Farmacologia sistemului nervos parasimpatic

Farmacologie -CURS 1

Farmacologia sistemului nervos parasimpatic

Substante cu actiune asupra sistemului colinergic

Mediatia de tip colinergic este caracteristica urmatoarelor tipuri de sinapse :

sinapsele din fibrele preganglionar si neuronii din ganglionii parasimpatici si simpatici (postganglionari);

sinapsele dintre fibrele preganglionare si celulele cromafine din medulosuprarenala ;

sinapsele colinergice din sistemul nervos central ;

sinapsele din axonii motoneuronilor si musculatura striata ( placa motorie)

Etapele functionale ale mediatiei colinergice

Sinteza acetilcolinei :

se realizeaza in butonul terminal al axonului fiind rezultatul reactiei dintre colina si acetil-coenzima A , reactie catalizata de acetilcolinesteraza sintetizata in ribozomii din corpul neuronilor colinergici ;

Depozitarea acetilcolinei :

acetilcolina sintetizata este inmagazinata in vezicule sinaptice care care contin fiecare 1000-50.000 molecule de acetilcolina, care echivaleaza cu o cuanta ;

veziculele sunt sintetizate in corpul neuronal de unde ajung in butonul terminal prin intermediul fluxului axonal ;

Eliberarea acetilcolinei : se realizeaza prin :

eliberare spontana a unei cantitati constante de o cuanta ;

eliberarea sincrona prin impuls nervos a peste 100 cuante de acetilcolina , proces strict conditionat de ionul de Ca ;

acetilcolina se elibereaza din veziculele sinaptice prin exantoza(?), dupa functionarea prealabila a veziculelor cu o zona specializata a membranei presinaptice ;

Interactiunea acetilcolinei cu receptorii colinergici :

acetilcolina si alti esteri ai colinei genereaza raspunsuri asemanatoare cu cele ale muscarinei si nicotinei prin fixarea de 2 tipuri de receptori :

a)       receptorii muscarinici - 5 subtipuri M₁ - M₅

Ø       la nivelul SNC se gasesc toate cele 5subtipuri M₁-M₅

Ø       M₁ - la nivelul glandelor enxocrine si ganglionilor

Ø   M₂ - la nivelul miocardului, dar si in musculatura neteda

Ø       M₃ si M₄ - in musculatura neteda si glandele enxocrine

Ø       functiile lor sunt mediate prin interactiunea cu proteine reglatoare G.

b)    receptorii nicotinici

Ø       situati la nivelul placii motorii, la nivelul SNC, ggl. vegetativi tsi medulosuprarenalei ;

Ø       funct. prin declansarea influxului rapid de Na , consecutiv deschiderii canalelor specifice

Bioinactivarea acetilcolinei si a esterilor de colina se realizeaza prin interventia sistemului colinesterazic, care include:

Ø      aceticolinesteraza - prezenta in neuronii colinergici, sinapse colinergice si alte tesuturi

Ø   pseudocolinesterazele - din plasma, ficat, intestin, piele, celule gliale si alte tesuturi

In final, rezulta colina, care este reciclata in procesul de sinteza al acetilcolinei si acidului acetic, care este degradat prin ciclul Krebs.

Efectele acetilcolinei

A.   EFECTE MUSCARINICE

Efecte cardiovasculare :

nodul sinoatrial : scade rata depolarizarii diastolice spontane si se intarzie atingerea pragului de declansare a potentialului de actiune, ducand la scaderea frecventei cardiace (efect inotrop negativ);

scade forta de contractie a miocardului; scade durata PA;

scade perioada refractara efectiva;

nodul atrio-ventricular (NAV): scade viteza de propagare a stimulului si creste durata perioadei refractare;

supresia automatismului fibrelor Purkinje, concomitent cu cresterea pragului pentru declansarea fibrilatiei ventriculare;

inhiba actiunea stimulatoare a catecolaminelor asupra cordului;

vasodilatatie in toate teritoriile vasculare prin participarea receptorilor M3 de la nivelul endoteliului vascular,

Efecte gastro-intestinale :

stimuleaza secretia gastrica prin actiune directa asupra celulelor secretorii;

faciliteaza eliberarea gastrinei de catre celulele mucoasei antrale, amplificand indirect secretia gastrica;

intensifica activitatea motorie digestiva cu cresterea tonusului, a amplitudinii contractiilor si peristalticii tubului digestiv cu relaxarea concomitenta a structurilor sfincteriene;

poate determina si explica greturile, varsaturile, colicile intestinale, defecatiile;

Efecte respiratorii

stimuleaza musc. neteda din struct. bronhiilor si activitatea secretorie a gl. traheo-bronsice

bronhospasmul si hipersecretia bronsica determina sindromul de obstructie bronsica ;

Efecte asupra tractului urinar

stimuleaza peristaltica ureterala ;

contracta detrusorul vezical cu scaderea capacitatii vezicii urinare, concomitent cu relaxarea zonei trigonului si sfincterului extern favorizandu-se, astfel, mictiunea;

Efecte oculare

mioza prin contractia fibrelor circulare ale irisului;

stimuleaza contractia muschilor ciliari cu accentuarea consecutiva a convexitatii cristalinului si focalizare pentru vedere la mica distanta;

creste permeabilitatea canalelor Schlemm si a spatiului Fontana, cu facilitarea evacuarii umorii apoase si scaderea presiunii intraoculare;

Efecte asupra glandelor exocrine :

stimuleaza secretia glandelor exocrine lacrimale, salivare, sudoripare;

Muscarina :

alcaloid extras din Amanita Muscaria si alte specii de ciuperci ;

este prototipul stimularii colinergice lipsita de efecte nicotinice ;

intoxicatia cu ciuperci din specia Amanita Muscaria, se caracterizeaza printr-o simptomatologie variata ce se instaleaza in 20 - 30 minute de la ingestie, si care consta in exagerarea efectelor de tip muscarinic:

Ø     digestive: sialoree, greturi, colici abdominale, voma, diaree

Ø     respiratorii: bronhospasm, hipersecretie traheo-bronsic

Ø     cardio-vasculare: bradicardie, hipotensiune arteriala

Ø     vizual: mioza, tulburari de acomodare

Ø     efecte neuropsihice: iritabilitate, agitatie, halucinatii, delir.

Ø     uneori decesul apare prin insuficienta respiratorie si cardiocirculatorie.

Ø     tratamentul consta in administrarea de atropina si sustinerea functiilor vitale.

B.   EFECTE NICOTINICE:

Sistemul nervos central:

la nivelul nucleilor subcorticali ai sist. extrapiramidal, determina tremor si convulsii

stimuleaza si, ulterior deprima, centrii respiratori si cardiovasculari

stimuleaza zona chemoreceptoare a centrului vomei din bulb, determinand emeza

stimuleaza nucleul supraoptic din hipotalamus, determinand reducerea diurezei, prin eliberarea excesiva a hormonului antidiuretic.

Pe receptorii senzoriali:

stimuleaza mecanoreceptorii ce raspund de puls sau tensiune (piele, mezenter, limba, plaman, stomac)

termoreceptorii (piele si limba)

algoreceptorii

stimuleaza receptorii din glomusul carotidian, cu amplificarea reflesa a functiei respiratorii

Pe sistemul cardiovascular:

initial, acetilcolina deprima activitatea cardiaca prin cresterea tonusului parasimpatic.

cresterea ulterioara a dozelor, determina stimularea ganglionilor simpatici si medulosuprarenalieni cu:

Ø      intensificarea functiilor inimii

Ø      vasoconstrictie

Ø   cresterea tensiunii arteriale

Pe tractul gastro-intestinal:

creste activitatea motorie si secretorie a tubului digestiv

absorbtia sistemica a nicotinei poate determina greata, voma, colici abdominale, diaree

in intoxicatia acuta cu nicotina, aparitia efectelor este rapida si include:

Ø   greata

Ø   sialoree

Ø   dureri abdominale

Ø      voma

Ø   diaree

Ø   transpiratii reci

Ø   ameteala

Ø      tulburari auditive si vizuale

Ø   confuzie, convulsii

Ø   scaderea TA, puls slab, rapid si neregulat si, in final, se instaleaza colapsul.

efectul letal se instaleaza in cateva minute prin insuficienta respiratorie si circulatorie.

Acetilcolinomimetice

reproduc, partial sau total, efectele acetilcolinei

se clasifica, in functie de mecanismul de actiune, in:

Acetilcolinomimetice directe

acetilcolina si esterii sintetici de colina

acetilcolinomimetice de origine naturala (pilocarpina, muscarina) si analogii lor sintetici

Acetilcolina

este prototipul clasei;

valoarea terapeutica nesemnificativa, deoarece nu are specificitate de actiune, iar pe de alta parte, efectele ei sunt de scurta durata, datorita broinactivarii sale rapide.

Esterii sintetici de colina :

METACOLINA - selectivitate mai pronuntata, interactionand preponderent cu receptorii muscarinici(RM), efectele cele mai semnificative vizand aparatul cardiovascular

CARBACOL - actiune nicotinica, in special la nivelul ganglionilor vegetativi

BETAMECOL - actiune predominant muscarinica, actionand selectiv pe tractul gastrointestinal si caile urinare, durata eficientei este mai mare (sunt esterii acidului carbonic).

Utilizari in:

Ø  stimularea activitatii motorii a tractului gastrointestinal

Ø  tratamentul tahicardiei paroxistice atriale (TPA)

Ø  scaderea tensiunii intraoculare in glaucom

Ø  stimularea functiei secretorii a glandelor salivare si sudoripare

Ø  tratamentul vasculopatiilor spastice si a sindromului Raynaud

Contraindicatii ( CI )

Ø  astm bronsic

Ø  hipertiroidie

Ø  insuficienta coronariana

Ø  boala ulceroasa

Reactii adverse (RA):

Ø  colici abdominale

Ø  eructatii

Ø  transpiratii, sialoree

Ø  dificultati de acomodare vizuala

Ø  cefalee

Ø  senzatie de mictiune

Pilocarpina - alcaloid extras din specii ale genului Pilocarpus, cu efecte predominante de tip M.

efecte

stimuleaza musculatura neteda, crescand tonusul si motilitatea tractului gastro-intestinal, ureterelor, vezicii urinare, cailor biliare, spasm bronsic

stimuleaza secretia glandelor sudoripare si salivare, ca si a glandelor bronsice, lacrimale, gastrice, intestinale si pancreatice, mioza, scaderea tensiunii intraoculare

penetreaza bariera hemato-encefalica, determinand efecte nervoase de tip stimulator

indicatii xerostomie ; glaucom ; afectiuni inflamatorii oculare in administrarea alternativa cu midriaticele (pentru a preveni adeziunile dintre iris si cristalin

antidotul in intoxicatia cu pilocarpina = atropina

Acetilcolinomimetice indirecte (Anticolinesterazice)

compusi care prelungesc prezenta la nivelul sinapsei a acetilcolinei eliberate din terminațiile nervoase colinergice, prin inhibarea actiunii hidrolizante a colinesterazelor

dupa modul de actiune: reversibile si ireversibile

a. Anticolinesterazice reversibile Reprezentanti :

FIZOSTIGMINA - alcaloid, extras din seminte de Physiostigma venenosum

efecte:

Ø  aparatul cardiovasc - asupra miocardului, efect deprimant cu scaderea debitului cardiac

Ø  stimuleaza actiunea secretorie gastrica, precum si functia motorie cu cresterea tonusului si peristalticii tubului digestiv

Ø  stimuleaza miometrul si peristaltica ureterala

Ø  ocular: mioza, tulburari de acomodare la distanta

Ø  stimuleaza activitatea secretorie a glandelor exocrine

Ø  penetreaza bariera hematoencefalica, determinand efecte de tip excitator

reactii adverse

Ø  hipersalivatie, greata, voma, crampe abdominale, diaree,

Ø  mioza, spasm ciliar, nistagmus, cefalee,

Ø  aritmii cardiace, crampe musculare, fasciculatii, paralizie

Ø  bronhospasm, hipersecretie bronsica

Ø  efecte centrale: tip confuzie, ataxie, convulsii, agitatie, anxietate, coma

Antidotul = ATROPINA

indicatii

Ø  tratamentul glaucomului

Ø  intoxicatia cu atropina

NEOSTIGMINA

nu penetreaza bariera hematoencefalica

utilizata pentru stimularea peristaltismului intestinal 0,25 - 1 mg i.m./i.v.

in miastenia gravis : 10 - 30/zi p.o.

contraindicatiile clasei

Ø     obstructii mecanice ale tubului digestiv sau cailor urinare

Ø     peritonita

administrarea lor trebuie strict supravegheata la bolnavii cu aritmii, bradicardie, hipotensiune, boala Addison, epilepsie, astm bronsic, ulcer peptic, hipertiroidie (pot declansa fibrilatie atriala)

b.     Anticolinesterazice ireversibile

reprezentate de compusii organofosforici , care se absorb usor pe cale respiratorie, cutanata, digestiva si penetreaza bariera hematoencefalica ;

actioneaza prin blocarea procesului de hidroliza enzimatica a acetilcolinei cu acumularea acesteia la nivelul structurilor colinergice ;

expunerea oculara produce mioza, congestie conjunctivala, spasm ciliar, perturbarea acomodarii la distanta ; odata cu absorbtia sistemica se instaleaza midriaza

expunerea inhalatorie det. rinoree, congestia mucoasei cailor respiratorii, apoi insuficienta respiratorie, datorita bronhospasmului, laringospasmului si hipersecretiei bronsice.

ingestia toxicului determina anorexie, greata, voma, crampe abdominale, diaree.

in intoxicatiile acute, tabloul clinic este alcatuit din o mare varietate de semne si simptome, consecinta actiunii muscarinice si nicotinice

efectele produse la nivelul SNC, sunt: confuzie, vorbire dificila, abolirea reflexelor osteotendinoase (ROT) , respiratie Cheyne-Stokes, convulsii generalizate, coma, deprimarea centrului respirator si cardiovascular

decesul apare minute-ore prin insuficienta respiratorie, prin edem pulmonar acut (EPA) si paralizia muschilor intercostali si a diafragmului, la care se adauga insuficienta cardiocirculatorie.

Masurile care se impun in intoxicatiile cu compusi organo-fosforici:

generale

a)     decontaminarea

b)     mentinerea permeabilitatii cailor respiratorii

c)     sustinerea mecanica a respiratiei si administrarea de O₂

d)     combaterea convulsiilor ( Diazepam 5 - 10 mg,i.v.)

e)     combaterea socului

specifice:

a)         Atropina 2 - 4 mg i.v., apoi 2 mg la 5 - 10 minute, pana la aparitia semnelor de intoxicatie atropinica

b)        reactivatori de colinesteraza : PRALIDOXIMA; OBIDOXIMA

Acetilcolinolitice

substante medicamentoase care antagonizeaza efectele acetilcolinei

A.     MUSCARINCOLINOLITICE

au afinitate fata de receptorii muscarinici (RM), dar sunt lipsiti de activitate intrinseca

actioneaza prin blocarea interactiunii acetilcolina-receptori muscarinici (Ach-RM) si anularea efectelor specifice la nivelul tuturor structurilor colinergice ce prezinta receptori muscarinici

ATROPINA = alcaloid extras din Atropa belladona

Efecte farmaco-dinamice :

Ø     sistem cardiovascular

la doze mici (0,5 - 1 mg) - scaderea tranzitorie a frecventei cardiace (bloc RM1)

la doze mai mari (2 mg) - determina cresterea progresiva a frecventei cardiace

faciliteaza conducerea stimulilor la nivelul nodului atrio-ventricular (NAV) si scaderea duratei perioadei refractare

scade gradul de bloc atrio-ventricular

dozele toxice determina vasodilatatie tegumentara

Ø     digestiv:

deprima peristaltica tubului digestiv, secretia gastrica, de mucus si enzime proteolitice

efect antispastic redus si nesemnificativ clinic

respirator:

antagonic - bronhoconstrictie indusa de acetilcolinomimetice si, partial, pe cea indusa de histamina si serotonina

scade activitatea secretorie a glandelor nazale, bucale, faringiene, bronsice

Ø      ocular

midriaza cu fotofobie si disparitia reflexului fotomotor

relaxeaza muschiul ciliar, cristalinul fiind fixat pentru vedere la distanta

cresterea tensiunii intraoculara

Ø      sistemul nervos central (S.N.C.)

dozele terapeutice determina o utoara crestere a tonusului vagal, in timp ce dozele toxice actioneaza in maniera bifazica, producand initial efecte stimulatorii, ulterior deprimante (insuficienta respiratorie, circulatorie)

Ø     caile urinare

efect antispastic cu reducerea tonusului si contractiilor ureterului si detrusorului vezical

inhibarea actiunii glandelor sudoripare, tegumentele devenind calde si uscate

uscaciunea gurii, tulburari de masticatie si vorbire

Reactii adverse

uscaciunea gurii, tulburari de deglutitie, tulburari de vedere

midriaza cu cicloplegie si fotofobie

tahicardie, palpitatii, aritmii

constipatie

dificultate in mictiune

Intoxicatia cu atropina

Ø     tahicardie, tahipnee, hiperpirexie, stimulare marcata a SNC (agitatie, confuzie, reactii psihotice de tip paranoic, halucinatii, convulsii, delir), tegumente uscate si hiperemice;

Ø     in intoxicatia severa , stimularea centrala este urmata de deprimare, cu coma, insuficienta respiratorie si circulatorie;

Scopolamina

Ø     determina efecte semnificative pe SNC, ca urmare a penetrarii barierei hemato-encefalice

Ø     deprima cortexul cerebral, producand somnolenta si confuzie

Ø     eficienta in prevenirea raului de miscare

Derivati de azot cuaternar

Ø     lipsiti de actiune centrala, eficienta de durata mai lunga, comparativ cu atropina

Ø     actiunea lor ganglio-blocanta amplifica efectele digestive si explica hTA posturala si impotenta.

Intoxicatia cu derivati de azot cuaternar poate produce bloc neuromuscular cu insuficienta respiratorie prin paralizia musculaturii.

METILSCOPOLAMINA  5 mg x 3/zi, oral

BUTILSCOPOLAMINA - oral sau inj. i.m./i.v. 10 mg x 3/zi

IPRATROPIUM

a.    Antagonisti muscarinici selectivi

PIRENZIPINA

selectivitate RM1, situati la nivel ganglionar

utilizat ca antisecretor gastric

lipsita de efecte adverse centrale

Utilizari terapeutice ale muscarincolinolitice

patologia digestiva

Ø     boala ulceroasa

Ø     combaterea spasmului si peristaltismului accentuat (enterocolita, colon iritabil)

Ø     boala Parkinson - scade secretia salivara

patologie respiratorie

Ø     infectie acuta a cailor respiratorii superioare (datorita scaderii secretiei bronsice)

Ø     astmul bronsic (brohodilatatoare)

Ø     BPCO, emfizem

Ø     in utilizare cronica, creste vascozitatea secretiei bronsice, predispunand la infectia si obstructia cailor respiratorii.

patologie cardiovasculara - atropina produce:

Ø     bradicardia sinusala

Ø     bloc atrio-ventricular (BAV)

Ø     sindrom de sinus carotidian

Ø     BAV indus de glicozizii cardiotonici

Ø     INM(?) ( pentru combaterea bradicardiei severe cu hTA secundara)

Ø     colapsul cardio-vascular determinat de esterii de colina si anticolinesterazice

patologie oftalmologica

Ø     examinarea retinei si a discului optic in administrarea locala de atropina

Ø     prevenirea aderentelor intre iris si cristalin in afectiunile inflamatorii oculare, in administrarea alternativa cu miotice

patologie genito-urinara

Ø     in asociere cu morfinice in tratamentul colicilor urinare

Ø     enurezisul la copii si paraplegia spastica - alcaloizii de belladona

anestezia

Ø     alcaloizii de belladona - in preanestezie, pentru scaderea secretiei salivare si la nivelul cailor respiratorii

S.N.C.:

Ø     Parkinsonismului

Ø     combaterea raului de miscare

Ø     intoxicatie cu ciuperci si anticolinesterazice

B NICOTINCOLINOLITICE

Ø     antagonisti ai efectelor acetilcolinei la nivelul structurilor dotate cu receptori nicotinici (RN), respectiv:

ganglioni vegetativi

jonctiunea neuromusculara

Mecanismele implicare sunt:

Ø     blocarea sintezei si eliberarii acetilcolinei

Ø     blocarea receptorilor nicotinici

Ø     realizarea unui status de depolarizare prelungita a membranei postsinaptice

Ganglioblocante

Ø     sunt structuri cu actiune antidepolarizanta, care interactioneaza cu RN postsinaptici de la nivelul ganglionilor vegetativi si care antagonizeaza medicatia colinergica

Efecte farmaco-dinamice

crestere moderata a frecventei cardiace; daca frecventa cardiaca este crescuta, conduce la scaderea acesteia

scaderea TA prin scaderea rezistentei vasculare sistemice

produc vasodilatatie si cresc temperatura tegumentara

scade debitul sangelui splahnic si creste rezistenta vasculara renala cu scaderea filtratului glomerular renal (RFG)

Alte efecte

scaderea secretiei digestive

scaderea motilitatii

cresc capacitatea vezicii urinare prin relaxarea detrusorului vezical, cu dificultati de mictiune si mictiune incompleta

ocular - midriaza si dificultate de acomodare pentru vederea de aproape

deprima secretia sudorala

potenteaza actiunea hipoglicemianta a antidiabeticelor

Reactii adverse

Ø     tulburari vizuale

Ø     uscaciunea gurii

Ø     disurie

Ø     constipatie, disconfort abdominal, eructatii

Ø     hipotensiune posturala, sincopa

Ø     ileus paralitic

Ø     retentie de urina

Reprezentanti TETRAETIL DE AMONIU, TRIMETIDINA ,TRIMETAFAN

Indicatii

Ø     HTA maligna - scoase

Ø     HTA la bolnavii cu anevrism disecant de aorta

Ø     neurochirurgie, chirurgie vasculara - pot obtine hipotensiuni controlate

Ø     edem pulmonar acut (EPA)

Blocante neuromusculare

Ø     interactioneaza cu RN de la nivelul postsinaptic la nivelul placii motorii, interferand medicatia colinergica si producand paralizia musculaturii striate.

a)     blocante neuromusculare antidepolarizante (curare)

Ø     actioneaza prin antagonism competitiv cu acetilcolina, efectul lor fiind reversat prin cresterea concentratiei de acetilcolina la nivelul placii motori

Ø     ex:  DEXTROTUBOCURARINA

PANCURONIU

Efecte farmaco-dinamice

Ø     produc succesiv hipotonie, atonie si, in final, paralizia musculaturii striate

Ø     sunt interesate in ordinea:

musculatura oculara

musculatura capului si gatului

musculatura extremitatilor superioare si inferioare

muschii abdominali si toracali

diafragmul

Ø     recuperarea functiilor respecta ordinea inversa

bronho-spasm, hipersecretie bronsica si salivara

hipotensiune arteriala, tahicardie

blocheaza suplimentar ganglionii vegetativi si medulosuprarenala

previn aritmiile cardiace produse de adrenalina in cursul anesteziei generale

b)     blocante neuromusculare cu depolarizare prelungita

Ø     sunt, in fapt, agonisti nicotinici, ca si acetilcolina, care interacsioneaza cu RN de la nivelul placii motorii si induc depolarizarea membranei postsinaptice;

Ø     aceste blocante persista la nivelul placii motorii si intretin depolarizarea declansata in faza initiala, determinand blocarea transmisiei neuro-musculare si instalarea paraliziei flasce

Reactii adverse

favorizeaza efluxul de K intracelular cu hiperpotasemie secundara

hipertermie maligna

cresterea tensiunii intraoculare ca urmare a stimularii initiale

cresterea presiunii intragastrice cu pericolul aspiratiei bronsice

genereaza durere musculara postoperatorie

Reprezentanti:

SUCCINILCOLINA; DECAMETONIU