ANATOMIA SI FIZIOLOGIA GLANDEI MAMARE

ANATOMIA GENERALA A SANULUI

Termenul "san" semnifica glanda mamara, tesuturile aditionale (conjunctiv si adipos) si mijloacele de fixare. Glandele mamare sunt organe glandulare destinate secretiei lactate.

Localizare : la femeia adulta sanul este situat in zona antero-superioara a toracelui, de o parte si de alta a sternului, anterior muschilor pectorali, ocupand un spatiu intre coastele II - VI(III -VII), iar lateral limita e in apropierea liniei medio- axilare.

Superior si lateral, tesutul mamar are o proiectie axilara ( prelungirea axilara a lui Spence) al carei varf poate ajunge la grupul mare pectoral al ganglionilor axilari formand o masa palpabila.

Forma sanului e semiovoidala la fete si semisferica la femeile adulte.Intre zona inferioara si peretele toracic exista pliul submamar ce se modifica prin sarcina, alaptare, inaintare in varsta. Suprafata externa e rotunjita, convexa si are trei zone :

Periferica -neteda, cu tegument colorat ca restul pielii, glande sudoripare si foliculi pilosi redusi, glande sebacee rudimentare si muschi erectori.

Centrala (areolara)- circulara, proeminenta, cu diametrul de 15-30 mm,colorata roz sau brun, cu piele subtire, dublata de un strat de fibre musculare (muschi subareolar) de forma si intindere egala cu areola, cu grosime de 1,5-2 mmm la baza mamelonului si mai mica la periperia areolei. Muschiul are fascicule circulare (ce formeaza inele concentrice la baza amelonului) ce sunt intersectate de altele , radiare. Muschiul se contracta la frig, atingere, diferite stari psihologice si pielea se dispune in pliuri perimamelonare si prin actiunea fasciculelor centrale, compresia bazei mamelonului si proiectia sa anterioara (thelotism) ce nu e un fenomen erectil. Areola are glande sudoripare (intre piele si muschiul areolar) ce sunt tubulare compuse ramificate puternic, glandee sebacee(mari, in stratul superficial al dermului si care in sarcina se hipertrofiaza si se formeaza tuberculii Montgomery), glande mamare accesori (intre muschiul areolar si lobulii glandei mamamre si sunt elemente tranzitorii de la glandele sudoripare areolare la lobii glandei principale .

Centrala(mamilara)- baza de 8-15 mm, aspect papilar; la acest nivel(area criboasa) se deschid orificiile celor 15-20 canale galactofore; pielea are multe glande sebacee, sub tegument existand muschiul mamilar din fibre orizontale(perpendiculare pe directia canalelor galactofore, alcatuind unstrat continuu pe toata inaltimea mamelonului si e in continuitate cu muschiul areolar; de la suprafata interna a acestui strat pleaca fascicule ce se intersecteaza , delimitand spatii prin care circula canalele galactofore) si fibre verticale (de la baza catre varful mamelonului, in spatiile ocupate de canale).

Inervatia areolo-mamelonara este bogata. Aici exista multi corpusculi tactili importanti in lactatie, mediind activarea reflexelor ce determina mobilizarea secretiei lactate si eliberarea PRL.

Dimensiunile medii ale sanului sunt de 10-11 cm in inaltime , 12-13 cm latime; sunt frecvent asimetrici, la fetite greutatea medie este de 150-200 g, iar in timpul lactatiei 400-500g.

Mijloacele de fixare; fascii profunde

Sanul este inclus intr-un compartiment al fasciei superficiale. Stratul subcutanat este format dintr-un panicul adipos, tesut celulo-grasos premamar.

Din derm, catre profunzimea sanului, trec benzi de tesut conjunctiv(ligamente suspensoare Cooper) ce acoleaza pielea, areola si mamelonul la elemente subiacente inclusiv parenchim mamar. Ligamentele sunt mai dezvoltate in partea superioara a sanului (regiunea claviculara, apronevroza marelui pectoral). Singurele mijloace de suspensie mamare sunt pielea , dublata de muschii pielosi si trama conjunctiva ce formeaza o armatura fibroasa intre lobuli.

Corpul mamar este limitat posterior de un strat celulo-adipos ce adera la profunzimea fasciei superficiale ce prezinta posterior muschiul pectoral. Intre fascia superficiala si apronevroza marelui pectoral exista patura tesutului celular lax(bursa retromamara chaissaignac) ce permite miscarea libera a sanului pe stratul muscular.

Fascia marelui pectoral se continua caudal cu fascia profunda a peretelui anterior abdominal.Micul pectoral e invelit de fascia clavi- pectorala(fixata superior pe clavicula) ce in partea inferioara a claviculei acopera muschiul subclavicular si dupa ce intersecteaza fosa clavi-pectorala a strabatuta de vena cefalica acopera muschiul pectoral.Intre subclavicular si micul pectoral , fascia clavi-pectorala a strabatuta de vena cefalica, artera toraco-acromiala si nervul ce deserveste partea claviculara a marelui pectoral.

Sub marginea micului pectoral, aceasta fascie intalneste marele pectoral si formeaza ligamentul suspensor al axilei, continuat cu fascia marelui dorsal. Fascia de la baza spatiului axilar piramidal e extensia fasciei marelui pectoral, continuata cu fascia marelui dorsal.

Fig.1.Glanda Mamara

GLANDA MAMARA: exista doua glande mamare.Uneori se constata prezenta de glande supranumerare (polimastic) sau absenta lor(amastic) uni sau bilaterala. Forma glandei mamare este variabila, de obicei emisferica, alteori periforma, discoidala sau cilindrica.Topografic ea se intinde supero-inferior pe linia medioclavisculara, de la coasta a-IV-a pana la coasta a-VII-a, iar mediolateral de la linia parasternala la linia axilara anterioara. Lateral, glanda mai prezinta prelungire axilara constanta. In adancime tine pana la fascia muschiului pectoral mare, fiind deci, separata de coaste si spatiile intercostale prin formatiunile anatomice care formeaza peretele anterior al axilei.

Dimensiunile si volumul variaza cu varsta, cu starea fiziologica (sarcina, lehuzie). Pana la pubertate, glanda mamara este putin dezvoltata. O data cu aparitia pubertatii, glanda mamara incepe sa se dezvolte, pentru ca, dupa menopauza, sa involueze.

Pielea care acopera glanda mamara prezinta in centru areola si mamelonul (papilla mamae). Areola este o zona circulara cu un diametru de 15-25 mm, care inconjoara baza mamelonului. Tegumentele acestei zone sunt subtiri si iau o culoare roza in timpul gestatiei la nivelul areolei apar mici tuberculi considerati de unii autori drept glande mamare accesorii, numite tuberculii Moutgomery. In centrul areolei, se gaseste mamelonul, o proeminenta de forma cilindrica avand 10-12 mm lungime si 9-10 mm largime. Uneori mamelonul in loc de a constitui o proeminenta, este infundat (mamelonul ombilicat). Suprafata mamelonului este mai inchisa decat aceea a areolei, virand spre brun. La nivelul varfului se deschid 10-20 de orificii, care reprezinta deschiderea canalelor galactofore (ductus lactiferi).

Tesutul conjuctiv grasos din regiunea mamara se imparte in doua straturi : unul situat inaintea glandei- tesutul gras premamar, mai dezvoltat si care da forma glandei, altul situat posterior glandei, tesutul gras retromamar, mai putin dezvoltat. Aceste doua straturi comunica intre ele prin parenchimul glandei. Tesutul glandular este de tip tubuloacinos. Un grup de acini constituie un lobul iar un grup de lobuli un lob glandular. Acinii cuprind o membrana bazala subtire, greu de distins, un strat de celule stilate numite mioepiteliale deoarece sunt contractile si au rol activ in expulzia laptelui.Celulele contractile (mio-epiteliale)sunt stelate sau fusiforme si formeaza o retea in apropierea celulelor secretorii(glandulare).Ochiurile retelei sunt formate prin expansiunile citoplasmatice ale celulelor mio-epiteliale. Nucleul este mic/alungit, bogat in cromatina.

In citoplasma (observare la ME) exista filamente mio-fibrilare, contractile(identice celor din celulele musculare netede), putine mitocondrii, RER putin dezvoltat, ribosomi, desmozomi si hemidesmozomi, multe vacuole de micropinocitoza.

Fig.1.Celule mio-epiteliale vazute la microscopul optic (dupa J. Renault).

Canaliculii glandulari cuprind un strat de celule mioepiteliale si unul sau mai multe straturi de celule cubice sau cilindrice. Lobulii au dispozitie radiara, fiecare deschizandu-se printr-un canal lactifer la nivelul mamelonului, prezentand inaintea deschiderii cate o dilatare numita sinus lactifer. Acinii glandulari se afla intr-o masa de grasime dispusa premamar si retromamar.

Glanda mamara prezinta cateva prelungiri unele inconstante- subclaviculara, sternala si inferioara si alta constanta, prelungirea acilara care se indreapta spre axila, ocolind marginea inferioara a muschiului pectoral mare. Ea este imbracata intr-o fascie premamara si o fascie retromamara. Fascia retromamara este separata de fascia muschiului pectoral mare printr-un tesut conjunctiv lax, care confera mobilitatea glandei. Fascia retromamara, superior se fixeaza pe fascia muschiului pectoral si chiar pe periostul claviculei, unindu-se cu fascia premamara, formand un adevarat ligament suspensor al glandei mamare.

Inervatia si vascularizatia glandei mamare : Arterele provin din artera mamara interna, ram din artera subclaviculara (indeosebi segmentele medial si superior ale glandei), din artera mamara externa (artera toracala latearala), ram din artera axilara (indeosebi segmentul lateral al glandei)si din arterele intercostale prin ramurile perforate (pentru segmentul profund al glandei). Venele urmeaza in sens invers acelasi traiect cu arterele. Vasele limfatice se impart in 3 grupuri: extern, intern si inferior. Grupul extern se indreapta spre grupul toracic al limfonodulilor axilari, grupul intern ajunge la nodulii limfatici situati pe traiectul vaselor mamare, grupul inferior se indreapta spre limfonodulii axilari si subclaveculari.

Fig.2.Artere prezente la nivelul glandei mamare

Limfocitele formeaza o retea superficiala si una profunda. Reteaua superficiala realizeaza un plex dermic si altul subdermic, mai dense in regiunea areolara, iar cea profuda se dispune inter si perilobular. Vasele aferente de la acest nivel pot fi sistematizate in cai principale si secundare. Caile principale sunt : axilara si toracica interna. Vasele aferente ale caii axilare de la maginea laterala a glandei inconjoara marginea inferioara a muschiului marele pectoral (uneori chiar il stramba) si ajung la limfonodulii axilari indeosebi la grupul limfonodularilor mamari externi, dar si la grupul central, scapular si subclavicular.

Ele colecteaza limfa in special din cadranul extern. Limfonodulii axilari dreneaza limfa la limfonodulii supraclaviculari. Limfonodulii mamari interni sau parasternali sunt asezati de-a lungul vaselor mamare interne. Ei colecteaza limfa din profunzimea glandei mai ales din cadranul medial si dreneaza fie in ganglionii cei mai interni ai regiunii supraclaviculare fie direct in ductul toracic (la stanga) sau in marea vena limfatica (in dreapta). Calea supraclaviculara directa (Mornard) este reprezentata prin vase eferente care pornesc din segmentul superior al regiunii mamare privind mamela impartita, prin mamelon in 4 cadrane si dreneaza limfa la limfonodulii supraclaviculari, fie pe deasupra, fie pe dedesubtul regiunii claviculare. Calea axilara centrolaterala (Gerota) trece de la o regiune mamara la cea de partea opusa, ajungand la limfonodulii axilari de partea opusa. Calea accesorie inferioara, mai rara, porneste de la segmentul inferior al regiunii mamare si se indreapta spre partea superioara a muschiului marele drept abdominal.

Inervatia glandei mamare provine din nervii intercostali, perechile a-II-a pana la a-VI-a din ramura supraclaviculara a plexului cervical si din ramurile toracice ale plexului brahial. Inervatia vegetativa este constituita din fibre care merg de-a lungul vaselor.

2) DEZVOLTAREA GLANDEI MAMARE Tesuturile glandei mamare difera la majoritatea tesuturilor si organelor deoarece cresterea lor survine la maturitate cand glanda isi exercita functia fiziologica (lactatia).

Dezvoltarea glandei incepe in cursul vietii embrionare.Schita mamara deriva din ectoderm si e reprezentata de o retea de canale putin dezvoltate.Pana la pubertate se dezvolta in ritm cu alte organe, fara control particular hormonal.

La pubertate, sub influenta steroizilor ovarieini corticali PRC, GH; reteaua de canale se ramifica si la extremitatile lor apar muguri (din celule epiteliale). La extremitatile canalelor exista celule epiteliale secretorii organizate in aleveole (ele apar in timpul sarcinii) , sunt dispuse pe un singur strat preluand din circulatie elemente precursoare laptelui pe care le transfoma si deverseaza secretia lactata in lumenul alveolei. Laptele este stocat in alveole si canale galactofore si este ejectat sub presiunea celulelor mioepiteliale ce inconjoara alveola. Dupa incetarea lactatiei, tesutul epitelial secretor dispare.

DEZVOLTAREA GLANDEI MAMARE se desfasoara in 3 etape:

2a) perioada embrio-fetala:

Primul semn al dezvoltarii glandei apare sub forma unei ingrosari liniare a ectodermului (linia mamara) in intervalul saptamanilor 4-6 si se intinde de la radacina membrului superior la cea a membrului inferior si regreseaza rapid, exceptand zona toracica,unde se dezvolta in directia crestei mamare.

In saptamanile 7-8 schita mamara se ingroasa, urmata de o invaginare in mezenchimul peretelui toracic (stadiul discoidal) si de o crestere tridimensionala (stadiul globular). Intre saptamanile 12-16, celulele mezenchimale se diferentiaza in celule musculare mamelonare si areolare, iar la 16 saptamani se dezvolta muguri epuiteliali ce se ramifica pentru a forma 15-22 cordoane epiteliale ce reprezinta viitoarele alveole secretoare.

Schita mamara secundara presupune dezvoltarea glandelor sebacee, a foliculilor pilosi si a glandelor sudoripare. Parenchimul sanului se dezvolta din tesutul glandular sudoripar. Concomitent se dezvolta glande apocrine speciale ce vor forma tuberculii Montgomery.Dezvoltarea acestor elemente e independenta de hormoni.

Intre saptamanile 20-32 steroizii placentari patrunsi in circulatia fetala induc canalizarea ramificatiilor de tesut epitelial (STADIUL DE CANALIZARE) astfel ca in apropierea termenului exista 15-20 canale mamare. Intre saptamanile 32-40 se diferentiaza parenchimul, cu dezvoltarea structurilor lobulo-alveolare.

2b) intervalul nastere-pubertate: la nastere structurile mamare sunt rudimentare. Dupa secretia colostrului(4-7zile), glanda intra in perioada de "liniste", in care canalele cresc proportional cu restul corpului, perioada controlata printr-un mecanism de recontrol negativ predominant la nivelul axei hipotalamo-hipofizo-ovariene.

2c) Glanda mamara la pubertate:

Dezvoltarea pubertara e influentata de hormonii hipotalamici gonadotropin-releasing deversati in sistemul venos portal hipotalamo-hipofizar.

La debutul pubertatii, scade sensibilitatea hipotalamusului, la actiunea steroizilor gonadali (E2) crescand secretia gonadotrofinelor hipofizare(controlul negativ devine pozitiv).

Foliculii ovarieni, influentati de FSH, secreta estrogenice induc cresterea si maturarea glandelor mamare si a tractului reproductiv.

Initial, secretia estrogenica(dominanta fata de cea progesteronica luteala)stimuleaza cresterea ductala longitudinala a epitelului. Ramificatiile caniculare terminale se dezvolta in formatiuni din care vor deriva lobulii, iar tesutul conjunctiv periductal creste in volum si elasticitate. Se accentueaza vascularizatia si depunerea de tesut adipos.

Dezvoltarea sanilor la pubertate(telarcha) e deci, legata de cresterea secretiei de E1, adaugand efectele PRL SI IGF 1. E si P produc dezvoltarea completa, caniculara, lobulara, alveolara a tesuturilor mamare.

Stadiul de pubertate (simplu relief mamelonar) precede cu 6 luni aparitia pubertatii pubiene si cu cca. 2 ani menarha.

La debutul pubertatii, glanda mamara rudimentara prezinta activitate celulara (glandulara si mezenchimala) . In lungul canalelor se formeaza muguri epiteliali solizi ce se vor canaliza. Sanul peripubertat nu are lobuli cat timp ciclurile menstruale sunt anovulatorii. In timpul ciclurilor ovulatorii, sanul se modifica sub infleunte hormonale. Rolul steroizilor e dublat de actiunile factorilor de crestere.

2d) Glanda mamara in timpul sarcinii

In sarcina e marcata ramificarea canaleleor, terminatiile lor dezvoltandu-se odata cu cresterea activitatii secretorii, procese legata de secretiile placentare de E si P, evidente mai ales in ultima parte a sarcinii.

Secretia din ultima perioada a gestatiei si primele zile dupa nastere, colostrul, contine globule adipoase(celule ale alveolelor primitive degenerate grasos sau macrofage ce au inglobat particule lipidice) si e diferita de secretia lactata(la cateva zile de la nastere datorita scaderii E si P circulanti).

Secretia lactata destinde alveolele. Initial exista un singur strat de celule columnare, granulare si mio-epiteliocite stelate in raport cu membrana bazala.

Secretia e apocrina ,prin gruparea vacuolelor lipidice, in zona apicala se formeaza "vacuole de lapte" ce sunt expulzate alaturi de zone mici din membrana sau/si citoplasma.

Celulele alveolare in repaus sunt cuboidale, iar in lactatie sunt columnare. Elwe rdevin cuboidale pe masura distensiei ( datorate laptelui), dar mai voluminoase(datorita vacuolelor secretorii apicale),au citoplasma bazofila,RER, complex Golgi si vacuole secretorii(cu proteine sau lipide).

2e) dezvoltarea din lehuzie

Dupa primele 2 zile de la nastere,celulele devin cilindrice inalte cu mult RER, aparat Golgi dezvoltat si multi microvili in zona apicala. Fluxul sanguin mamar se amplifica in relatia directa cu intensitatea secretiei lactate.

Cand alaptarea se face normal involutia mamara e gradata (in partea legata de secretia PRL,dar si de factori locali si mecanici) .

Celulelel alveolare isi stopeaza secretia, proces urmat de modificari ale organitelor si de activitate autofagica lizosomala. Fluxul sanguin este jenat si sunt stimulate procesele necrotice si autofage.

In cca. 3 luni tesutul conjunctiv prolifereaza si se depune material adipos.

Dupa lactatie, sanul revine la volumul anterior, chiar daca tesutul glandular nu regreseaza total si se instaleaza o oarecare scadere la stimulii hormonali.

2f) menopauza: In perioada premenopauzala, glanda mamara involueaza gradat legat de alterarea functiei ovariene. Tesutul conjunctiv devine mai putin celular si mai mult hialin. Pot persista sructuri canaliculare si lobulare cu continut seros.

1.4.) REGLAJUL ENDOCRIN AL GLANDEI MAMARE

Proliferarea celulara normala e controlata de actiunile stimulatorilor si inhibatorilor cresterii. Sunt incriminati hormoni steroizi si peptidici, factori de crestere autocrini si paracrini, comunicari intercelulare si interactiuni cu matricea extracelulara. Tesutul mamar normal raspunde actiunilor hormonilor la pubertate, in timpul  ciclului menstrual si in sarcina. Steroizii ovarieni, E si P, au rol central in dezvoltarea sanului si la pregatirea pentru lactatie, procese la care participa si hormonii hipofizari, GH,PRL, glucocorticoizii, suprarenalienii.

Bazele moleculare ale controlului ciclului celular sunt legate de relevarea rolului serin/treonin kinazei (cdc2) in controlul mitozelor si de identificarea ciclinelor ca proteine reglatoare critice.

Celulele mamiferelor au cel putin5 clase de cicline (A-E0SI 6 CDKS) . Ciclinele C, D1, D2, D3, si E sunt mai abundente in faza G1. Activarea transcriptionala a genelor ciclinelor si activarea complexelor ciclina/cdk sunt mecanisme centrale pentru diferite puncte de control in ciclurile celulare.  Ciclinele A sunt activate in faza S a ciclului celular, cele B actioneaza la inceputul fazei M, combinandu-se cu cdc2 pentru formarea serinkinazei active. Hormonii si factorii de crestere mamaogeni acced pe cale vasculara, raspunsul celulelor mamare necesitand prezenta receptorilor specifici. Receptorii steroizilor sunt proteine nucleare, cei ai hormonilr peptidici si ai factorilor de crestere sunt receptori membranari. In faza foliculara domina ER, iar dupa ovulatie predomina PR (scad in faza luteala tardiva).

A) REGLAREA ENDOCRINA: Controlul cresterii, dezvoltarii si functionalitatii glandei mamare normale sunt mediate de hipofiza anterioara. Alt reglator al cresterii celulare mamare este reprezentat de steroizii E si P. In timpul ciclului menstrual normal se modifica anatomia si fiziologia sanului. Organul matur are doar 20% tesut glandular. In timpul ciclului, volumul tisular mamar creste cu cca.20%, maximul fiind atins in faza luteala tardiva. Cresterea se datoreaza congestiei vasculare si activarii mitozelor in tesutul neglandular, insotite de cresterea sensibilitatii cutanate. E actioneaza pe cresterea celulara, multiplicand numarul mitozelor prin accelerarea sintezei de AND, actiunea exercitata asupra canalelor galactofore si asupra celulelor conjunctive. E cresc vascularizatia si permeabilitatea capilara, induc formarea PR si stimuleaza formarea factorilor de crestere. E2 controlea distribuirea tesutului adipos mamar si dezvoltaea epiteliului galactoforic cresccand activitaea mitotica a celulelor cilindrice.

In faza foliculara, sub actiunea E, epiteliul si celulele mio-epiteliale au aspect monomorf ce devine stratificat in timpul ovulatiei si secretor in faza luteala.

In faza luteala, sub actiunea cresterii titrurilor serice de P , sinteza AND si diviziunea celulara la nivelul epiteliului glandular ating cote de varf corelatie directa intre parametrii hormonali serici si afectiunile sanului are o expresie redusa.  

La negravide, cantitatile de E2, E1, P si PRL in fluidul mamare de cca.100 de ori mai mare ca in ser.Activitatea antiastrogenica a P se exercita sub formule: 1) Efectele asupra titrurilor sanguine ale E

In doze farmacologice, progestativele scad concentratiile sanguine ale E prin inhibarea gonadotrofinelor si functiei ovariene. E sunt produsi in ovar, iar in menopauza, sinteza se realizeaza in tesuturile periferice, avand ca precursori androgenii. Tratamentul cu progestative scade cu cca.60% cantitatea serica a androgenilor. 2) Actiuni asupra ER

S-a observat ca fibroadenoamele extirpate in diferite momente ale ciclului au cantitati de ER din ce in ce mai reduse pe parcursul fazei luteale.

3) Influenta asupra multiplicarii celulelor P este hormonul diferentierii secretorii a glandei, favorizeaza sinteza proteica si orienteaza organizarea celulara a acinilor in sens secretor. E2 stimuleaza cresterea celulelor mamare normale.PRL (prolactina) este un hormon peptidic secretat de celule specializate ale hipofizei anterioare. Cresterea in volum a hipofizei in timpul sarcinii se datoreaza hiperplaziei si hipertrofiei celulelor lactotrof

a)        Secretia PRL este sub inhibitie: Dopamina este considerata sinonim al PIF, e secretata de neuronii tubero-infundibulari hipotalamici ai caror axoni se termina in vecinatatea sistemului portar hipofizar. Dopamina e factorul inhibitor fiziologic primar. Alti factor ce inhiba secretia PRL: GABA (acid gama amino butyric) inhiba secretia celulelor pituitare in cultura. DKP (dicetopiperazin histidil prolina) dipeptida ciclica derivata din TRH ce inhiba secretia PRL.

b)        b)In reglarea periferica a secretiei PRL intervin:

E-stimuleaza hipertrofia celulelor lactotrope hipofizare si cresc sinteza PRL prin activarea transcriptiei genice.

P-efect antiestrogenic

T -39 (TRIIODOTIRONINA) -inhiba sinteza PRL

PRL e necesara in toate perioadele dezvoltarii glandei mamare. Efectele sinergetice ale hormonilor steroidieni si lactogeni s-ar putea exercita prin intermediul reglarii steroidiene a concentratiilor PRLR. 

B)REGLAREA AUTOCRIN-PARACRINA: Dezvoltarea normala a glandei mamare e influentata de interactiuni intre stroma si epiteliu, modulate prin factorii de crestere autocrini si paracrini. Raspunsurile autocrine si paracrinr au roluri fiziologice: migrarea celulara embrionara si diferentierea, regenerarea tisulara, refacerea celulelor epiteliale si hematopoietice.

FACTORI DE CRESTERE PARACHINI

a) factori de origine mezenchimala:

- factor de crestere eliberat de fibroblastii mamari-stimuleaza cresterea epiteliului mamar normal. 

- factor derivat din mezenchimul salivar si mamar embrionar-stimuleaza cresterea celulelor mamare embrionare si adulte.

b)factori proveniti din tesutul mamar tumoral:

- factor asemanator TGF, izolat de adenocarcinom matur indus chimic

- stimuleaza producerea colagenului iv si cresterea celulelor epiteliale mamare.

TGF izolat din linii celulare provenite din tesut carcinomatos mamar.

FACTORI DE CRESTERE INSULIN-LIKE (IGF-I, IGF-II) sunt hormologi structurali insulinici,cu activitati mitogene, dar si cu alte actiuni: modifica stadiul diferentierii celulelor tinta prin influentarea producerii de ARNm, sintezei si secretiei proteice.

IGF-I e sintetizat de ficat si are actiune asemanatoare insulinei pe epiteliul mamar, functioneaza paracrin, fiind exprimat in celulele stromale, iar IGF-II ar putea fi implicat in mecanisme autocrine. EGF (epidermal growth factor) e o polipeptida ce influenteaza proliferarea si diferentierea unor varietati celulare. Stimuleaza diviziunea celulelor epiteliale mamare si e indispensabil dezvoltarii lobulo-alveolare. EGF stimuleaza sinteza colagenului IV si aplicarea celulelor epiteliale pe lamina bazala. FGF stimuleaza celulele stromale.

PDGF (platelet derived growth factor) stimuleaza celulele stromale in producerea de IGF, prin mecanism autocrin sau paracrin.

PS2 a fost detectata in tesutul mamar normal in concentratii mai mici ca in tesuturile neinvadate rezultate din mastectomiile efectuate pentru carcinom.

1.5.ANOMALII DE DEZVOLTARE A GLANDEI MAMARE

1. AMASTIA - lipsa congenitala uni/bilaterala a sanului.Asocierea cu alte anomalii, ca expresie a unor defecte generalizate ce intereseaza tesutul ectodermic, hipoplazia muschilor pectorali, deformarea custii toracice si hipoplazia glandei mamare este denumita sindrom Poland.

2. AMAZIA - lipsa unui tesut mamar,dar prezenta mamelonului. Comuna este hipoplazia tesutului glandular. 

3. ATELIA - lipsa mamelonului,tesutul mamar e dezvoltat aparent normal. E frecventa pentru glandele mamare accesorii. 

4. POLIMASTRIA - glande supranumerare ,glande mamare accesorii, dezvoltate la nivelul bandeletei galactice primitive, frecvente in regiunea axilara si toracica. Cca 60% sunt unilaterale si pot suferi modificari in sarcina si lactatie. 

5. POLITELIA- mameloane accesorii inferior si intern sanilor normali.

FIZIOLOGIA GLANDEI MAMARE

La nivelul glandei mamare se disting:

1.O faza proliferativa, premenstruala, caracterizata prin dezvoltarea sistemului canalicular, precum si o dilatatie a lobulilor si a acinilor la nivelul caora se observa edem si proliferari. Aceste modificari determina o crestere obiectiva in volum a glandei, precum si senzatia de tensiune   dureroasa atat spontan, cat mai ales la presiune. Mastalgiile premenstruale nu au un corespondent histologic; ele ar fi datorate stazei sanguine si limfatice in canalele galactofore.

2.O faza regresiva, postmenstruala,care dureaza aproximativ pana la a-7-a, a-8-a zi a ciclului, in care celulele canaliculare si acinoase prezinta semne de regresiune si de descuamare, stroma interlobulara devine densa, infiltrata cu celule rotunde. Modificarile explica reducerea ca volum a glandei mamare.

GLANDA MAMARA IN TIMPUL SARCINII 

In aceasta perioada glanda mamara este sediul unor transformari masive care se petrec sub influenta hormonilor pacentari, in scopul pregatirii secretiei lactate. Glandele mamare cresc ca volum, ajung pana la dublul volumului anterior, reteaua venoasa subcutanata devine vizibila; in cazurile cand dezvoltarea este foarte rapida pot aparea striuri cutanate atrofice.

Areola se pigmenteaza intens, in jur apare areola secundara, tuberculii Montgomery devin evidenti. Ca efect al actiunii estrogeno-progesteronice a hormonilor placentari in glanda mamara se disting: in prima jumatate a sarcinii o faza proliferativa caracterizata prin dezvoltarea intensa a tubilor, a lobulilor si a alveolelor, iar in a doua jumatate a sarcinii o faza secretorie, in care, la dezvoltarea intensa a tubilor si a alveolelor, se adauga fenomene secretorii. In timpul sarcinii, lactogeneza este inhibata de dozele mari de estrogeni si de progesteron, secretate de placenta.

GLANDA MAMARA IN TIMPUL LACTATIEI

In cursul lactatiei glanda mamara atinge deplina dezvoltare morfofunctionala. Ea este marita ca volum datorita cresterii dimensiunilor acinilor glandulari: celulele glandulare se hipertrofiaza, au un nucleu bazal si la polul apical contin incluziuni lipidice.

Glanda mamara lactanta se prezinta ca o glanda cu secretie holomerocrina (secretie merocrina intre supturi si secretie holocrina in timpul suptului). La nivelul celulelor glandulare au loc procese metabolice complexe aici se realizeaza sinteza lipidelor din lapte, lipogeneza se face plecand de la acetat in prezenta glucozei. In tesutul mamar se sintetizeaza glucoza, galactoza, lactoza, fie din moleculele mici de lactati si de piruvati, fie din hexozele din sangele circulant, celula mamara fiind singura care realizeaza acest metabolism. In glanda mamara metabolismul proteic duce la formarea de cazeina, lactaalbumina si lactoglobulina.

1)COLOSTRUL este secretat de glanda mamara inca de la sfarsitul sarcinii si in cantitate mai mare in primele 3-4 zile dupa nastere. Este un lichid galben,cu densitatea 1040, ph 7,7, care contine 86%apa, 2-6%proteine . Comparativ cu laptele matern contine o mare cantitate de provitamina A si vitamina B. 

2)LAPTELE are o compozitie care variaza de la specie la specie (de exemplu laptele de magarita contine mai multa foliculina) . Compozitia chimica prezinta mari diferente de la femeie la femeie si la aceeasi femeie de la un supt la altul: densitatea 1030, ph 6,9; contine in medie 88%apa, 1%proteine, 3,3%grasimi, 7%lactoza.

Valoarea energetica este de 650-700 cal,contine vitamina C, mici cantitati de vitamina B si din complexul B. Laptele contine celule cu componente caracteristie: mitocondrii si acizi nucleici. S-a stabilit ca cea mai mare parte din acidul dezoxiribonucleic se afla in nuclei, in timpul sarcinii continutul in ADN, creste de 6 ori. Particulele lipoproteice contin enzime (fosfataza alcalina si xantinoxidaza) si acizi nucleici (acid ribonucleic), care sunt gasiti in microzomii tuturor celulelor si a caror prezenta este asociata cu sinteza proteinelor.

Fig.3. Glanda mamara la microscopul optic

CONTROLUL ENDOCRIN AL FUNCTIEI MAMARE

Initierea si mentinerea laptelui depinde de procese controlate de complexe hormonale specifice:

a.mamogeneza (dezvoltarea glandei mamare)

b.lactogeneza (initierea secretiei lactate)

c.galactopoieza (mentinerea secretiei)

d.galactokineza (eliberarea procesului de secretie)

1.hormoni mamogeni: In prepubertate, sub actiunea hormonilor hipofizoovarieni proprii, glanda mamara se dezvolta progresiv, dezvoltarea interesand deopotriva tesutl adipos, tesutul glandular,areola si mamelonul. Cresterea ductala e controlata de E, GH, glucocorticoizii , iar cea lobulo-alveolara de E, GH, PRL, P, glucocorticoizii. 2.hormonii lactogeni: Lactogeneza necesita o glanda mamara complet dezvoltata, PRL, glucocorticoizii, insulina, hormonii tiroidieni, scade E si P. In sarcina HPL inlocuieste activitaea PRL si GH, avand rol mai mult de stimulare a cresterii/proliferarii epiteliului ductal decat de secretie lactata.

Dupa nastere scad repede HPL si steroizii .Scaderea P e esentiala pentru instalarea secretiei lactate (P inhiba secretia si blocheaza efectele PRL).

3.hormonii galactopoietici: Hormonii metabolici si glucocorticoizii sunt necesari secretiei lactate in acelasi cantitati ca cele din afara puerperalitatii, dar PRL e foarte importanta la femeile ce alapteaza. In sarcina cantitati mari de E stimuleaza sinteza si eliberarea PRL. Eliberarea PRL in laptele intraalveolar e maxima in lactogeneza,apoi scade, dar ramane detectabila pana la intreruperea alaptarii. 

4.hormonii galactokinetici: Laptele din lumenul alveolar nu trece pasiv in canale, ci prin contractia celulelor mio-epiteliale perialveolare ce comprima alveolele (datorita stimulariii lor de OXT=oxitocina) .