BOALA CELIACA

BOALA CELIACA

DEFINITIE

Boala celiaca(CD) este o afectiune cronica intestinala caracterizata prin atrofie vilozitara si sindrom de malabsorbtie, aparute ca urmare a interactiunii mucoasei intestinale si unele proteine din dieta (numite gluten) continute in griu, secara, orz si ovaz. Manifestarile clinice raspund la excluderea glutenului din dieta.

Se mai utilizeaza eponimele: enteropatia glutenica, sprue celiac, steatoree idiopatica.

EPIDEMIOLOGIE: prezinta 2 virfuri de incidenta in raport cu varsta. Primul varf reprezentat de CD diagnosticata in copilarie(sub 5 ani),dupa ablactare si introducerea cerealelor in dieta. Al doilea varf in apare in decadele 3-4, mai rar diagnosticata la varstnici in decadele 6-7.

Incidenta este necunoscuta. Prevalenta este variabila 1 la 1200 Marea Britanie , 1 la 300 in vestul Irlandei; Italia 1 la 184; Suedia 1 la 256; USA 1la 3000. Un studiu recent efectuat la donatorii de sange (dozare screening AGA si EMA) a aratat o prevalenta de 1 la 300 .

Este o afectiune mai frecventa la albi decat la negri; mai frecventa la evrei. Mai frecventa la femei decat la barbati (2:1). Exista conceptul de ,,varful de iceberg al bolii celiace" deoarece exista o mare diferenta intre prevalenta cazurilor si rata gasita in populatie prin screening.

Se descriu 3 forme clinico-patologice de CD:

1.CD simptomatica(clinic manifesta)-caracterizata prin atrofie vilozitara si manifestari clinice intestinale si extraintestinale. Reprezinta numai 30-40% din totalul cazurilor.

2.CD silentioasa(subclinica/asimptomatica)-caracterizata prin atrofie vilozitara si absenta manifestarilor clinice. Scopul identificarii lor este legat de aprecierea potentialului malign.

3.CD latenta-mucoasa intestinala normala; subiectii au prezentat sau vor prezenta leziuni intestinale cu raspuns favorabil la dieta fara gluten.

Forma silentioasa si cea latenta sunt mai frecvente la rudele de gradul 1 ale pacientilor cu CD.

ETIOPATOGENIE

Aparitia CD are la baza interactiunea dintre factorii de mediu, genetici si imunologici .

FACTORII DE MEDIU:GLUTEN

CD este indusa de proteinele continute in grau , secara, orz si ovaz, denumite generic gluten. Fractiunea proteica toxica din gluten este gliadina in grau si prolamine in secara(secalina), orz (hordelina), ovaz( posibil avenina).

Gliadina are o structura omoloaga adenovirusului uman Ad12, de aceea virusul a fost incriminat in patogeneza CD. Astfel infectia cu Ad12 ar determina sensibilizarea sistemului imun intestinal la contactul cu antigenul, ulterior CD fiind activata la contactul cu gliadinele din dieta inrudite genetic cu Ad12E1b proteina virala trigger.

FACTORII GENETICI

CD se asociaza cu cu prezenta de haplotipuri specifice HLA ale sistemului major de histocompatibilitate de clasa II, antigene codificate de gene situate pe cromozomul 6. Molecula DQ2 se asociaza 98% cu CD in Nordul Europei, fapt sustinut si de prevalenta afectiunii la 10% din rudele de gradul 1 ale pacientilor cu CD.

FACTORII IMUNOLOGICI

CD este determinata de un raspuns imunologic mediat celular anormal la glutenul din dieta, intalnit la persoanele cu susceptibilitate genetica.

Raspunsul imun umoral

In serul si fluidul intestinal al pacientilor cu CD se detecteaza anticorpi anti -gliadina tip IgA si IgG care reprezinta si teste utilizate pentru detectarea persoanelor susceptibile in cadrul screeningului familial pentru CD si diagnosticul la copil al bolii. Ei persista peste 20 ani. Nu sunt specifici CD, apar si in alte boli intestinale, glomerulo-nefrita mezangiala cu IgA, artrita reumatoida, sarcoidoza.

In serul pacientilor celiaci s-au identificat anticorpi IgA anti-reticulina, anti-endomisium, anti-jejun, anti-cordon ombilical cu specificitate 100%. S-a identificat si autoantigenul tinta al raspunsului imun -transglutaminaza tisulara (tTG) o enzima ce intervine in apoptoza, crestere si diferentiere celulara, repararea mucoasei intestinale si cicatrizare.

Raspunsul imun celular

Numarul limfocitelor intraepiteliale (LIE) cu receptori gama /delta este crescut in CD simptomatica, asimptomatica tratata si latenta , fiind singurul marker subclinic de CD latenta. Aceste LIE se pare ca sunt implicate in alterarea permeabilitatii mucoasei intestinale.

In prezenta gliadinei in lamina propria sau identificat limfocite activate CD4 alfa/beta+, care elibereaza citokine proinflamatorii ce determina injuria epiteliala. IL2, TNFalfa, IFN produse de mononucleare si limfocite T din mucoasa intestinala sunt efectorii acestui raspuns imun.

DIAGNOSTICUL BOLII CELIACE

TABLOU CLINIC

COPIL- prezentare la varsta de 9-24 luni. Pacientul poate prezenta: stagnare sau scadere in greutate dupa introducerea cerealelor; anorexie; modificarea scaunelor, distensie abdominala, hipotonie musculara, pierderea masei musculare.

-copil inainte de 9 luni-varsaturi, diaree severa in special la intercurente infectioase, distensie abdominala;

-prezentare cu constipatie-rar, copilul prezinta hipotonie musculara si distensie abdominala;

-la varste mai mari -statura mica, anemie feripriva rezistenta la tratament, irascibilitate, diareea nu este pregnanta.

-asimptomatici-se suspicioneaza CD in prezenta IgA transglutaminaza,Ac anti-endomisium, IgG anti -gliadina;

ADULT-un peak in decada 3 si altul in decada 5-6.

Manifestari digestive:

-75-80% au diareea-moderata, frecventa scaunelor 1-10/24 ore, scaune voluminoase (peste 400-500g/24ore), semiconsistente, decolorate, cu miros ranced, aspect chitos/grasos,aderent la vasul de toaleta, pluteste deasupra apei. Mecanismul diareei-este osmotic-prin malabsorbtie globala si cresterea incarcaturii osmotice a fluidului intestinal; excesul de lipide malabsorbite(steatoreea) prin actiunea bacteriana se transforma in hidroxiacizi cu stimularea secretiei de apa si electroliti la nivel colonic; reducerea hormonilor intestinali(secretina si CCK ) scad secretia bilio-pancreatica cu agravarea malabsorbtiei; dilutia nutrimentelor; malabsorbtia sarurilor biliare; accesul deficitar al enzimelor la substraturi;

-meteorism abdominal si flatulenta sunt frecvente;

-dureri abdominale- apar rar; aparitia lor poate semnala o complicatie(limfom intestinal)

Manifestari extradigestive:

- 70-80 din pacienti pot prezenta astenie fizica

- la 85% din cazuri apare deficit asimptomatic de fier sau folat

- la 15-30% deficit de vitamina D si calciu -pacientii prezinta parestezii, crampe musculare, tetanie, dureri osoase, fracturi(datorate malabsorbtiei)

- 10% deficit de vitamina K-manifestari hemoragipare(echimoze, epistaxis, hematurie, hemoragii digestive)

- rar reducerea ferilitatii; impotenta

- tulburari psihice si neurologice(ataxie, parestezii, convulsii, modificari comportamentale)-prin carente de piridoxina, riboflavina, tiamina, ciancobalamina.

- deficit de vitamina A- apare hiperkeratoza,tulburari de acomodare la intuneric.

- ulceratii aftoide

- glosita si stomatita angulara

- edeme periferice si ascita secundare malabsorbtiei proteinelor

- deficit ponderal

EXAMENE PARACLINICE

BIOCHIMICE SI HEMATOLOGICE: HLG, sideremie, dozare folati, B12,dozare calcemie, TP. Se poate decela anemie feripriva, prin deficit de folati, B12, hipocalcemie, modificari ale coagularii.

EXAMEN RADIOLOGIC-enteroclisma si examenul Pansdorf -pot evidentia : dilatarea anselor intestinale, timp de tranzit prelungit, disparitia desenului vilozitatilor si inlocuirea lui cu falduri ingrosate si distorsionate.

TESTE DE ABSORBTIE INTESTINALA:

TESTUL LA D-XILOZA-d -xiloza se absoarbe in intestinul proximal si se excreta urinar 25% in primele 5 ore,in CD excretia scade;testul evalueaza integritatea absorbtiva a intestinului proximal;

TESTUL DE TOLERANTA ORALA LA LACTOZA SI TESTUL RESPIRATOR LACTOZA /HIDROGEN-evalueaza deficitul dizaharidazic la pacientii cu CD.

ANALIZA SCAUNULUI

TESTUL CALITATIV PENTRU GRASIMI FECALE-COLORATIA SUDAN-evidentiaza steatoreea moderata si severa-picaturile de grasime apar colorate in rosu.

DETERMINAREA CALITATIVA A GRASIMILOR FECALE -metoda van der Kramer(cu NAOH).

BIOPSIA INTESTINALA -metoda optima de diagnostic; se preleva biopsii multiple prin endoscopie digestiva superioara cat mai aproape de unghiul Treitz (D2).

TESTE SCREENING

Testele serologice sunt utile pentru screeningul populational pentru grupele cu incidenta crescuta de CD, fac posibila selectia pacientilor pentru biopsie duodenala,pentru urmarirea compliantei si raspunsului la dieta fara gluten;screeningul pacientilor cu manifestari atipice,extraintestinale.

Anticorpi- antigliadina-70-100% din pacientii netratati, asimptomatici sau aflati sub dieta fara gluten;sunt tip IgA sau IgG;

Anticorpii anti-endomisium IgA -sensibilitate 85-98% si specificitate 97-100% la pacientii cu CD activa(atrofie totala sau subtotala vilozitara);

Transglutaminaza tisulara (tTG)-autoantigenul recunoscut de anticorpii anti-endomisium;test ELISA cu Ig A ce utilizeaza t-TG murina;

EXAMENUL HISTOPATOLOGIC

Leziunile sunt localizate numai la nivelul mucoasei, submucoasa, musculara si seroasa sunt neafectate. Severitatea leziunilor este maxima proximal-duoden si jejun proximal.

Modificarile histologice intereseaza toate straturile mucoasei:epiteliul de suprafata(vilozitar),epiteliul glandular(criptele glandulare) si lamina propria(corionul mucoasei).

Epiteliul de suprafata- se produce atrofie vilozitara,suprafata devine plata,se reduce suprafata de absorbtie intestinala.Enterocitele cu aspect columnar sunt inlocuite cu cele cuboidale sau plate,cu citoplasma bazofila si pierderea polaritatii nucleare,aspect pseudostratificat.Marginea in perie de la polul apical se aplatizeaza,enzimele implicate in digestia finala diminua.Epiteliul de suprafata este masiv infiltrat cu limfocite intraepiteliale (LIE) subset gama/delta.

Epiteliul glandular-alungirea criptelor glandulare si cresterea numarului de mitoze la nivelul epiteliului regenerativ al criptei.

Lamina propria infiltrata cu plasmocite,limfocite,eozinofile si mastocite.

Definitoriu pentru diagnosticul CD este triada:atrofie vilozitara, hiperplazie glandulara si infiltrat inflamator cronic din lamina propria.

AMELIORAREA CLINICA SI HISTOLOGICA LA EXCLUDEREA GLUTENULUI DIN ALIMENTATIE

Principiul terapeutic fundamental este instituirea dietei fara gluten,ce determina ameliorarea manifestarilor clinice si a leziunilor histologice .

Ameliorarea clinica prompta dupa instituirea dietei fara gluten este un test terapeutic pozitiv si criteriu de diagnostic important.La 70% din pacienti se produce ameliorare clinica in 2 saptamani de dieta gluten free.

La initierea dietei fara gluten ,leziunile epiteliului de suprafata sunt primele care se amelioreaza(enterocitele capata aspectul columnar,scade infiltrarea cu LIE,nucleii se orienteaza bazal).La cateva saptamani /luni creste talia vilozitara,se scurteaza criptele glandulare si scade infiltratul inflamator din lamina propria.

Leziunile distale se amelioreaza mai repede ca cele proximale.Recuperare completa se produce numai la 50% din cazuri,persista infiltratul inflamator limfo-plasmocitar si infiltrarea epiteliului de suprafata cu LIE.

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL AL BOLII CELIACE

AFECTIUNI INTESTINALE CARACTERIZATE PRIN LEZIUNI HISTOPATOLOGICE CELIAC-LIKE(atrofie vilozitara)

-atrofie vilozitara subtotala:sindroame de imunodeficienta dobandita sau ereditara-lipsesc plasmocitele din lamina propria;anticorpii antigliadina serici absenti;

-sprue tropical-calatorii/rezidenta in zone tropicale

-limfomul intestinal-dificil pentru ca poate complica evolutia CD;criptele sunt normale sau scurtate

-parazitoze(giardia,strongiloides)

La copil se impune diagnostic diferential cu :intoleranta la laptele de vaca,la proteinele din soia,peste ,etc rasund spectaculos la excluderea alimentului respective din dieta.

AFECTIUNI CE DETERMINA SINDOM DE MALABSORBTIE-au leziuni histopatologice specifice:

-boala Crohn,gastroenterita eozinofilica - au leziuni histopatologice specifice

-boala Whipple -afectiune produsa de Tropheryma whippelii,determina sindrom de malabsorbtie si se caracterizeaza prin infiltrarea mucoasei intestinale cu macrofage spumoase PAS -positive;

- insuficienta pancreatica secundara pancreatitei cronice este o cauza de malabsorbtie ;se caracterizeaza prin durere abdominala,imagistic(radiografia abdominala,ecografia)-arata -calcificari pancreatice,biopsia duodenala normala.

-sindrom de poluare bacteriana-diagnostic prin cultura din fluidul jejunal;tratament antibiotic.

-sindromul Zolliger -Ellison -diagnostic prin dozare gastrina si evidentierea tumorii imagistic;tratament -rezectia chirurgicala a tumorii.

AFECTIUNI ASOCIATE BOLII CELIACE- CD se asociaza cu boli autoimune

Dermatita herpetiforma-caracterizata prin leziuni papulo-veziculare puriginoase,simetrice,dispuse la fata ,scalp, gat, trunchi, coate ,genunchi, fese. Histologic-se caracterizeaza prin depozite granulare/lineare de IgA la jonctiunea dermo-epidermica. Pacientii au leziuni celiac-like la nivelul mucucoasei intestinale, leziunile sunt parcelare, atrofie totala /subtotala, sunt asimptomatici. Circa 5-10% pacientii celiaci prezinta leziuni tip dermatita herpetiforma. Asocierea celor 2 afectiuni se coreleaza cu haplotipul DR17.Rash-ul raspunde la dieta fara gluten si tratament local cu dapsone.

Hiposplenismul  si atrofie splenica afectarea sistemului reticulo-endotelial splenic avand drept consecinta prelungirea timpului de viata a elementelor sanguine,cu trombocitoza si elemente senescente in frotiul periferic.

Diabet zaharat tip 1-incidenta CD este de 50 ori mai mare la pacientii diabetici decat in populatia generala.

Afectiuni tiroidiene autoimune (boala Graves,tiroidita autoimuna)

Alte : Artrita reumatoida, deficit de IgA , boalaAdison, purpura trombocitopenica, anemia hemolitica autoimuna, hepatita cronica, colangita sclerozanta primitiva, ciroza biliara primitiva , bolile inflamatorii intestinale idiopatice -de 5-10 ori mai frecvente in CD , insuficienta pancreatica exocrina , afectiuni degenerative ale SNC(dementa presenila, polimiozita, calcificari cerebrale cu epilepsie).

COMPLICATII

Afectiuni maligne-10-15 % din pacientii cu CD dezvolta afectiuni maligne,in special cei cu expunere indelungata la gluten.

Limfomul intestinal primitiv-50% dintre afectiunile maligne ce complica CD.Limfomul Tdifuz multifocal are punct de plecare in celulele LIE.Limfomul intestinal primitiv este mai frecvent de 50-100 ori in CD decat in populatia generala, risc crescut au cei descoperiti la varsta avansata cu CD.

Manifestari clinice in limfom pot fi cu debut insiduos(dureri abdominale,scadere ponderala,malabsorbtie in ciuda dietei) sau acut(ocluzie,perforatie sau hemoragie digestiva).

Diagnosticul este dificil datorita faptului ca biopsia se face superficial,infiltratul limfomatos este bine diferentiat,necesita IHC si studiu de citogenetica.

Cancerele solide -cancerul esofagian,faringian si adenocarcinomul intestinului subtire,apar la peste 50 de ani,sunt mai frecvente in CD.

Mecanismele responsabile de riscul crescut pentru afectiuni maligne la cei cu CD se pare ca sunt implicate :activitatea mitotica crescuta din criptele glandulare,leziunile epiteliului de suprafata,anomalii ale sistemului imun al mucoasei,cresterea turnoverului limfocitelor,expunerea la carcinogeni si virusuri oncogene.Aderenta la dieta fara gluten scade riscul complicatiilor maligne.

Jejuno-ileita ulcerativa-caracterizata prin prezenta a multiple ulcere nespecifice localizate la nivel jejunal,mai rar in ileon si colon.Clinic se caracterizeaza prin dureri abdominale.Complicatiile ce pot apare  :perforatie cu peritonita,stenoze,hemoragii digestive.

Afectiunea este refractara la dieta fara gluten.Eficienta s-a dovedit corticoterapia si rezectia intestinala.Se poate asocia cu limfomul intestinal.

Boala celiaca refractara(sprue refractar)-7-8% dintre pacienti cu CD,care sunt initial non-responsivi sau raspund la dieta gluten -free care devin ulterior refractari.

Diagnosticul se sprijina pe :complianta la dieta fara gluten,confirmarea diagnosticului de CD si excluderea complicatiilor(limfom,jejuno-ileita ulcerativa).

Unii pacienti raspund la corticoizi sau imunosupresoare (azatioprina , ciclosporina A sau metotrexat),altii evolueaza cu malabsorbtie severa sau limfom.

TRATAMENT

EXCLUDEREA GLUTENULUI DIN DIETA

Daca s-a confirmat boala celiaca,se instituie dieta fara gluten,ceea ce presupune excluderea din alimentatie a alimentelor ce contin gluten din grau,orz,ovaz si secara.Ele se regasesc in paine, biscuiti,prajituri,paste,cereale,bere,supe,sosuri si budinci.De aceea se foloseste faina fara gluten ,paine ,biscuiti si paste fara gluten.Glutenul nu este prezent in distilate :whisky,vin si coniac si nici in fructe.Alternative in alimentatie sunt faina de porumb,orez,mei,hrisca,sorg,manioc.70 % dintre adulti si o proportie mai mare de copii raspund prompt la dieta fara gluten,cu remisiunea simptomelor in cateva saptamani sau zile.Modificarile histologice apar in cateva luni/ani de dieta gluten free.

Datorita deficitului secundar de lactaza ,dieta gluten -free se asociaza initial cu excluderea lactatelor din dieta,ulterior laptele se reintroduce in alimentatie progresiv ,dupa 6 luni,majoritatea pacientilor cu CD tolereaza lactatele.

Dieta fara gluten este destinata controlului simptomelor si evitarii complicatiilor nutritionale(osteoporoza,osteopenie,anemie) si maligne.Ea trebuie extinsa pe toata durata vietii.

Complianta la dieta fara gluten este o problema dificila.Ea poate fi urmarita prin testarea anticorpilor anti-gliadina.

SUPLIMENTE DIETETICE :multi pacienti au deficite de fier(se administreaza-sulfat feros 325mgx3/zi),acid folic(doza 5-10mg/zi),calciu(1 -1,5g  pe zi),vitamina B12 (1mg/zi ),vitaminaD (1,25mg sau 50000ui/zi ),vitamina A(100000-200000ui/zi) ,corectarea lor se realizeaza prin suplimentarea necesarului cu aceste elemente alaturi de dieta gluten -free.

ANOMALIILE OSOASE-multi indivizi au osteopenie.Osteoporoza post-menopauza a femeilor se trateaza cu terapie hormonala si bifosfonati.Se suplimenteaza dieta cu calciu 1500mg/zi.

Boala celiaca refractara si jejuno-ileita nespecifica beneficiaza de terapie cortizonica ,cu rezultate spectaculoase.

Formele refractare beneficiaza si de tratament imunosupresiv cu Azatioprina,Ciclosporina A,dupa excluderea limfomului intestinal .

BIBLIOGRAFIE

1.N.D.Parnell,P.J.Ciclitira-Review article :coeliac disease and its management ;Aliment Pharmacol Ther 1999 ;13 ;1-13

2.A.Lanzini,F.Lanzarotto-Review article :the ,,mechanical pumps'' and the enterohepatic circulation of bile acids- defects in coeliac disease,Aliment Pharmacol Ther 2000 ;14(supll.2) :58-61

3.L.Gheorghe,C.Gheorghe-Vademecum in gastroenterologie ;Nemira ;2002

4.R.J.Farrell,Ciaran p.Kelly-Celiac sprue and refractory sprue-in :Sleissenger MH,Fordtran JS-Gastrointestinal diseases ;patophysiology,diagnosis,management ;Philadelphia ;WB Saunders Co,2004,1817-1837.