DEFICITE PRIMARE ALE FAGOCITELOR SI COMPLEMENTULUI

DEFICITE PRIMARE ALE FAGOCITELOR SI COMPLEMENTULUI

Imunitatea umorala este reprezentata de anticorpo-sinteza si de mecanismele efectoare prin care sunt eliminate complexele Atg-Atc:

fagocitarea complexelor imune

liza Atg- tinta cu ajutorul C'

Aceasta stransa interdependenta intre imunitatea umorala specifica si mecanismele efectoare nespecifice explica similitudinele clinice observate in cazul anomaliilor celor doua conditii.

Anomaliile neutrofilelor pot fi cantitative (frecvent) sau calitative (rar).

Neutropenia este definita prin valori absolute mai mici de 1,5 x 10⁹/1 (N.B.= valorile mai mici de 0,5 x 10⁹/1 reprezinta conditii critice de risc maxim pentru contractarea unor infectii fatale). In practica clinica, imensa majoritate a neutropeniilor sunt dobandite (secundare leucemiilor acute, dupa administrarea de medicamente citostatice mielodepresive, in cadrul aplaziilor medulare de diverse etiologii, neutropenii autoimune, etc.). Formele primare de neutropenie sunt foarte rare: neutropenia cronica benigna, neutropenia clinica sunt entitatile mai bine conturate.

Anomaliile functionale (calitative) primare ale neutrofilelor pot afecta motilitatea, chimiotactismul, capacitatea de fagocitoza si de bactericidie. Aceste tulburari se pot asocia in diverse combinatii. Afectiunea cea mai bine caracterizata este granulomatoza septica cronica. Sub aceasta denumire sunt incluse mai multe conditii cu transmitere genetica diferita dar care au in comun un defect de productie de radicali peroxidici in cursul fagocitozei. Se presupune ca aceasta tulburare metabolica este rezultatul deficientei de NADPH-oxidaza. Rezultatul final este scaderea capacitatii de a ucide bacteriile peroxidazo-negative fagocitate. Acestea supravietuiesc si prolifereaza in mediul intracelular, care le protejeaza impotriva actiunii Atc. si a majoritatii antibioticelor. Manifestarile clinice curente sunt infectii prelungite si recurente, in general stafilococice, care afecteaza cel mai frecvent pielea si mucoasele, dar pot fi insotite de adenite supurate sau de abcese cronice si care sunt prost influentate de antibioterapie. Diagnosticul se bazeaza pe demonstrarea inabilitatii neutrofilelor activate de a reduce sarurile de tetrazolium. Aceasta reducere se insoteste de virarea culorii substantei din galben in albstru si necesita formarea intracelulara a peroxizilor. (Testul NBT= nitroblue tetrazolium).

Anomaliile complementului. Sistemul complementului (C') este format din circa 20 de proteine plasmatice ('componente') produse in marea lor majoritate de catre Mcf hepatice sub forma inactiva. Toate componentele sistemului se comporta ca proteine de faza acuta: rata sintezei lor se accentueaza in cursul infectiilor sau al altor injurii care promoveaza activarea sistemului. Din punct de vedere molecular activarea unui factor al C' inseamna o clivare enzimatica in doua fragmente: fragmente mici (a) sunt in general implicate in producerea unei reactii inflamatorii locale in timp ce fragmentele mari (b) poseda un situs de atasare (pe membrane celulare sau pe complexe formate din asocierea mai multor componente ale C') si un situs enzimatic care produce clivarea (activarea) altui component al C'. Aceste activari se produc intr-o ordine predeterminata ('in cascada'), Elementul crucial al cascadei este activarea lui C'₃ cu scindarea sa in doua fragmente: C'_3a cu proprietati chemotactice si 'anafilatoxice' (degranularea mastocitelor- eliberarea histaminei- cresterea permeabilitatii vasculare) si C'_3b cu proprietati enzimatice care declanseaza activarea secventelor distale (C'₅- C'₉). Activarea completa a C' se finalizeaza cu liza celulei-tinta (bacterie, celula infestata cu virus sau alte organisme invadatoare).

Activarea lui C' este promovata de 2 macromolecule proteoenzimatice ('convertaze'). Fiecare din aceste convertaze se formeaza din precursori proprii in cadrul unor secvente separate denumite 'calea clasica' si 'calea alternativa'. Calea clasica este declansata de Atc. fixati pe Atg. Ea implica atasarea C'_1q care asociaza C'_1r si C'_1s. Complexul C'_1qrs are activitate enzimatica (=C'₁- esteraza) si cliveaza pe C₄ si pe C'₂: C'_4b si C'_2b se cupleaza si formeaza convertaza caii clasice a lui C'₃; C'_4a si C'_2a se diasociaza si trec in plasma (un peptid desprins din C'₂ va juca rolul de substanta kinin-like). Trigger-ii caii alternative nu sunt anticorpi, ci endotoxine bacteriene si elemente ale peretilor bacterieni care pot genera 'spontan' urme de C'_3b. Aceasta va forma convertaza caii alternative prin cuplare cu factorii 'proprii' ai acestei cai (factorul B si D).

Diversele elemente ale sistemului complement ar indeplini 4 functii in cadrul proceselor de aparare.

prin invelirea (opsonizarea) cu molecule de C'_3b a microorganismelor faciliteaza imunoaderenta acestora la Mcf si procesele de fagocitoza;

produc liza celulelor-tinta prin complexul litic final (denumit 'complexul de atac al membranei' deoarece produce perforatii in membrana celulara);

mediaza procese inflamatorii locale prin fragmentele mici (C'_3a, C'_5a, C'_2kinin-like): marirea permeabilitatii vasculare atragerea de noi fagocite in focar capabile sa inglobeze alte celule opsonizate;

interactioneaza cu alte procese fiziologice: coagularea, fibrinoliza, sistemul kininelor.

Controlul cascadei complementului este realizat de mai multi inhibitori si inactivatori. Unul dintre inhibitorii cei mai importanti este C_1.INH.

Trei sindroame principale se asociaza cu deficiente inascute ale componentelor sistemului (Fig.66)

Fig. 66  Principalele sindroame clasice care se asociaza cu dificientele ereditare ale diverselor componente ale C' (EAE=edem angioneurotic ereditar)

1. un sindrom asemanator cu LED (eritem facial, artralgii, glomerulonefrita, febra, vasculita) apare in deficientele C'₁, C'₄ sau C'₂. Anticorpii antinucleari sunt, de regula, absenti dar apar frecvent complexe imune circulante.

2. o crestere a susceptibilitatii generale la infectii bacteriene in deficienta de C'₃ sau o tendinta la infectii recurente cu Neisseria gonococcus sau N. meningitidis in deficienta de C'₅, C'₇ sau C'₈.

3. edemul angioneurotic ereditar (EAE) apare in deficiente de C'₁. Substratele acestui inhibitor sunt C'_1r, C'_1s, kalicreina, plasmina si factorul XII al coagularii (Hageman). Deficienta C'_1.INH permite o stare de activare lent-continua a C'₁-esterazei care scindeaza C'₄ si C'₂ generand peptide C'_2kinin-like. Stresuri fizice, infectii, traume, ciclul sexual pot actiona ca 'triggere' care amplifica aceste activari cu consumarea excesiva a inhibitorului. Substantele necontracarate de tip kinina-kalicreina induc atacurile acute manifestate prin edem subcutanat, laringian (risc de asfixie) sau intestinal (cu dureri abdominale atroce, varsaturi provocate de edemul jejunal sau diarei apoase prin edem colonic). Crizele pot dura ore-zile. Diagnosticul se bazeaza direct pe demonstrarea scaderii titrului cu activitati C'_1.INH sau indirect prin constatarea scaderii fractiunilor C'₄ si C'₂ (aceasta scadere apare obligatoriu in criza si facultativ in perioade de liniste).

Criza de EAE este o mare urgenta medicala si cere administrare imediata de plasma proaspata sau de preparate concentrate de C'_1.INH, terapie cu androgeni (ex. Danazol care stimuleaza sinteza inhibitorului) si inhibitori ai formarii plasminei (acidul epsilon-aminocaproic) pentru reducerea consumului de C'_1.INH pe alt strat (plasmina).