Boala celiaca la copii

Boala celiaca este o maladie frecvent intalnita, care este determinata de expunerea la gliadina din grau si are un pronuntat determinism genetic, dovedit de asocierea cu HLA-DQ2. Boala celiaca este o boala cronica, provocata de intoleranta la gluten, caracterizata prin: malabsorbtie, atrofie vilozitara si hipertrofie criptala. Dintre numeroasele manifestari extraintestinale ale bolii celiace, cea mai frecvent intalnita este dermatita herpetiforma. Eliminarea glutenului din dieta conduce la remiterea brusca a simptomatologiei clinice si la ameliorarea aspectului anatomopatologic.

Boala celiaca (sinonime: enteropatia gluten-indusa - EG; sprue celiac) reprezinta intoleranta permanenta la gliadina si proteinele inrudite, caracterizata prin prezenta de anomalii histologice caracteristice la nivelul intestinului subtire proximal. Gliadinele sunt proteine continute in grau, care, impreuna cu secalinele din secara, ordeinele din orz si aveninele din ovaz, constituie prolaminele, considerate fractiunile proteice toxice, pentru pacientii cu boala celiaca. Leziunea caracteristica, dar nespecifica, este atrofia mucoasei jejunale.

Epidemiologie. Boala celiaca predomina la populatia caucaziana, avand o prevalenta mai ridicata in Europa de Vest, cu o incidenta in populatia generala 1:300-1:1000 de locuitori, fiind mai frecventa la femei. Are doua varfuri de incidenta: boala celiaca a copilului (varsta PATOGENIE

Factorii implicati in producerea bolii celiace se pot clasifica in factori determinanti si factori favorizanti.

Factorii determinanti sunt factorii de mediu, si anume: prolaminele, denumite astfel din cauza compozitiei bogate in prolina, constituie componenta proteica a gramineelor, insolubila in apa, dar solubila in alcool. Cea mai cunoscuta este gliadina (din gluten) cu o GM 30-75 ,akDa; are 4 fractiuni ELF  ,b g d toate toxice, pentru bolnavul cu boala celiaca. Exista si graminee netoxice: porumbul, orezul, meiul, sorgul.

Factorii favorizanti sunt reprezentati de factorii genetici, dovediti prin: existenta agregarii familiale (1); prevalenta crescuta (10%) la rudele de gradul I ale probandului; rata inalta de concordanta (70%) intre gemenii monozigoti. Sunt reprezentati de: asocierea cu anumite haplotipuri HLA: DQA1*0501, B1*0201, A1-B8-DR3-DQ2 si de asocierea cu gene nonHLA, specifice, cum ar fi: genele receptorilor ,ade pe suprafata limfocitelor T = TCR genes ( ,b g d 'peptide-generating genes' = gene codificatoare de molecule implicate in procesarea de antigene proteice si transportul acestora in vecinatatea moleculeleor HLA; genele modulatoare imune = gene codificatoare de molecule de adeziune, citokine, receptori pentru citokine si alte molecule similare, care influenteaza magnitudinea raspunsului imun, actionand ca reglatori imuni nespecifici (2).

Mecanismul de producere consta in digestia prolaminelor/gliadinelor in lumenul intestinal si trecerea in spatiile intercelulare mucosale, unde se comporta ca antigeni exogeni, care sunt fagocitati de macrofage. Prin procesarea antigenilor inglobati in macrofage si etalarea lor la suprafata celulara, in compania DQA1*0501, B1*0201, se formeaza complexul 'Gliadina-DQ' limfocite T helper CD4+, care initiaza producerea de mediatori: IL-2 si IFN, TNF.

IL-2 activeaza limfocitul B, cu sinteza consecutiva de: anticorpi antigliadina (IgA, IgG) si de anticorpi anti-reticulina, cu activarea complementului si liza complement dependenta a enterocitelor.

IFN asi TNF activeaza limfocitele T supresoare CD8+ (denumite si limfocite d gintraepiteliale), iar subsetul  )b a(normal minoritar fata de  (3,4), produce complement-independenta enterocitelor.

Diareea aparuta in boala celiaca este determinata atat de maldigestie, prin alterarea secretiei de colecistokinina si secretina, ca raspuns la alimentatie, cat si de malabsorbtia globala, cu cresterea consecutiva a osmolaritatii lichdului intestinal (componenta osmotica). Alte mecanisme, implicate in aparitia diareei, sunt: producerea de hidroxiacizi grasi, prin actiunea bacteriana asupra lipidelor nedigerate, cu stimularea secretiei de apa si electroliti (componenta secretorie) si actiunea sarurilor biliare conjugate neabsorbite, determina stimularea secretiei de apa si electroliti la nivel colonic (componenta secretorie).

ANATOMOPATOLOGIE Leziunile sunt localizate specific la mucoasa intestinului subtire, cu afectare maxima la nivel proximal. Leziunea tipica (caracteristica, dar nespecifica) este atrofia vilozitara subtotala/totala, asociata cu hiperplazia criptala si infiltratul inflamator limfoplasmocitar din lamina propria.

Exista si alte boli, care asociaza atrofie vilozitara: sprue tropical, infestare parazitara, limfom intestinal, sindroame de imunodeficienta, marasm, variate alergii alimentare (lapte, ou, carne).

Asocierea atrofiei vilozitare cu hipoplazia criptala este caracteristica fie pentru boala celiaca, refractara la dieta fara gluten, fie pentru alte boli (limfom intestinal, anemie pernicioasa, insuficienta hipofizara).

Atrofia vilozitara (AV) se cuantifica in 4 grade, in functie de severitatea afectarii mucoasei: gradul 0 = mucoasa normala; gradul 1 = AV usoara; gradul 2 = AV subtotala; gradul 3 = AV totala.

TABLOU CLINIC. COMPLICA|II

Tabloul clinic este nespecific si variabil. Principalele manifestari gastrointestinale sunt: diareea si flatulenta excesiva.

Diareea este caracterizata de: scaune voluminoase (atrag atentia si la pacientii care sufera de constipatie), semiconsistente/apoase, deschise la culoare, cu aspect lucios, spumos, aderent la peretii vasului de toaleta.

Manifestarile extraintestinale sunt polimorfe: deficit ponderal, anemie, parestezii, ataxie, infertilitate.

Semnele clinice sunt de asemenea polimorfe: emaciere, clubbing, edeme, ascita, echimoze, glosita, Chvostek+, abdomen meteorizat si timpanic.

Astfel, la internare, se prezinta tipic un copil hipotrofic, foarte iritat, cu 'wasting sindrome', cu abdomen proeminent si membre subtiri, cu aspect specific de paianjen.

Exista numeroase afectiuni asociate, cel mai frecvent fiind intalnite: majoritatea afectiunilor autoimune se asociaza cu haplotipul HLA B8-DR3, DZ tip I, afectare tiroidiana autoimuna, boala Addison, deficienta IgA, purpura trombocitopenica autoimuna, anemia hemolitica autoimuna, alveolita fibrozanta criptogenica. Mai pot sa apara asocieri cu: insuficienta pancreatica exocrina, boli inflamatorii de colon, colita colagena, hepatita cronica, ciroza biliara primitiva, colangita sclerozanta primitiva, neoplasme de tub digestiv: limfoame > adenocarcinoame, epilepsie, boli degenerative ale SNC, boli psihice (schizofrenie), polimiozita, artrita reumatoida, sarcoidoza, sindrom Sjogren, lupus eritrematos sistemic.

Asocierea tipica este cu dermatita herpetiforma (DH). Toti pacientii cu DH prezinta leziuni ale mucoasei intestinale, iar leziunile cutanate sunt vindecate doar prin dieta fara gluten. DH este o manifestare specifica cutanata a bolii celiace, care poate precede instalarea manifestarilor digestive.

La copii, se pot lua in considerare mai multe situatii la prezentarea la medic, dar semnificativa este existenta unei anumite perioade de latenta, intre introducerea in alimentatie a cerealelor si aparitia manifestarilor specifice bolii celiace.

Varianta clasica, cu debutul intre 9-18 luni: se manifesta prin aparitia tulburarilor de crestere, la un copil cu dezvoltare anterioara normala, cu distensie abdominala, diaree cronica, cu scaune abundente, moi si palide.

In debutul precoce (inaintea varstei de 9 luni), se noteaza varsaturi in jet, diaree severa, in cadrul unor afectiuni intercurente, dar fara distensie abdominala semnificativa.

Formele manifestate prin constipatie apar, de obicei, la copii distrofici si se insotesc de o marcata distensie abdominala.

Debutul tardiv se insoteste de: nanism, anemie rezistenta la terapia cu fier, tulburari de personalitate, in general fara alte manifestari gastrointestinale marcate.

Exista si forme atipice, manifestate prin afectare gastrointestinala nespecifica: dureri abdominale, crampe, hipoplazia smaltului dentar, calcificari intracraniene.

Forma latenta a bolii celiace semnifica rarele cazuri in care copii afectati nu au avut anterior modificari ale mucoasei intestinale. Diagnosticul, in aceste cazuri, este compex si consta in analiza genetica, identificarea si masurarea anticorpilor din lichidul intestinal.

In cazul rudelor pacientilor cu boala celiaca, se monitorizeaza cresterea si dezvoltarea lor. Daca exista suspiciunea de boala celiaca, se face HLG, si dozarea folatilor serici si eritrocitari. In cazul aparitiei unui deficit enzimatic sau imunologic, se va efectua o biopsie de mucoasa intestinala.

Complicatii. La copii, cea mai importanta complicatie o constituie perturbarea cresterii si dezvoltarii normale.

In majoritatea cazurilor, exista: hipoproteinemie, prin pierdere enterala, anemie prin deficit de Fe sau, mai rar, prin deficit de folati, hipoprotrombinemie prin deficit de vitamina K, deficite imunitare.

De asemenea, se intalnesc frecvent: jejunoileita ulcerativa (care poate duce la: perforatii, stenoze, hemoragii digestive) si boala celiaca refractara. Cele mai importante complicatii, pe termen lung (motiv pentru care nu apar la copil), sunt cele de natura maligna: limfom al intestinului subtire si adenocarcinomul intestinului subtire.

DIAGNOSTIC

DIAGNOSTICUL PARACLINIC

Biologic si umoral, pot sa apara modificari extrem de variabile, de la un tablou biochimic normal, pana la unul profund alterat, secundar malabsorbtiei. La copii, mai importante sunt: pierderea excesiva de proteine la nivel enteric, alterarea PT corectabila, prin administarea de vitamina K1(Test Koller +), anemia hipocroma microcitara, din cauza deficitului de Fe; mai rar, anemie megaloblastica, prin deficit de folati, si scaderea productiei de somatomedine, scaderi ale nivelului IgA si/sau IgM.

Radiologic, la examenul Pansdorf (nespecific) se observa: dilatarea anselor si ingrosarea mucoasei, asociata cu fragmentarea coloanei baritate, prelungirea tranzitului.

Endoscopia si biopsia intestinala reprezinta metoda de electie pentru diagnostic. Aspectul endoscopiei este sugestiv (triada histologica caracteristica) pentru afectare vilozitara, constand in absenta pliurilor circulare cu aspect mozaicat al mucoasei si vascularizatie bine vizibila.

Testele de malabsorbtie (tabelul I).

Malabsorbtia lipidelor se probeaza prin: coloratia Sudan (calitativa), steatoreea (> 6 gr/zi) evidentiaza malabsorbtia lipidelor, testul respirator cu C14 - trioleina.

Semnificative pentru malabsorbtia hidrocarbonatilor sunt: pH-ul scaunului

Pentru malabsorbtia acizilor biliari, se practica testul cholyl-glicina si testul 75Se-HCAT (seleniu 75 labeled tauro-homocholic acid).

Pentru malabsorbtia vitaminei B12, se practica testul Schilling (standard/corectat cu variati factori - antibiotice, F intrinsec, enzime pancreatice, dieta fara gluten) = alterat in afectiuni ileale.

Poluarea bacteriana se dovedeste prin: culturi bacteriene, din aspiratul intestinal proaspat, si teste respiratorii cu C14 si D-xiloza/cholyl glicina.

Imunologic, se evidentiaza: anticorpi antigliadina (5), anticorpi antireticulina, anticorpi antiendomissium (6). Majoritatea copiiilor cu boala celiaca au anticorpi antigliadina IgA, dar nu sunt specifici, ei putand sa apara si in boala Crohn sau in alergiile alimentare. Mai specifici sunt anticorpii antiendomissium, dar si in acest caz apar multe rezultate fals pozitive (7). Aceste determinari sunt utile, atat pentru urmarirea compliantei pacientilor, cat si pentru screeningul populational la rude de gradul I .

DIAGNOSTICUL POZITIV

Criteriile ESPGAN (8) (Grupul European de Studiu Gastroenterologic si de Nutritie) pentru diagnosticul pozitiv sunt: mucoasa anormala a intestinului subtire (de obicei, plata), existenta unui raspuns clinic la o dieta fara gluten, existenta unui raspuns histologic la o dieta fara gluten si recaderea clinica si/sau histologica, la reintroducerea glutenului in alimentie (de regula, aceasta proba terapeutica se practica in cazurile cu debut dupa varsta de 2 ani sau in cazul diagnosticului nesigur si numai dupa ce bioptic s-a argumentat o ameliorare a aspectului mucoasei intestinale). Raspunsul clinic pozitiv la dieta fara gluten consta in cresterea in greutate,diminuarea simptomatologiei si ameliorarea rezultatelor probelor de malabsorbtie (9).

Diagnosticul pozitiv in functie de formele clinice de boala celiaca impune (10):

- clinic evidenta (clinica + histologie poz + raspuns la dieta fara gluten);

- asimptomatica sau subclinica (clinica absenta + histologie pozitiva);

- monosimptomatica (clinica monosimptomatica + histologie pozitiva);

- complicata (complicatii clinice + histologie poz + absenta raspunsului la dieta fara gluten).

DIAGNOSTICUL DIFEREN|IAL Afectiunile care asociaza atrofie vilozitara si cele care provoaca malabsorbtie intestinala pot fi confundate cu boala celiaca.

La copii, trebuie mentionat in mod special sindromul pseudoceliac, produs de infestarea masiva cu Giardia (scaune cu aspect asemanator celor din boala celiaca, si in care existaa afectarea mucoasei vilozitare), care dispare, odata cu disparitia parazitului. Acest sindrom apare la copii cu hipogammaglobulinemie dobandita sau la cei cu deficit selectiv de IgA (11).

Caracterele distinctive ale afectiunilor din diagnosticul diferential cu boala celiaca:

1. Sprue tropical - zone endemice (India, Africa de Sud, etc)

2. Limfom difuz intestinal - biopsie caracteristica

3. Intoleranta alimentara - alimente specifice (lapte de vaca, soia)

4. Infestare parazitara - coproculturi pozitive

5. Boala Crohn - biopsie caracteristica

6. Boala Whipple - macrofage "spumoase" PAS poz. in lamina propria - identificare germen prin PCR/culturi

7.Enterita virala - identificare serologica

TRATAMENT

Principiul de baza (12) este dieta fara gluten/prolamine pentru toata viata. Se exclude orice aliment care contine grau, secara, orz, ovaz. Sunt permise malaiul, orezul, cartofii sau sorgul, tapioca, hrisca.

Ameliorarea clinica apare prima (zile - saptamani), urmata de cea histologica (luni - ani).

Respectarea stricta a dietei fara gluten scade semnificativ riscul complicatiilor maligne ale bolii celiace. In formele severe, se poate asocia terapia suplimentara de substitutie (fier, ac folic, vit B12, vit A, vit D, etc). In formele refractare la dieta fara gluten, se poate incerca administrarea de imunosupresoare.

BIBLIOGRAFIE

1. Sollid LM, Thorsby E - HLA susceptibility genes in coeliac disease: genetic mapping and role in pathogenesis. Gastroenterol, 1993; 105:910-922.

2. Murch SH, Walker-Smith JA - The immunology of coeliac disease. Annales Nestl, 1993; 51:59-65.

3. Spencer J, Isaacson PG si colab. - Gamma/delta T cells and the diagnosis of coeliac disease. Clin Exper Immunol, 1991; 85:109-113.

4. Maki M, Holm K si colab. - Increase in gamma/delta T-cell receptor-bearing lymphocytes in normal small bowel mucosa in latent coeliac disease. Gut, 1991; 32:1412-1414.

5. Anderson RP, Degano P si colab. - In vivo antigen challenge in celiac disease identifies a single transglutaminase-modified peptide as the dominant A-gliadin T-cell epitope. Nat Med, 2000 Mar; 6(3):337-42.

6. Chan KN, Phillips AD si colab. - Endomysial antibody screening in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 1994; 18:316-320.

7. Collin P - New diagnostic findings in coeliac disease. Ann Med, 1999 Dec; 31(6):399-405.

8. Francesco Stefanini G, Resta F si colab. - Prurigo nodularis (Hyde's prurigo) disclosing celiac disease. Hepatogastroenterol, 1999 Jul-Aug; 46(28):2281-4.

9. Polanco I, Prieto G si colab. - Associated diseases in children with coeliac disease. In: Mearin ML, Muldre CJJ, eds. Coeliac disease 40 years gluten-free. Utrecht: Kluwer Academic Publishers, 1991:123-131.

10. Walker-Smith JA, Guandalini S si colab. - Revised criteria for diagnosis of coeliac disease. Arch Dis Child, 1990; 65:909-911.

11. Collin P, Kaukinen K, Maki M - Clinical features of celiac disease today.Dig Dis, 1999; 17(2):100-6.

12. Kelly DA, Phillips AD si colab. - The rise and fall of coeliac disease. Arch Dis Child, 1989; 64:1157-1160.