiuni mici, fapt ce duce la ipoteza ca aceste anormalitati structurale din prefrontalul indivizilor depresivi se pot datora mai degraba atrofiei celulare decat pierderii de celule. Aceste descoperiri se pot corela cu reducerea activitatii metabolice in aceasta zona in depresia majora.

Din punct de vedere functional, deficitul cognitiv observat la depresivi atat din interviuri si experientele subiective relatate de acestia, cat din performantele obtinute la sarcinile cognitive atentionale a fost asociat cu un anormalitati metabolice ale circuitului cerebral sangvin local (rCBF) in ariile prefrontale care par sa fie responsabile de functionarea executiva, cum ar fi DLPFC. Intr-adevar, rCBF crette in aceasta zona in timpul sarcinilor cognitive ce necesita aport atentional (e.g. sarcinile pentru memoria de lucru) si scade in timpul sarcinilor ce necesitt raspunsuri sau evaluari emotionale, cum ar fi inducerea experimetala de stari negative (e.g. tristete) (Drevets & Raichle, 1998). Spre exemplu, Mayberg et al (1999) au intreprins un experiment cu ajutorul a doua tipuri diferite de PET al carui scop principal a fost acela de a examina interactiunile functionale intre structuri specifice limbice si neocorticale ce acompaniaza starea afectiva negativa normala si cea asociata cu tulburarile depresive. Ei au observat ca inducerea experimentala a tristetii duce la cresterea rCBF in structurile limbice (cingulatul subgenual si portiunea anterioara a insulei) si la scaderea acestuia in structurile neocorticale (DLPFC drept si parietalul inferior). Odata cu ameliorarea depresiei, patternul de activare/deactivare observat anterior s-a inversat in aceleasi regiuni amintite mai sus, descoperire ce i-a determinat pe cercetatori sa concluzioneze ca "prezenta si mentinerea reciprocitatii functionale intre aceste regiuni odata cu schimbarea starii emotionale sugereaza ca aceste interactiuni regionale sunt necesare si probabil ca mediaza cunoscuta relatie intre stare emotionala si atentie observata atat in conditii normale cat si patologice" (Mayberg et al, 1999). Deci faptul ca starile emotionale intense sunt asociate cu deactivari ale zonelor componente ale functionarii executive (i. e. DLPFC) este un bun indicator pentru elucidarea mecanismelor prin care depresia interfereaza cu performantele cognitive.

Desi diferentele anatomice si biochimice observate la indivizii depresivi pot fi raspunzatoare de performantele functionale ale acestora, sunt necesare studii longitudinale care sa stabileasca daca aceste diferente sunt anterioare, concomitente cu sau ulterioare debutului primului episod depresiv major.

Cortexul Orbitofrontal (aprox. aria lui Brodmann 11 - OFC)

Cortexul orbitofrontal este implicat in principal in integrarea sociala (Adolphs, 2003) si controlul inhibitor (Roberts & Wallis, 2000) prin evaluarea emotionala a recompenselor si pedepselor (Bechara et al, 2000; Schultz et al, 2000; Rolls, 2000).

Circuitul cerebral sangvin este semnificativ mai crescut in aceasta regiune la indivizii cu depresie majora nesupusi medicamentatiei. rCBF creste de asemenea in OFC la subiectii sanatosi in timpul anxietatii sau starilor negative emotionale induse experimental (Drevets & Raichle, 1998). Elliott et al (2002) au realizat un experiment in care subiectii depresivi si cei sanatosi au fost supusi fMRI in timpul unei sarcini emtionale go-no go. Subiectii depresivi au avut o tendinta de procesare spre stimulii emotionali negativi (emotional bias) in timpul careia cele mai activate zone au fost cortexul cingulat ventral si OFC, sugerand faptul ca exista substrate neurale distincte pentru aceasta biasare si ca OFC joaca un rol central in medierea interactiunii dintre dispozitia afectiva si cognitie in tulburarile afective. Odata stabilita biasarea indivizilor depresivi spre procesare preferentiala a stimulilor negativi si implicarea OFC in aceasta biasare, rezultatele unui alt experiment vin sa coroboreze acesta descoperire cu deficitele cognitive observate la depresivi. Rogers et al (2003) au investigat rolul serotoninei in procesul de luare a deciziei si au descoperit ca serotonina mediaza acest mecanism prin modularea procesarii indicilor de recompensa. Asa cum stim deja, evaluarea recompensei este mediata de OFC, iar disfunctiile serotoninergice sunt prima caracteristica a depresiei (majoritatea medicamentelor antidepresive sunt bazate pe SSRI - selective serotonin reuptake inhibitors). Din aceste doua premise se poate usor induce silogistic ca disfunctiile orbitofrontaliene structurale sau biochimice joaca un rol esential in procesul de decizie si deci sunt asociate cu debutul si mentinerea starilor afective negative cum ar fi episoadele depresive, contribuind la raspunsurile emotionale excesive la stresori si la ideatia ruminativa.

Mai mult decat atat, exista evidente care arata ca psihoterapia (Caspar, 2003), rTMS (Rosenberg et al, 2002), chiar si tratamentul placebo (Leuchter et al, 2002) duc la modificari in cortexul prefrontal similare medicamentelor antidepresive, sugerand deci ca eficacitatea metodelor terapeutice depinde de augmentarea functiilor mecanismelor prefrontale pentru atenuarea raspunsului emotional exacerbat.

Girusul cingulat anterior (aCG)

Girusul cingulat anterior este impartit din punct de vedere functional in subdiviziunea afectiva (portiunile rostrale si ventrale) cu rol in reglarea raspunsurilor autonome si viscerale la evenimentele stresante, exprimarea emotionala si comportamentul social si subdiviziunea cognitiva (regiunile dorsale) cu rol in selectia raspunsului, detectia erorilor si procesarea informatiilor ce necesita alocare de resurse cognitive (apud Davidson et al. 2002).

Cortexul cingulat anterior situat anterior si ventral de genu calosal (Brodmann 24) se mai numeste si subgenual. Exista din ce in ce mai multe date, in special studiile lui Drevets et al. (1998-2002), care evidentiaza reducerea semnificativa a volumului cortical in tulburarile depresive (cu 24% in depresia unipolara pana la 41% in bipolara) datorata numarului scazut de celule gliale. Aceasta reducere este si mai accentuata in subiectii care au rude de gradul I care sufera de tulburari depresive (Ongur et al, 1998). Mai mult, un alt experiment a aratat ca reducerea volumului cortical in subgenualul stang este prezenta la femeile tinere care au avut debutul depresiei majore in adolescenta (Botteron et al, 2002). Rezultatele acestei serii de experimente sunt deosebit de importante pentru ca pentru prima oara este descoperit un marker biologic asociat cu tulburarile depresive familiale care ajuta la clarificarea patogenezei depresive si ofera noi ipoteze pentru experimentele genetice.

Din punct de vedere functional, numeroase studii arata ca rCBF este scazut in aCG in depresia majora. De exemplu, Pizzagalli et al (2001) au utilizat tomografia electromagnetica si a descoperit ca pacientii cu tulburare depresiva majora care au avut cea mai buna aderenta la tratamentul cu nortriptilina au avut aCG hiperactiv ante-tratament, sugerand ca activarea aCG poate fi utilizata ca si predictor pentru remisia depresiei. aCG are conexiuni cu numeroase structuri limbice si neocorticale, poate ca cea mai importanta eferenta fiind catre PFC.

Metabolismul scazut in aCG in timpul episoadelor depresive si proiectiile acestuia catre PFC i-au facut pe Davidson et al (2002) sa lanseze ipoteza ca disfunctiile prefrontale in depresie 1) se pot datora esecului semnalelor neuronale de la aCG, 2) pot fi intrinsece PFC sau 3) ambelor. In consecinta, ar exista subtipul depresiv aCG - care s-ar manifesta comportamental prin lipsa motivatiei de a se schimba ("will-to-change") pentru ca acesti indivizi nu experientiaza conflictul dintre starea lor curenta si cerintele vietii de zi cu zi, si subtipul depresiv PFC manifestat prin experientierea acestui conflict si deci suferind de intregul tablou de afecte negative si de un distress pronuntat pentru ca experienta subiectiva a acestui conflict nu este suficienta pentru a activa mecanismele prefrontale de organizare si ghidare a comportamentului catre solutionarea conflictului (Davidson et al. 2002). Studiile viitoare vor avea sarcina de a elucida modalitatile de conectivitate functionala intre subdiviziunile aCG si a acestora cu PFC.

Hipocampul

Hipocampul este esential pentru invatarea si memoria episodica, declarativa, contextuala si spatiala precum si pentru formarea, stocarea si consolidarea memoriilor aversive. Hipocampul este implicat si in reglarea secretiei hormonului adrenocorticotropic.

In ceea ce priveste hipocampul indivizilor depresivi, desi unii cercetatori sustin ca aceasta structura nu prezinta un volum scazut, ci are o forma modificata, in special in zona subiculum (Posener et al, 2003), exista si rezultate contradictorii, majoritatea cercetatorilor afirmand ca exista reduceri de volum hipocampic la indivizii depresivi si asocieri logaritmice semnificative care indica faptul ca desi reducerile de volum nu antedateaza debutul depresiei, volumul descreste cu o rata mult mai rapida in primii ani de depresie (MacQueen et al., 2003). Aceasta reducere volumetrica se presupune ca se datoreaza neurotoxicitatii glucocorticoizilor, neurotoxicitatea fiind consecinta expunerii indelungate la evenimente stresante (Sheline et al, 1996-2001) (vezi si Gould & Tanapat 1999 pentru sensibilitatea hipocampului la stres). Se pare ca administrarea de antidepresive si/sau psihoterapia duc la o crestere a proliferarii celulare in hipocamp, in special in zona girusului dintat (Malberg et al, 2000). Studiile ce vor urma vor avea sarcina de a elucida    daca reducerea volumului hipocampic apare pre, concomitent cu sau post debutul depresiv, precum si mecanismele exacte ale acestei pierderi de volum.

Plasticitatea si neurogeneza in hipocampul uman adult este deja un fapt stabilit, deci modificarile structurale si functionale ale hipocampului indivizilor depresivi pot fi reversibile. De exemplu, van Praag et al. (1999) au aratat ca alergarea are ca si efect proliferarea celulara si neurogeneza in girusul dintat, iata deci inca un motiv pentru care practicienii psihoterapeuti ar trebui sa fie la curent cu descoperirile din neurostiinte, in acest fel adaptand rezultatele cercetarii fundametale la practica terapeutica prin initierea unor prescripte cognitiv-comportamentale bazate nu pe concepte sau paradigme teoretice, ci pe rezultate empirice. Majoritatea psihoterapiilor recomanda practicarea sportului si expunerea la un mediu imbogatit (environmental enrichment) pentru pacientii depresivi pentru ca s-a observat din experienta psihoterapeutica faptul ca au efecte benefice, dar pentru a explica de ce si cum apar aceste efecte benefice este nevoie de mai mult decat experienta terapeutica.

Amigdala

Aceasta structura limbica din lobul temporal se ocupa in special de detectarea stimulilor noi si/sau amenintatori fiind principala structura implicata in conditionarile aversive simple si deci in patogeneza anumitor tulburari anxioase.

Din punct de vedere structural, volumul per total al amigdalei este mai mare la indivizii depresivi, in special cel al amigdalei stangi, dar se pare ca exista si rezultate contradictorii, rezultate datorate probabil erorilor metodologice din diferite studii care au utilizat diferite tehnici de imagerie cerebrala.

Din punct de vedere functional, amigdala depresivilor este hiperactivata chiar si atunci cand se proceseaza stimuli prezentati subliminal (Sheline et al, 2001). Metabolismul amigdalian este anormal crescut atat in depresia majora unipolara cat si in cea de tip bipolar, dar nu si in cea de tip I, cu elemente psihotice, iar acest metabolism coreleaza pozitiv cu severitatea depresiei (Drevets, 2000). Mai mult, aceste cresteri ale rCBF si ale metabolismului glucozei par sa existe si la copiii si adolescentii cu tulburari depresive sau anxioase (Thomas et al, 2001).

Avand in vedere descoperirile de mai sus, se poate infera ca disfunctiile amigdaliene stau la baza biasarii cognitive a indivizilor depresivi catre procesarea stimulilor aversivi precum si dezambiguizarii informatiei intr-o maniera negativa. Amigdala are multiple conexiuni cu PFC, deci hipoactivarea DLPFC/ VLPFC poate rezulta intr-o scadere a inputurilor reglatoare ale PFC catre amigdala, in acest fel memoriile emotionale negative fiind mai "disponibile" si deci favorizand indeatia negativa si ruminarea fenomenologic percepute ca perseverarea starii dispozitionale afective negative.

Baze genetice

Din punct de vedere genetic, desi exista cateva locatii cromozomiale candidate (1q31-32, 4p16, 6pter-p24, 10p14, 10q21-26, 12q23-24, 13q31-32, 18p11, 18q21-23, 21q22, 22q11-13 si Xq24-28, apud Baron 2002) pentru aparitia unei predispozitii spre un anumit tip de depresie sau altul, pana in prezent nu s-a identificat o gena care sa fie responsabila pentru depresie. Cercetarile continua si ne putem astepta la rezultate promitatoare care sa clarifice daca exista sau nu un substrat genetic pentru tulburarile afective. Huang et al (2003) au realizat un studiu extrem de interesant din acest punct de vedere: ei au descoperit existenta unei corelatii intre depresia majora si abuzul de substante si polimorfismul alelei G861C, locusul cromozomial ce codeaza pentru receptorul serotoninergic 1B. Desi receptorul 5-HT1B este prezent in multe regiuni corticale, se pare ca persoanele care au acest tip de polimorfism au mai putine locatii sinaptice ale receptorului in cortexul prefrontal si nu variaza in functie de rasa sau sex. Un alt studiu al lui Caspi et al (2003) arata ca indivizii care au doua forme scurte genei care codeaza pentru 5-HTT au 43% sanse sa dezvolte depresie clinica dupa patru sau mai multe evenimente stresante experientiate intre 21 si 26 ani, cum ar fi divort, datorii financiare, somaj si alte evenimente care implica "amenintare, pierdere, umilire si infrangere". Desi nu putem impiedica aparitia evenimentelor stresante, putem invata oamenii diverse metode pentru a face fata acestora. Un alt aspect demn de notat este acela ca genele predispozante influenteaza tulburarile, deci si depresia, numai in combinatie cu factorii de mediu.

CONCLUZII

Motivul principal pentru care ne intereseaza pe noi, ca psihologi, aceste aspecte biologice ale depresiei este acela ca daca cercetatorii din alte domenii cum ar fi genetica sau neurobiochimie moleculara au sarcina de a investiga aceste substrate, ne revine noua sarcina de a gasi modalitati de a trata sau ameliora tulburarile afective. Geneticienii si neurofiziologii nu propun - si nici nu au cum sa propuna -pshihoterapii; acesta este rolul psihologilor, dar psihologii nu au cum sa propuna psihpoterapii eficiente daca nu cunosc cauzele tulburarii respective. De exemplu, la prima vedere, pare ca psihoterapeutii nu pot modifica balanta biochimica a serotoninei din cortexul prefrontal fara interventia medicametelor. Dar oamenii isi modifica zilnic, in aproape orice moment, acest echilibru, in functie de experientele la care se supun, un exemplu popular fiind cresterea concentratiei de cortisol cand ne supunem unor situatii stresante, sau a adrenalinei cand facem ceva riscant s.a.md.. Atunci si noi, ca psihoterapeuti putem da pacientului prescripte cognitiv-comportamentale sau de orice alta natura menite a echilibra balanta biochimica fara interventia medicametelor si de a ameliora functionarea zonelor cerebrale presupuse deficitare functional sau structural.

Un alt motiv pentru care este necesara cunoasterea substratelor biologice ale unei tulburari sau ale alteia este punerea diagnosticului. Toate studiile din neurostiinte, biologie sau genetica efectuate pe oameni au nevoie de cel putin un psiholog care sa diagnosticheze grupurile experimentale. Ori daca psihologul in cauza nu cunoaste etiologia unei tulburari, atunci diagnosticul poate fi gresit si, deci, intreaga cercetare este compromisa. Mai important probabil decat in cercetarea fundamentala, necesitatea unui diagnostic acurat apare in practica, atunci avem pacienti asupra carora intervenim psihoterapeutic.

Al treilea motiv pentru care cunostintele neurofiziologice sunt necesare este alcatuit din activitatea de preventie si cea de optimizare. Cu alte cuvinte, este necesar sa cunoastem factorii de risc pentru dezvoltatrea unei anumite tulburari pentru a implementa programe eficiente de preventie. Unii factori de risc sunt cunoscuti de majoritatea psihologilor si nu numai, altii sunt insa mai insidiosi, cum ar fi, de exemplu, starea depresiva incipienta ca si factor de risc secundar pentru abuzul de substante. In privinta activitatii de optimizare, este evident ca un individ nu trebuie sa fie depresiv la intensitate clinica pentru a solicita ajutorul psihologului pentru optimizare personala si cresterea calitatii vietii.

Rezumand, in cele de mai sus s-a incercat o schitare a circuitelor neurale asociate cu tulburarile de tip depresiv, circuit denumit si tractul limbic-cortical-striatal-palidal-talamic. Aici este demn de subliniat faptul ca "depresia" este o eticheta destinata unui grup de tulburari suficient de eterogene pentru a fi foarte atenti in diagnoza acestora. Cu toate ca nu am epuizat nici pe departe subiectul, si alte structuri sau modificari biochimice fiind implicate in fenomenologia depresiva, cum ar fi nucleul rafeului dorsal, striatul (caudat si putamen) sau talamusul, am aratat ca exista modificari specifice structurale si functionale asociate depresiei. Aceste disfunctii pot apare independent de integritatea anatomica a ariilor cerebrale sau se pot datora anormalitatilor structurale sau ambelor. Pe de alta parte, creierul uman poarta amprenta experientelor individuale, deci nu trebuie neglijate influentele mediului, varstei sau sexului in patogeneza depresiva. Studiile viitoare vor avea de cercetat gradul de influenta al acestor factori asupra modificarilor cerebrale asociate depresiei precum si stabilirea corelatelor neurale ante-, concomitente cu si post-debutul primului episod depresiv.

De asemenea, sunt necesare studii care sa clarifice procesarile si comportamentele distincte asociate disfunctiilor fiecarei componente a circuitelor neurale in diferite tipuri de depresie in scopul implemetarii acestora in decursul psihoterapiei. Desi mai exista - surprinzator, in secolul XXI - foarte multi practicieni refractari la aportul neurostiintelor in psihoterapie, invocand motivul ca nu pot interveni in modificarea volumului sau hiperactivitatii unei anume structuri cerebrale sau in ADN-ul unui individ si deci asemenea informatii din neurostiintele cognitv-comportamentale, din biologia moleculara sau din genetica comportamentala nu le sunt necesare, ba dimpotriva, sunt daunatoare, exista din ce in ce mai multe studii care demonstreaza fara drept de echivoc faptul ca psihoterapia bine si atent realizata duce intr-adevar la modificari structurale si fiziologice cerebrale. Sa nu uitam ca noi ne exprimam anumite gene pe tot parcursul vietii, in functie de experientele la care suntem expusi, iar neuroplasticitatea cerebrala si neurogeneza nu mai sunt de mult o ipoteza, ci un fapt. Ca sa schimbam trebuie sa stim nu numai cum, ci mai ales ce schimbam. In incheiere, pentru o mai mare elocventa, il voi cita pe Gabbard (apud Arehart-Treichel, 2001): "Traim intr-o societate indragostita de high tech. Si acesta este unul dintre motivele pentru care este atat de important sa obtinem rezultate stiintifice care sa duca la credibilitatea psihoterapiei ca si tratament real."

Bibliografie selectiva:

Adolphs, R., Cognitive Neuroscience of Human Social Behaviour, Nature Reviews Neuroscience 4, 165-178, 2003

Arehart-Treichel J (2001) - Evidence Is in: Psychotherapy Changes the Brain, Psychiatric News, Vol 36, No 13, pg. 33

Baron M (2002) - Manic-depression genes and the new millennium: poised for discovery, Molecular Psychiatry, Vol 7, No 4, pg. 342-358

Bechara A, Damasio H, Damasio AR (2000) - Emotion, Decision Making and the Orbitofrontal Cortex, Cerebral Cortex, Vol 10, No 3: 295-307

Botteron KN, Raichle ME, Drevets WC, Heath AC, Todd RD (2002) - Volumetric Reduction in Left Subgenual Prefrontal Cortex in Early Onset Depression Biol Psychiatry, 51:342-344

Caspar F (2003) - Psychoterapy Reasearch and Neurobiology: Challenge, Chance, or Enrichment?, Psychotherapy Research 13(1) 1-23

Caspi, A., Sugden, K., Moffitt, T. E., Taylor, A., Craig, I. W., Harrington, HL., McClay, J., Mill, J., Martin, J., Braithwaite, A., Poulton, R., Influence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene, Science, Vol. 301, No. 5631, 2003, p. 386-389

Davidson RJ, Pizzagalli D, Nitschke JB, Putnam K (2002) - DEPRESSION Perspectives from Affective Neuroscience, Annu. Rev. Psychol.,

Drevets WC (2000) - Neuroimaging Studies of Mood Disorders, Biol Psychiatry, 48; 813-829

Drevets WC, Raichle ME (1998) - Reciprocal Suppression of Regional Cerebral Blood Flow during Emotional versus Higher Cognitive Processes: Implications for Interactions between Emotion and Cognition Cognition and Emotion, 12 (3), 353-385

Elliott R, Rubinsztein JS, Sahakian BJ, Dolan RJ (2002) - The neural basis of mood-congruent processing biases in depression, Arch Gen Psychiatry

Gould E, Tanapat P (1999) - Stress and Hippocampal Neurogenesis Biol Psychiatry 46: 1472-1479

Huang Y-y, Oquendo MA, Harkavy Friedman JM, Greenhill LL, Brodsky B, Malone KM, Khait V, Mann JJ (2003) - Substance Abuse Disorder and Major Depression are Associated with the Human 5-HT1B Receptor Gene (HTR1B) G861C Polymorphism Neuropsychopharmacology 28, 163-169

Leuchter AF, Cook IA, Witte EA, Morgan M, Abrams M (2002)- Changes in Brain Function of Depressed Subjects During Treatment With Placebo, Am J Psychiatry 159:122-129

MacQueen GM, Campbell S, McEwen BS, Macdonald K, Amano S, Joffe RT, Nahmias C, Young LT (2003) - Course of illness, hippocampal function, and hippocampal volume in major depression, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 100, Issue 3, 1387-1392

Malberg JE, Eisch AJ, Nestler EJ, Duman RS (2000) - Chronic Antidepressant Treatment Increases Neurogenesis in Adult Rat Hippocampus, The Journal of Neuroscience

Mayberg HS, Liotti M, Brannan SK, McGinnis S, Mahurin RK, Jerabek PA, Silva JA, Tekell JL, Martin CC, Lancaster JL, Fox PT (1999) - Reciprocal Limbic-Cortical Function and Negative Mood: Converging PET Findings in Depression and Normal Sadness, Am J Psychiatry

ngr D, Drevets, WC, Price JL (1998) - Glial reduction in the subgenual prefrontal cortex in mood disorders, Proc. Natl. Acad. Sci. USA Vol. 95, pp. 13290-13295

Pizzagalli D, Pascual-Marqui, RD, Nitschke JB, Oakes TR, Larson CL, Abercrombie HC, Schaefer SM, Koger JV, Benca RM, Davidson RJ, Anterior Cingulate Activity as a Predictor of Degree of Treatment Response in Major Depression: Evidence From Brain Electrical Tomography Analysis, Am J Psychiatry 158:405-415, 2001

Posener JA, Wang L, Price JL, Gado MH, Province MA, Miller MI, Babb CM, Csernansky JG (2003) - High-Dimensional Mapping of the Hippocampus in Depression, Am J Psychiatry 160:83-89

Rajkowska G (2000) - Postmortem studies in mood disorders indicate altered numbers of neurons and glial cells, Biol Psychiatry 48:766 -777

Rajkowska G, Miguel-Hidalgo JJ, Wei J, Dilley G, Pittman SD, Meltzer HY (1999): Morphometric evidence for neuronal and glial prefrontal cell pathology in major depression, Biol Psychiatry 45:1085-1098.

Roberts AC, Wallis JD (2000) - Inhibitory Control and Affective Processing in the Prefrontal Cortex: Neuropsychological Studies in the Common Marmoset, Cerebral Cortex Vol 10, No 3: 252-262

Rogers RD, Tunbridge EM, Bhagwagar Z, Drevets WC, Sahakian BJ, Carter CS (2003) - Tryptophan depletion alters the decision-making of healthy volunteers through altered processing of reward cues, Neuropsychopharmacology

Rolls ET (2000)- Memory Systems in the Brain, Annu. Rev. Psychol.

Rosenberg PB, Mehndiratta RB, Mehndiratta YP, Wamer A, Rosse RB, Balish M (2002) - Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation Treatment of Comorbid Posttraumatic Stress Disorder and Major Depression, J Neuropsychiatry Clin Neurosci 14:270-276

Schultz W, Tremblay L, Hollerman JR (2000) - Reward Processing in the Human Orbitofrontal Cortex and Basal Ganglia, Cerebral Cortex, Vol 10, No 3: 272-283

Sheline YI, Sanghavi M, Mintun MA, Gado MH (1999) - Depression Duration But Not Age Predicts Hippocampal Volume Loss in Medically Healthy Women with Recurrent Major Depression, The Journal of Neuroscience

Sheline YI, Barch DM, Donnelly JM, Ollinger JM, Snyder AZ, Mintun MA (2001) - Increased amygdala response to masked emotional faces in depressed subjects resolves with antidepressant treatment: an fMRI study, Biol Psychiatry

Stockmeier CA, Shapiro LA, Dilley GE, Kolli TN, Friedman L, Rajkowska G(1998) - Increase in Serotonin-1A Autoreceptors in the Midbrain of Suicide Victims with Major Depression-Postmortem Evidence for Decreased Serotonin Activity, The Journal of Neuroscience

Thomas KM, Drevets WC, Dahl RE, Ryan ND, Birmaher B, Eccard CH, Axelson D, Whalen PJ, Casey BJ (2001) - Amygdala Response to Fearful Faces in Anxious and Depressed Children, Arch Gen Psychiatry, Vol 58, No 11, pp. 1057-1063

van Praag H, Kempermann G, Gage FH (1999) - Running increases cell proliferation and neurogenesis in the adult mouse dentate gyrus, Nature Neuroscience, Vol 2, No3, 266-270