ENCEFALOPATIA HEPATICA

DEFINITIE

Sindromul de encefalopatie hepatica (EH) descrie toate simptomele neuropsihiatrice care apar la pacienti cu boli hepatice acute sau cronice in absenta altor anomalii neurologice. Au fost utilizate diverse denumiri ale acestui sindrom: encefalopatie porto-sistemica, coma hepatica (vezi tabelul 1); acesti termeni descriu variate aspecte ale acestui sindrom.

Tabelul 1

Termenul "encefalopatie porto-sistemica se fera in special la importanta devierii sangelui portal dinspre ficat si deriva din dovada ca dupa sunturile porto-cave, pacientii cirotici dezvolta encefalopatie.

Termenul "encefalopatie hepatica" are mai multa acuratete deoarece encefalopatia poate apare si la pacienti cirotici fara o suntare porto-cava foarte mare, reprezentand o consecinta a insuficientei hepatocelulare.

Encefalopatia este precipitata, la pacientii cirotici, de evenimente cum sunt: hemoragia gastrointestinala, insuficienta renala, sepsis-ul, droguri neuroactive, diuretice, hipopotasemia, abuzul proteic alimentar; in aceste cazuri termenul cel mai potrivit ar fi "encefalopatie hepatica secundara"

Gradul de alterare a functiilor cerebrale este foarte variabil; de exemplu, la unii pacienti, sunt necesare teste sofisticate psihometrice sau teste electrofiziologice, pentru a evidentia prezenta encefalopatiei, situatie in care termenul potrivit este "EH subclinica".

Situatia in care encefalopatia se dezvolta la pacienti cu insuficienta hepatica acuta sau la pacineti cu ciroza ca urmare a deteriorarii rapide a functiei hepatice (fara semne "prevestitoare" de EH) poate fi denumita "EH acuta".

Nu se stie daca aceste tipuri diverse de EH sunt mediate prin aceleasi conditii fiziopatologice. Disfunctia cerebrala indusa de insuficienta hepatica insasi (edemul cerebral), prin intoxicatie alcoolica acuta sau abuz cronic de alcool, sau prin complicatiile unei boli cronice de ficat (exemple: hiponatremia) pot prezenta simptomatologie similara.

EPIDEMIOLOGIE

Aproximativ 98% din episoadele de EH apar la pacienti cu ciroza hepatica. Daca ii luam in considerare si pe pacientii cu EH subclinica, atunci se poate considera ca circa 70% dintre pacientii cu ciroza hepatica prezinta EH. EH clinica apare la 48% dintre pacientii cu tratament medical, la 30 - 53% dintre pacientii cu sunturi porto-cave T-L, la 24 - 39% dintre pacientii cu sunturi spleno-renale distale. Aceasta variatie a incidentei poate fi explicata prin criteriile diferite, utilizate pentru a diagnostica EH.

PATOGENIE

Exista multe ipoteze cu privire la patogenia EH, dar niciuna nu este general acceptata. Din motive evidente, creierul pacientilor cu EH nu poate fi studiat prin metode neurochimice si neurofiziologice adecvate; astfel, studiile s-au concentrat asupra modificarilor biochimice din diverse fluide ale organismului, in special din sange. Deoarece ficatul are un rol foarte important in metabolism, in insuficienta hepatica se produc foarte multe modificari. Astfel de modificari biochimice nu reflecta numai functia hepatica alterata, ci sunt legate si de dezvoltarea EH. Datele referitoare la functia cerebrala in EH sunt disponibile din studii pe animale. Modele animale experimentale explica numai unele aspecte ale EH la om. Exista cateva consideratii teoretice care pot explica afectarea functiei cerebrale in insuficienta hepatica:

Functia barierei hematoencefalice poate fi afectata prin toxine circulante cau modificari metabolice. Afectarea integritatii barierei hematoencefalice duce la expunerea creierului la unele componente neuroactive care in mod normal nu pot avea acces la el.

Substantele neurotoxice se pot acumula in sange si sa induca astfel alterari functionale ale creierului.

Modificari ale aportului nutritiv cerebral pot duce la aparitia unor alterari in sinteza si catabolismul neurotransmitatorilor cerebrali.

Absenta unor principii nutritive (cum este de exemplu glucoza) poate afecta metabolismul energetic cerebral.

1. Alterarea barierei hematoencefalice

Termenul de "bariera hematoencefalica" descrie un proces fiziologic extrem de complex prin care creierul este protejat de modificarile metabolice ale organismului. Aceasta bariera, la mamifere, este localizata la nivelul celulelor endoteliale ale capilarelor cerebrale. Intrucat aceste celule sunt unite prin jonctiuni intercelulare de tip "tight junction", substratele pot trece prin aceste celule endoteliale capilare pentru a ajungre in lichidul extracelular cerebral. Transportul depinde de solubilitatea lipidica sau de medierea prin transportori specifici prezenti in membranele celulelor capilare. Moleculele mici, cum sunt glucoza sau aminoacizii poseda sisteme transportoare distincte. Moleculele mai mari, cum sunt proteinele, sunt complet excluse. Studiile cu privire la bariera hematoencefalica in EH au demonstrat prezenta urmatoarelor modificari: o crestere nespecifica generala a permeabilitatii acesteia, alterarea sistemelor transportoare specifice, sau nici-o modificare.

Cresterea nespecifica a permeabilitatii barierei hematoencefalice

Functia barierei hematoencefalice poate fi studiata prin administrarea unor substante care in mod normal nu sunt preluate de catre creier, cum ar fi acidul a-aminoisobutiric, albastru trypan, sucroza sau peroxidaza hreanului. Existenta preluarii acestor substante de catre creier a fost demonstrata pe modelele de insuficienta hepatica acuta. Aceasta crestere nespecifica a permeabilitatii barierei hematoencefalice poate duce mai frecvent la edem cerebral; mai mult, creierul este expus la o varietate de substante neurotoxice circulante, precum si la pierderea unor neurotransmitatori.

Edemul cerebral in insuficienta hepatica fulminanta. De regula, edemul cerebral este observat la pacienti cu EH avansata, care sunt comatosi. Recunoasterea si tratamentul precoce a acestei conditii imbunatateste semnificativ prognosticul acestor pacienti. Patogenia edemului cerebral in insuficienta hepatica nu este pe deplin inteleasa, dar mecanisme similare pot fi responsabile de aparitia encefalopatiei metabolice. Edemul cerebral poate fi vasogenic sau citotoxic. In edemul vasogenic, o ruptura a barierei hematoencefalice poate duce la o pierdere de plasma prin epiteliul capilar cu permeabilitate anormala; in edemul citotoxic (sau celular) acumularea neta de apa intracelulara apare ca rezultat al osmoreglarii celulare alterate. 4 mecanisme pot contribui la dezvoltarea edemului cerebral: inhibarea ATP-azei Na⁺-K⁺ prin compusi toxici ce prezinta imunoreactivitate asemanatoare digoxinei; permeabilitate crescuta a barierei hematoencefalice; efecte osmotice ale glutaminei si a altor aminoacizi non-esentiali acumulati la nivel cerebral; injuria primara a astrocitelor de catre unele toxine (amoniac, acid octanoic). Consecinta edemului cerebral este o crestere a presiunii intracraniene cu alterarea perfuziei cerebrale.

Alterarea sistemelor specifice de transport

In EH au fost observate modificari importante ale sistemelor de transport prin bariera hematoencefalica. Transportul aminoacizilor neutrii este amplificat, in timp de transportul glucozei, corpilor cetonici si aminoacizilor bazici sunt diminuate. Aminoacizi cum sunt tirozina, fenilalanina si triptofanul, sunt precursori ai unor neurotransmitatori cum sunt dopamina, norepinefrina si serotonina, in timp ce alti aminoacizi cum sunt glutamatul, aspartatul, taurina si glicina sunt ei insisi neurotransmitatori. Modificarile transportului sange - creier al acizilor neutri si bazici sunt rezultatul modificarilor V_max al respectivelor sisteme de transport. V_max crescuta a transportor-ului de aminoacizi l-neutri poate fi consecinta hiperamoniemiei. Amoniacul este detoxifiat in creier prin formarea de glutamina, iar transportul glutaminei din creier poate fi urmat de amplificarea transportului de aminoacizi neutri spre creier. Continutul de glutamina al celulelor endoteliale ale microvascularizatiei cerebrale se coreleaza cu V_max al sistemului de transport a aminoacizilor neutri. Transportul triptofanului in creier este amplificat de catre infuziile de amoniac in vivo; de asemenea metanetiol-ul poate duce la cresterea preluarii de aminoacizi de catre microvascularizatia cerebrala. Aceste modificari ale transportului aminoacizilor poate sugera o legatura intre tulburarile metabolice si alterarile transportului prin bariera hematoencefalica din cadrul insuficientei hepatice.

2. Neurotoxine

Amoniacul (ipoteza amoniacului)

Amoniacul este neurotoxina cel mai bine caracterizata, care poate precipita EH. Acum mai bine de 50 ani, administrarea de saruri de amoniu la pacienti cu ciroza hepatica inducea tulburari neurologice majore. Concentratia amoniacului din sangele arterial este crescuta la circa 90% dintre pacientii cu EH. Mai mult, hiperamoniemia excesiva este asociata cu encefalopatie la cei cu defecte congenitale ale ciclului ureei. Cresterea amoniacului sanguin este o consecinta fie a afectarii preluarii hepatice, fie a suntarii sangelui pe langa ficat. Deoarece clearance-ul amoniacului si sinteza de glutamina in muschi sunt un mecanism important de eliminare extrahepatica a amoniacului, casexia intalnita frecvent in bolile cronice hepatice contribuie la cresterea nivelului sanguin al amoniacului. Amoniacul interfera cu functiile cerebrale la cateva niveluri. Poate induce modificari ale transportului aminoacizilor din sange catre creier; modificari metabolice ce au ca rezultat diminuarea concentratiilor cerebrale de glutamina (neurotransmitator aminoacidic excitator); alterari ale metabolismului energetic cerebral. Amoniacul altereaza si in mod direct activitatea electrica a neuronilor prin inhibarea generarii potentialelor postsinaptice excitatoare si inhibitoare.

Ipoteza amoniacului in patogenia EH are cateva defecte. Nivelurile arteriale ale amoniacului sunt normale la circa 10% dintre pacientii cu EH si sunt crescute la multi pacienti cu boli cronice hepatice fara semne de EH. Administrarea de saruri de amoniu la animale a determinat aparitia unor simptome neurologice diferite de cele din EH: initial se observa o stare excitatorie, apoi apare coma dupa o perioada de convulsii. Aceste efecte neurotoxice ale amoniacului apar numai la concentratii substantail mai mari decat cele observate la pacienti cu EH.

Mercaptanii (ipoteza sinergismului)

Mercaptanii, cum sunt metanetiol-ul si dimetilsulfid-ul, sunt compusi neurotoxici derivati din catabolismul unor aminoacizi ce contin sulf. Metanetiol-ul poate potenta toxicitatea amoniacului. Sinergismul dintre metanetiol si amoniac poate explica cateva defecte ale ipotezei amoniacului. O relatie similara exista si intre amoniac si acizii grasi cu lant scurt (cu 4 - 8 atomi de carbon). Evaluarea acestei ipoteze la pacienti cu EH este limitata de dificultati metodologice. Metanetiol-ul se poate acumula in sange dar importanta sa in dezvoltarea EH este dubitabila.

Componentii fenolici

Compusii fenolici neurotoxici derivati din catabolismul tirozinei si fenilalaninei pot fi detectati in sanegele pacientilor cu Eh, fara a se cunoaste semnificatia lor.

3. Alterarea neurotransmisiei

Studiile referitoare la patogenia EH s-au concentrat asupra posibilelor modificari ale neurotransmisiei. Au fost aplicate multiple metode, inclusiv studii neurochimice si neurocomportamentale (tabelul 3).

Tabelul 3

Activarea neurotransmisiei GABA-ergice

Observatiile neurocomportamentale si neurofiziologice din EH experimentala au sugerat existenta unui tonus crescut al sistemului GABA_A-benzodiazepine in conditii de insuficienta hepatica. Receptorul postsinaptic GABA_A-benzodiazepine este strans legat de alte 2 proteine receptoare, una pentru benzodiazepine si una pentru picrotoxina. Toate aceste locuri receptoare regleaza un ionofor de clor. Influxul de ioni de clor in neuronul postsinaptic este urmat de generarea unui potential postsinaptic inhibitor. Fluxurile de clor mediate via GABA pot fi amplificate de benzodiazepine si barbiturice; astfel, aceste medicamente amplifica inhibitia neuronala mediata prin GABA. Similitudinile dintre modificarile potentialelor evocate observate la sobolani si iepuri cu EH si cele induse la animalele normale de droguri ce actioneaza prin complexul receptorilor GABA_A-benzodiazepine indica o posibila implicare a acestui sistem de neurotransmisie in patogenia EH. Sobolanii cu insuficienta hepatica sunt mult mai sensibili la efectele sedative ale benzodiazepunelor decat confratii lor normali. O astfel de sensibilitate crescuta la benzodiazepine a fost observata si documentata si in cazul pacientilor cu ciroza. Prin contrast, administrarea de antagonisti ai acestui complex de receptori la animale cu insuficienta hepatica fulminanta si EH a dus la o ameliorare clinica tranzitorie asociata cu normalizare a potentialelor evocate anormale. Mai mult, s-a constatat ca la iepuratii cu EH sunt necesare doze considerabil mai mari de bicuculina pentru a induce convulsii, comparativ cu iepurasii normali. Aceasta rezistenta crescuta la actiunea convulsivanta a acestor droguri poate fi bine explicata prin prezenta tonus-ului GABA_A-ergic crescut din cadrul acestui sindrom.

Mecanismele pentru activarea neurotransmisiei GABA_A-ergice sunt necunoscute. GABA intestin-derivata se poate acumula in sange si sa strabata o bariera hemato-encefalica anormal de permeabila, pentru a interactiona cu receptorii GABA postsinaptici "supersensibili". Studiile au dat rezulatate contradictorii in ceea ce priveste status-ul receptorilor GABA postsinaptici in EH, permeabilitatea hemato-encefalica si cresterea concentratiilor GABA in sange si lichidul cerebrospinal. Supersensibilitatea receptorilor GABA postsinaptici a fost atribuita degenerarii terminatiilor GABA-ergice presinaptice mediate prin toxine, exces de glutamat sau deficit de zinc.

Benzodiazepinele "endogene". Inregistrarile unicelulare din neuronii Purkinje au relevat o sensibilitate crescuta in EH la efectele inhibitorii ale agonistilor benzodiazepinici. Prin contrast, activarea neuronala a fost amplificata in cerebelul iepurasilor cu EH fata de cei normali atunci cand flumazenil-ul sau alt antagonist de benzodiazepine a fost adaugat in perfuzie. Acest efect poate fi explicat prin dislocarea de pe receptorii GABA_A-benzodiazepinici a unui ligand benzodiazepine-like, care nu este prezent in creierele normale. Mai mult, fluidul cerebrospinal de la iepurasi si pacienti cu EH contine substante care se lega cu mare afinitate de receptorii benzodiazepinici. Aceste substante au fost izolate, caracterizate si identificate pozitiv prin spectrometrie de masa in cromatografie in gaz ca benzodiazepine in creier, ser, si fluidul cerebrospinal al pacientilor si animalelor de experienta cu insuficienta hepatica. Concentratia de benzodiazepine in creier se coreleaza strans cu gradul de afectare neurologica. Unele plante sau unele bacterii intestinale pot fi considerate surse ale acestor compusi.

Liganzii receptorilor benzodiazepinici pot fi clasificati in 3 categorii diferite in functie de efectele lor asupra ionofor-ului de clor. Prima clasa include agonistii benzodiazepinici, cum sunt diazepam-ul, care amplifica afinitatea GABA pentru receptorii sai si cuplarea receptorului GABA_A la ionofor de clor. A doua clasa consta din agonistii inversi, cum ar fi b-carbolinele, care reduc afinitatea receptorilor GABA si fluxurile de clor induse de GABA. A treia clasa include antagonistii care stabilizeaza receptorul benzodiazepinici intr-o stare neutra si antagonizeaza competitiv legarea altor liganzi benzodiazepinici. Consecutiv, antagonistii tind sa normalizeze modificarile tonus-ului GABA-ergic indus de agonisti sau agonisti inversi. Totusi, majoritatea antagonistilor de receptori benzodiazepinici au efecte intrinseci, partial invers-agonistice (CGS 8216, Ro 15-4513, Ro 15-3505) sau partial agonistice (flumazenil). In timp ce flumazenil si antagonistii "puri" sunt ineficienti in EH experimentala, antagonistii cu proprietati agonistice inverse, partial agonistice amelioreaza fara echivoc elementele neurocomportamentale ale pacientilor cu EH. Efectele benefice pot fi explicate prin proprietatile lor agonistice inverse intrinseci. Faptul ca flumazenil-ul poate fi eficient in EH umana (nu si in cea experimentala) a fost atribuit concentratiilor mai mari de benzodiazepine endogene la acesti pacienti. Studii viitoare sunt necesare pentru intelegerea rolului benzodiazepinelor endogene in medierea EH.

Glutamat-ul

Glutamat-ul este cel mai important neurotransmitator excitator in creierul mamiferelor. Ca si alti neurotransmitatori, glutamat-ul este prezent in diverse compartimente. Numai glutamat-ul prezent in compartimentul neuronal este activ dpdv biologic; glutamat-ul din compartimentul glial este un metabolit important si este intim implicat in fixarea amoniacului in creier. Hiperamoniemia este asociata cu depletia glutamat-ului cerebral. Spectroscopia RMN protonica a sobolanilor hiperamoniemici si a celor cu insuficienta hepatica acuta (dupa ischemie acuta) a confirmat diminuarea concentratiilor glutamat-ului si cresterea concentratiilor de glutamina in vivo. Nu se stie daca aceasta diminuare se aplica si glutamat-ului neuronal. Studiile referitoare la legarea de receptori pe animale de experienta cu insuficienta hepatica acuta au sugerat prezenta unei neurotransmisii glutamat-ergice alterate in EH. Aceste elemente, impreuna cu modificarile neurotransmisiei GABA-ergice, puncteaza pentru o imbalanta intre neurotransmisiile excitatorie si cea inhibitorie in EH.

Glutamat-ul este o puternica neurotoxina mediata prin situs-ul de legare a acidului kainic, un subgrup al receptorilor glutamat-ului. Eliberarea crescuta de glutamat a fost demonstrata prin dializa cerebrala in conditii de hiperamoniemie experimentala. Aceasta eliberare crescuta de glutamat in stadiile precoce ale insuficientei hepatice poate induce convulsii si degenerare neuronala.

Catecolaminele

Norepinefrina si dopamina sunt neurotransmitatori importanti in creierul mamiferelor. Neuronii noradrenergici sunt gasiti in majoritatea ariilor cerebrale, inclusiv in cortexul cerebral si hipocamp. Neuronii dopaminergici sunt concentrati in anumiti ganglioni, cum ar fi nucleul striat si nucleul accumbens. Dopamina este prezenta in alte arii ca precursor metabolic direct al norepinefrinei. Nivelurile mici de norepinefrina in ceierul unor animale cu insuficienta hepatica acuta sau cronica sunt cel mai probabil datorate extrareactivitatii acestui sistem de neurotransmitator, posibil indusa prin hiperamoniemie. Determinarile concentrasiilor de dopamina pe variate modele animale au relevat rezultate contradictorii.

Ipoteza falsului neurotransmitator. Concentratiile alterate de catecolamine in EH pot juca un rol in patogenia acestui sindrom si au fost legate de metabolismul alterat al aminoacizilor. In insuficienta hepatica cronica, concentratiile plasmatica si cerebrala de aminoacizi aromatici (AAROM) si de triptofan sunt crescute, in timp ce concentratiile aminoacizilor ramificati (valina, leucina, isoleucina) (AARAM) sunt scazute. Deoarece acesti aminoacizi neutrii mari impartun transportor comun la nivelul barierei hemato-encefalice, concentratiile sanguine reduse de AARAM pot facilita transportul de AAROM inspre creier. Efluxul crescut de glutamina din creier, drept consecinta a metabolismului cerebral crescut al amoniacului in insuficienta poate amplifica de asemenea transportul plasma-catre-creier al AAROM. Concentratiile crescute de fenilalanina in creier pot inhiba tirosin 3-hidroxilaza, enzima cheie in sinteza catecolaminelor. Alte amine, cum sunt tiramina, octopamina si feniletanolamina sunt sintetizate din tirozina prin cai metabolice alternative si competitioneaza cu neurotransmitatorii catecolaminici pentru acelasi situs receptor. Depletia de dopamina in creier si dislocarea ei de catre neurotransmitatori falsi si mai putin activi pot duce la o afectare semnificativa a neurotransmisiei dopaminergice in sistemul nervos central, in conditii de insuficienta hepatica. Octopamina este produsa si in afara creierului, de catre bacteriile intestinale; astfel, in conditiile unui metabolism hepatic afectat, concentratiile sale sistemice cresc; efectele octopaminei asupra tonus-ului vascular simpatic poate contribui la aparitia complicatiilor hemodinamice ale insuficientei hepatice.

Aceasta ipoteza atractiva a stimulat numeroase studii menite sa defineasca rolul pool-ului modificat de aminoacizi si al neurotransmisiei dopaminergice alterate in dezvoltarea EH. Modificarile tipice ale aminoacizilor plasmatici in insuficienta hepatica pot fi cel mai bine descrise prin raportul molar intre AARAM si AAROM. Desi un raport scazut este un element consistent la pacientii cu ciroza si EH, poate apare si la cei cuciroza dar fara EH. Acest raport s-a corelat strans cu indicii functiei hepatice, in sensul ca un raport mic implica o functie hepatocelulara slaba. Infuziile unor cantitati mari de AAROM in artera carotida a cainilor sanatosi a precipitat o stare asemanatoare comei, care a putut fi prevenita printr-o infuzie simultana de AARAM. Dozele de AAROM necesare pentru inducerea comei au fost de departe mai mari decat cele depistate la pacientii cu EH corectarea pool-ului modificat de amnoacizi plasmatici prin infuzia de soluti ide aminoacizi imbogatite cu AARAM duce frecvent la ameliorarea clinica a EH, dar relativ rapid dupa oprirea infuziei, pool-ul de aminoacizi plasmatici devine anormal, fara recurenta EH. Astfel, modificarea concentratiilor plasmatice de aminoacizi neutrii pare sa nu contribuie la dezvoltarea EH.

Rolul neurotransmisiei dopaminergice modificate in EH este neclar. Administrarea intraventriculara a dozelor farmacologice, la sobolan, de octopamina sau depletia nivelululi cerebral de dopamina si cresterea simultana a concentratiei de octopamina nu a dus la aparitia comei. La majoritatea modelelor animale de EH, precum si an creierul celor cu EH, concentratia de dopamina este in limite normale. Trial-urile terapeutice in care se incearca obtinerea cresterii nivelului dopaminei cerebrale prin admnistrarea de l-dopa, au dat gres in ameliorarea EH.

Serotonina

Serotonina reprezinta un important neurotransmitator la nivelul SNC; in formatia reticulata regleaza reactia corticala de trezire si poate fi importanta in mentinerea constientei si in reglarea ritmului somn-veghe. In conditii de EH s-a constatat o crestere de 2 - 4 ori a concentratiei cerebrale a metabolitului sau, acidul 5-hidroxiindolacetic si o crestere minora a serotoninei. Aceste elemente indica faptul ca in EH turnover-ul serotoninei cerebrale este crescut, probabil prin disponibilitatea crescuta a triptofanului (precursorul serotoninei). Nu se cunoaste daca turnover-ul crescut al serotoninei se asociaza cu amplificarea functiei serotoninei. Studiile asupra efectelor agonistilor sau antagonistilor serotoninei asupra evolutiei EH la sobolani cu insuficienta hepatica indusa cu thioacetamida, au ridicat intrebari cu privire la rolul tonus-ului serotoninergic crescut in medierea EH

Alti neurotransmitatori

Au mai fost studiati si alti neurotransmitatori in EH. Neurotransmisia colinergica pare sa fie nealterata. Unele studii au gasit modificari ale enkephalinelor si endorphinelor. Pe modelel animale s-a conststat existenta unui efect benefic al naloxonei (antagonist opioid).

4. Alterarea metabolismului cerebral energetic

Functia normala a creierului presupune existenta unui aport energetic si a unui metabolism energetic netulburate. Glucoza este considerata cel mai important combustibil cerebral energetic, desi pot fi utilizate si cetonele. Hipoglicemia din stadiile terminale ale insuficientei hepatice poate fi o consecinta a gluconeogenezei hepatice alterate, dar adminstrarea de glucoza nu este suficienta pentru normalizarea functiei cerebrale. Cateva studii au fost dedicate utilizarii cerebrale a glucozei in EH. Autoradiografia cantitativa a sectiunilor cerebrale dupa administrarea de deoxiglucoza marcata radioactiv cu ¹⁴C la sobolani cu sunturi portosistemice au aratat o crestere de 74% a ratei metabolismului glucozei in formatia reticulata si o crestere de 12 - 18% la nivelul cortexului cerebral. O crestere similara a metabolismului glucozei a fost observata dupa infuzia de amoniac la sobolani normali. Alte studii au ajuns la rezultate total opuse, respectiv o scadere cu 5 - 34% a utilizarii cerebrale a glucozei pe 38 de arii cerebrale examinate. Aceste rezultate contradictorii pot fi explicate prin modelele matematice diferite utilizate pentru cuantificarea metabolismului glucozei. Oxidarea cerebrala a glucozei a fost gasita redusa la pacientii cu sunturi portocave. Reducerea ratei metabolice cerebrale a glucozei determinata de hiperamoniemie se coreleaza mult mai puternic cu glutamina decat cu amoniacul insusi. Amoniacul nu are niciun efect la concentratii mai mici de 1 mmol/ml daca nu este convertit in glutamina. Efectul nociv al hiperamoniemiei cronice pare sa depinda de sinteza crescuta de glutamina. Prin utilizarea intoxicatiei cu amoniac la sobolani drept model de EH, a fost depistata o reducere majora a nivelurilor adenoyintrifosfatului in formatia reticulata, care poate indica o afectare marcata a metabolismului energetic cerebral. Totusi, aceste modificari au fost gasite in stadiile agonice si pot reprezenta astfel evenimente finale nelegate de evolutia encefalopatiei.

ELEMENTE CLINICE SI DIAGNOSTIC

Tabloul clinic al EH include o gama larga de simptome neuropsihiatrice, mergand de la semne minore, greu de decelat, de afectare a functiilor cerebrale, pana la simptome psihiatrice si neurologice certe si coma profunda. Niciunul dintre aceste semne si simptome nu este specific pentru EH, astfel ca prezenta simultana a simptomelor neuropsihiatrice si a bolii hepatice nu este suficienta pentru diagnosticul EH. Pentru excluderea altor boli se impune un examen neurologic amanuntit.

GRADING CLINIC

Cea mai simpla evaluare a EH se bazeaza pe elemente clinice. Cel mai des utilizat sistem de grading este al lui Parsons -Smith et al, cu modificarile lui Conn si Lieberthal, in care gradarea EH cuprinde 4 stadii (vezi tabelul 4). Acest grading se bazeaza pe modificarile constientei, functia intelectuala, comportament si nu include modificari neurologice sau asterixis.

Tabelul 4

Pentru stadiile III si IV, scala Glasgow a comei (tabelul 5) este un parametruclinic aditional util.

Tabelul 5

Exista si alte sisteme de grading, care se axeaza pe diverse subgruope de pacienti. De exemplu, un  index al encefalopatiei porto-sistemice include o evaluare cantitativa a asterixis-ului, elemente electroencefalografice, testeul conexiunii numerelor, nivelul arterial a jeun de amoniac.

TESTE PSIHOMETRICE

Desi gradarea EH in 4 stadii este o unealta utila la o prima evaluare, nu permite masurarea unor ameliorari sau agravari subtile ale EH. Teste simple, cum ar fi proba scrisului, desenarea unor figuri simple, rememorarea unor evenimente curente, scaderi in serii de cate 7, arata lipsa preciziei sau nu pot fi usor cuantificate. Pentru masurarea alterarii functiei mentale la pacientii cu EH usoara au fost evaluate cateva teste psihometrice. Testele psihometrice detaliate sunt mult mai sensibile  in detectarea deficitelor minore ale functiei mentale decat evaluarea clinica conventionala a EH sau EEG. Totusi, aceste teste sunt impovaratoare, iar cand sunt aplicate in mod repetat, reproductibilitatea lor poate fi afectata de efectul de invatare. Testul cu aplicarea cea mai frecventa este testul conexiunii numerelor (testul Reiten). Acest test este usor de efectuat si poate fi usor de cuantificat. Un alt test util este masurarea timpilor de reactie la stimuli auditivi si vizuali. Echipamentul este ieftin si timpul de efectuare este scurt si neafectat de efectul de anvatare. O consecinta a aplicarii trestelor psihometrice la pacientii cu ciroza a fost depistarea unor pacienti cu status mental aparent normal dar cu deficit masurabil, considerati a avea EH subclinica sau EH stadiul 0.

ELECTROENCEFALOGRAFIA (EEG)

Orice afectare cerebrala functionala duce la modificarea activitatii electrice si a EEG. Aceste modificari nu sunt specifice tipului de boala generatoare. Modificarile EEG asociate cu EH ce devine treptat severa constau initial dintr-o scadere sincrona bilaterala a frecventei undei si o crestere a amplitudinii undei, asociate cu disparitia ritmului alpha normal (intre 8 si 13 Hz); preterminal, amplitudinea undei diminua. In stadiul III al EH sunt caracteristice undele trifazice paroxistice; prezenta lor sugereaza diagnosticul de EH, cu toate ca undele trifazice au fost descrise si in alte cateva tipuri de encefalopatii si poate exista EH fara acest tip de unde. Astfel, evaluarea EEG nu este suficienta pentru diagnosticul EH dar poate fi de ajutor cand se obtin examinari EEG repetate. Exista o buna corelatie intre gradul anomaliilor EEG si stadiul clinic al EH. Cea mai simpla evaluare EEG a unui pacient cu EH este gradarea anomaliilor EEG conventionala (vezi tabelul 6).

Tabelul  6

O evaluare mai rafinata poate fi obtinuta prin utilizarea unor tehnici asistate de computer de analizare a EEG, care permit cuantificarea unor parametrii cum ar fi frecventa EEG medie dominanta sau puterea unui ritm EEG particular. Modificarile minore ale frecventei EEG dominante apar in EH utoara si pot fi utile in evaluarea efectelor terapiei in EH. De asemenea, EEG poate avea si valoare prognostica deoarece aspectul cu unde trifazice este de obicei asociat cu evolutie nefavorabila.

POTENTIALE EVOCATE

Potentialele evocate sunt potentiale inregistrate extern, care reflecta salve sincrone de descarcari prin retelele neuronale ca raspuns la diversi stimuli aferenti. In functie de tipul stimulului, potentialele evocate pot fi respectiv vizual, somatosenzitiv sau acustic. Deoarece inregistrarile potentialelor evocate vizuale (PEV) si-au dovedit valoarea in evaluarea EH la animale de experienta, aceste tehnici au fost aplicate si in studiile EH la oameni.

Potentialele evocate sunt afisate ca peak-uri ce sunt fie pozitive (P), fie negative (N) si sunt numerotate consecutiv drept P1, P2, P3 sau in functie de latenta medie a aparitiei respectivului peak (de exemplu P100 este peak-ul pozitiv aparut dupa 100ms). Ultimele componente ale potentialelor evocate somatosenzitive (PESS) sunt utile pentru stadializarea EH. Latenta dintre peak-urile N1 si N3 se coreleaza cu stadiul clinic al EH. In stadiile tardive ale EH, curba PESS este diferita atat dpdv cantitativ cat si dpdv calitativ de o curba normala a PESS. In stadiile tardive ale EH dispar P3 si N3.

Modificarile PESS sunt reversibile si sunt utile pentru monitorizarea efectelor tratamentului la pacientii cu EH. Asemanator, PEV aparute la flash, pot discrimina EH subclinica de cea clinic manifesta, prin prelungirea latentei N3 si prin modificarile formei undei. Pattern-ul PEV sunt unelte sensibile in evaluarea EH precoce dar nu pot fi aplicate la stadiile tardive ale EH datorita slabei cooperari a pacientilor.

Spre deosebire de PEV si PESS, potentialele evocate auditive (PEA) nu se modifica odata cu agravarea EH, dar pot detecta modificarile ireversibile ale functiei cerebrale la indivizii alcoolici. O forma mai sofisticata de raspuns evocat este raspunsul eveniment-indus. Pentru acest tip de investigatie, sunt prezenti 2 stimuli auditivi diferiti, in ordine aleatorie, cu tonuri inalte ce apar din ce in ce mai frecvent. Pacientului i se cere sa numere evenimentele. Cu acest tip de stimul auditiv, apare un peak suplimentar la 300 ms (P300). P300 este extrem de sensibil in detectarea unei modificari subtile a functiei cerebrale si poate identifica EH subclinica.

TOMOGRAFIA COMPUTERIZATA CEREBRALA

Tomografia computerizata de craniu este indicata pentru orice pacient cu EH, pentru detectarea altor boli asociate cu coma sau confuzie, cum ar fi hematomul subdural, abcesul cerebral sau tumorile cerebrale; se poate demonstra de asemenea existenta edemului cerebral.

TEHNICI DE REZONANTA MAGNETICA NUCLEARA

Tomografia prin rezonanta magnetica nucleara poate fi superioara examenului CT clasic in diagnosticul edemului cerebral si al dovedirii continutului cerebral crescut de apa in conditii de insuficienta hepatica. Au fost observate modificari tipice in imaginile de faza T1, cu semnal puternic in ganglionii bazali, reflectand posibile modificari metabolice severe. A abordare promitatoare este spectroscopia prin rezonanta magnetica nucleara protonica, care a detectat o crestere a concentratiei glutaminei si o scadere a concentratiilor colinei si a myo-inositol-ului la nivelul creierului. Nivelul myo-inositol-ului pare sa fie un marker sensibil al encefalopatiei porto-sistemice, chiar daca nu se cunosc cauza si importanta reducerii concentratiei sale.

TOMOGRAFIA CU EMISIE DE POZITRONI

Tomografia cu emisie de pozitroni ofera posibilitatea de a investiga in vivo unele sisteme de neurotransmisie, cum sunt receptorii benzodiazepinici si cei dopaminergici. Un studiu preliminar a indicat o captare crescuta a flumazenil-ului marcat cu ¹⁴C in creierul pacientilor cu EH. De asemenea deoxiglucoza marcata cu ¹⁴C poate fi utilizata pentru a studia oxidarea cerebrala a glucozei in vivo.

MONITORIZAREA PRESIUNII INTRACRANIENE

Presiunea intracraniana crescuta este o complicatie frecventa a insuficientei hepatice fulminante si  poate fi o cauza de deces. Presiunea intracraniana poate fi monitorizata continuu prin transductori presoinali plasati subdural, permitand clinicianului sa initieze tratamentul specific cat mai curand posibil.

PARAMETRII DE LABORATOR

Nici un parametru de laborator nu este specific pentru EH. Valoarea principala a testelor de laborator in EH este faptul ca permit diagnosticul diferential cu alte encefalopatii metabolice sau permit detectarea cauzelor precipitante ale EH. Tabelul 7 prezinta o lista a testelor de laborator ce pot fi efectuate la instalarea EH si pot fi repetate ulterior.

Tabelul 7

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

Conditiile care trebuie diferentiate de EH includ virtual toate bolile care pot afecta functiile cerebrale (vezi tabelul 8).

Tabelul  8

Prezenta simultana la un pacient a bolii hepatice si a simptomelor neuropsihiatrice nu este suficienta pentru diagnosticul de EH. Unele din bolile de mai sus pot fi usor diagnosticate prin examen CT cerebral si teste sanguine adecvate. O problema particulara este diferentierea encefalopatiilor metabolice, deoarece boala hepatica se poate asocia cu insuficienta hepatica, hipoglicemie si diselectrolitemii. Daca este prezenta o asemenea modificare, ea trebuie corectata inainte de a pune diagnosticul final. Hiperamoniemia poate fi prezenta fara boala hepatica semnificativa. Diferentierea EH de disfunctiile cerebrale alcool-induse, cum ar fi encefalopatia Wernicke, este dificila si uneori imposibila. EH poate fi prezenta simultan cu sau dupa intoxicatia cu alcool sau cu sevrajul la alcool. O alta problema importanta este diferentierea fata de efectele tranchilizantelor; in stadiile precoce ale EH pacientii prezinta modificari comportamentale marcate si pot fi eronat tratati cu sedative. Disfunctia cerebrala poate fi indusa si de EH si de sedative.

TRATAMENT

Modalitatile de tratament ale EH sunt sumarizate in tabelul 9.

Tabelul  9

Putine modalitati terapeutice sunt sustinute de RCT-uri efectuate. Astfel, pana acum nu exista un tratament specific al EH.

TRATAMENTE NESPECIFICE

Tratamentul evenimentelor precipitante

Dupa cum a fost mentionat anterior, la majoritatea pacientilor cu ciroza, EH este rezultatul unui eveniment precipitant. Majoritatea cauzelor de EH sunt tratabile, terapia fiind asociata cu o ameliorare prompta a EH. Evenimentele precipitante (vezi tabelul 10) trebuie identificate si corectate inainte de a se pune diagnosticul final.

Tabelul 10

Tratamentul complicatiilor insuficientei hepatice acute

Pacientii trebuie sa fie atent monitorizati pentru modificarile parametrilor cardiovasculari, respiratorii si metabolici (hipoglicemie, diselectrolitemii). Sepsis-ul treuie cercetat prin culturi zilnice din fluidele biologice. Decontaminarea selectiva intestinala si tratamentul antibiotic profilactic pot preveni complicatiile septice. Diversele sisteme de suport hepatic extracorporeal trebuie utilizate numai in cadrul trial-urilor clinice. Monitorizarea directa a presiunii intracraniene permite un tratament prompt. Pentru o crestere a presiunii intracraniene peste 25 mmHg, mentinuta peste 5 minute, se pot administra manitol (1g/kgC pana la maxim 100 mg) sau thiopental (initial 250 - 500 mg iv la fiecare 15 minute, apoi in infuzie continua cu 20 - 250 mg-ora).

Transplantul hepatic

Daca pacientii cu boala hepatica dezvolta semne de EH, ei trebuie considerati candidati pentru transplant hepatic. Deoarece decizia trebuie luata in scurt timp, trebuie contactat imediat un centru de transplant.

TRATAMENTE SPECIFICE

Un tratament specific trebuie sa elimine sau sa contracareze un agent ce mediaza EH. Deeoarece un asemenea agent nu a fost inca identificat, nu exista un adevarat tratament specific al EH. Totusi, au fost propuse o serie de tratamente, in functie de ipoteza patogenica a EH pe care se bazeaza.

Tratamente bazate pe ipoteza amoniacului

Deoarece aceasta ipoteza implica faptul ca hiperamoniemia mediaza disfunctia cerebrala in EH, scopul terapiei este diminuarea concentratiilor serice crescute ale amoniacului.

Reducerea substratelor amoniogene. Aproximativ 50% din amoniacul din intestin este produs de catre bacteriile colonice, curatirea colonului este o metoda rapida si eficienta de diminuare a substratelor amoniogene. Curatirea colonului poate fi obtinuta fie cu catarctice, fie cu clisme. Clisme de 1 - 3 litri de lactuloza sau manitol 20% sunt eficiente. Clismele cu apa de robinet sunt ineficiente, amplificand posibilitatea ca de fapt acidifierea colonului si nu curatirea colonului este principiul terapeutic eficient.

O alta cale de diminuare a substratelor amoniogene este reducerea aportului proteinelor orale. Indata ce pacientul este capabil sa manance, se recomanda o dieta cu 40g proteine zilnic sau chiar mai putin. Apoi, ratia proteica zilnica este crescuta progresiv la fiecare 3 - 5 zile, permitand astfel titrarea tolerantei proteice individuale. La un pacient cu istoric de EH, aportul proteic zilnic nu trebuie sa depaseasca 70g proteine zilnic. O diminuare sub aceasta valoare este rareori necesara, iar o reducere sub 40g zilnic poate produce o balanta azotata negativa.

Inhibarea productiei intestinale de amoniac. Antibioticele reduc productia de amoniac la nivelul bacteriilor colonice. Drogurile de electie sunt antibioticele nonabsorbabile, cum sunt neomicina sau paromomicina. Doza zilnica de neomicina este de 2 - 8 g (in 4 prize). Circa 75% dintre pacientii cu EH tratati cu neomicina au prezentat ameliorare evidenta. Un mic procent de neomicina se absoarbe si este responsabil de efectele secundare ototoxice si nefrotoxice. Aceasta toxicitate limiteaza terapia de lunga durata cu neomicina; nu trebuie administrata pe mai mult de 1 luna. In locul aminoglicozidelor, mai pot fi folosite metronidazol, amino-peniciline, vancomicina si norfloxacina.

Dizaharidele neabsorbabile trec prin intestinul subtire si ajung sa fie catabolizate de bacteriile din colon. Acizii organici produsi de catre bacterii duc la diminuarea pH-ului colonic. Acidifierea are un efect bacteriostatic si duce astfel la diminuarea productiei de amoniac. Modul de actiune al dizaharidelor nu poate fi explicat doar prin acest efect bacteriostatic. Alte efecte benefice ar fi: incorporarea amplificata a amoniacului de catre bacterii pentru sinteza compusilor azotati, modificarea florei colonice rezultand in inlocuirea bacteriilor echipate cu ureaza, efectele catarctice ale unei incarcaturi hiperosmolare in colon. Cea mai utilizata dizaharida este lactuloza (b-galactozidofructoza). Dozele de lactuloza trebuie tatonate pentru fiecare pacient astfel incat sa induca 2 sau 3 scaune moi zilnic. Pentru atingerea efectului terapeutic maxim, pH-ul fecal trebuie sa fie sub 6. Doza medie zilnica variaza intre 45 si 90 g. primele neplaceri descrise de pacient sunt balonarile, care se amelioreaza de-a lungul tratamentului indelungat. Supradozarea de lactuloza este urmata de diaree severa si deshidratare. Lactuloza este la fel de eficienta ca si neomicina. Lactitol-ul (b-galactozidosorbitol) este un alt dizaharid nedigerabil care este la fel de eficient ca lactuloza, dar are mai putine efecte secundare. Pacientii cunoscuti cu deficit de lactaza pot fi tratati cu lactoza, care este mai ieftina decat lactuloza. Tratamentul cu lactuloza este adeseori combinat cu neomicina, chiar daca nu este obligatoriu ca aceasta combinatie sa fie mai eficienta.

Inhibitorii de ureaza reduc productia intestinala de amoniac dar nu au fost studiati in trial-uri clinice. La cativa pacienti cu EH refractara la terapie, procedurile chirurgicale cum sunt colectomia sau excluderea colonului amelioreaza EH.

Stimularea fixarii metabolice a amoniacului. Exista 2 cai metabolice majore de fixare a amoniacului in organism. Amoniacul este indepartat in ficat prin formarea de uree, iar in alte organe prin sinteza de glutamina din glutamat. Metabolitii ciclului ureogenetic sau glutamat-ul au fost administrate pentru a stimula fixarea amoniacului.

Ornitin a-cetoglutarat-ul sau ornitin aspartat-ul au avut un efect pronuntat de diminuare a amoniacului in studii necontrolate si poate fi util in tratamentul EH. Benzoat-ul si fenil acetat-ul au fost introduse in tratamentul unor diverse erori congenitale ale ciclului ureogenetic pentru a elimina amoniacul. Benzoat-ul reactioneaza cu glicina pentru a forma hippurat, iar fenil acetat-ul cu glutamina pentru a forma fenilacetilglutamina. Pentru fiecare mol de benzoat sau fenil acetat se excreta in urina 1 sau 2 moli de azot slabit. Ambii compusi au ameliorat EH la pacientii cu ciroza hepatica.

Tratamente bazate pe ipoteza falsului neurotransmitator

Aminoacizi ramificati (AARAM). Utilizarea solutiilor de aminoacizi modificate in sensul unui continut crescut de AARAM si un continut scazut in AAROM corecteaza anomaliile aminoacizilor plasmatici la pacientii cu ciroza si EH. Infuzia de solutii normale de aminoacizi la catei cu sunturi porto-cave a fost urmata de deteriorare neurologica progresiva, in timp ce infuzia de solutii de aminoacizi modificate a fost bine tolerata, fara semne de EH. Nu s-a putut dovedi nici presupunerea ca solutiile de aminoacizi modificate pot fi benefice la pacienti cu EH, nici ca solutiile de aminoacizi conventionale pot induce EH la pacienti cu ciroza hepatica. Pentru tratamentul EH au fost utilizate fie un singur AARAM (l-valina), fie combinatia tuturor celor 3 AARAM, fie combinatii de AARAM si ornitina + arginina, fie solutii de aminoacizi modificate (FO 80). In majoritatea studiilor controlate, randomizate, cu aceste solutii de AARAM, nu s-a observat o ameliorare semnificativa a EH sau vreo imbunatatire a supravietuirii. O metaanaliza a 8 asemenea studii a relevat o tendinta spre ameliorare a EH si o supravietuire ameliorata. Pana la studii mai pertinente, infuziile de solutii de aminoacizi modificate sau de AARAM nu trebuie incluse in tratamentul standard al pacientilor cu EH.

Suplimentarea dietei cu AARAM sau cu hidrolizate proteice imbogatite cu AARAM poate avea valoare in tratamentul de lunga durata al EH. In 6 din 9 studii controlate nu s-a observat vreun beneficiu. Adaugarea AARAM la o dieta cu 70 g proteine zilnic a ameliorat encefalopatia subclinica demonstrata prin teste psihometrice. Adaugarea de AARAM la dieta unor pacienti cu intoleranta la proteine a permis cresterea aportului proteic la 80 g fara afectarea functiilor cerebrale, in timp ce grupul de control (care a primit cazeina) la majoritatea s-a constatat o deteriorare. La pacientii cu toleranta la proteine nu s-a observat vreun beneficiu al suplimentarii cu AARAM; astfel, aceasta suplimentare cu AARAM trebuie utilizata numai la pacientii cu intoleranta severa la proteine.

Nivelurile sanguine de AARAM pot fi crescute prin administrarea ceto-analogilor lor. Pentru sinteza de AARAM din ceto-analogii lor este necesar amoniacul, astfel ca se obtine si o reducere a concentratiei serice a acestuia. Intr-adevar, sarurile de ornitina (nu si sarurile de calciu) ale ceto-analogilor de AARAM au dus la ameliorarea EH, fiind chiar mai eficiente decat AARAM insisi.

L-Dopa si  bromocriptina. O componenta a ipotezei falsului neurotransmitator este cea potrivit careia exista o diminuare a activitatii neurotransmisiei dopaminergice. Masurile farmacologice pentru cresterea concentratiilor cerebrale de dopamina ar trebui sa fie in acest context eficiente. Tratamentul cu L-Dopa, care este eficienta in tratamentul deficitului de dopamina din boala Parkinson, nu s-a dovedit eficient in EH. Bromocriptina este eficienta la unii pacienti cu intoleranta severa la proteine, fara rezultate pozitice in studii controlate.

Tratamente bazate de ipoteza GABA

O consecinta logica a ipotezei ce implica o crestere a tonus-ului GABA-ergic in EH ar fi utilizarea antagonistilor receptorilor GABA-benzodiazepinici. Acesti antagonisti au indus o ameliorare tranzitorie a EH la animalele cu insuficienta hepatica acuta. Flumazenil-ul, un antagonist de benzodiazepine este utilizat in tratamentul EH la oameni. Raspunsul la tratament apare in cateva minute dupa initierea infuziei si se diminueaza la 2 - 4 ore de la oprirea acesteia. Raspunsul clinic favorabil a fost sustinut si de imbunatatirea marcata a potentialelor evocate senzitive. Se pare ca nu raspund pacientii cu hipertensiune intracraniana prin edem cerebral. O indicatie utila a flumazenil-ului este diferentierea EH de coma indusa de benzodiazepine. Ameliorarea prompta la flumazenil poate fi un semn prognostic favorabil in EH. Astfel, flumazenil-ul sau alti antagonisti ai benzodiazepinelor pot reprezenta droguri valoroase la pacientii cu EH acuta sau cronica, dar sunt necesare studii viitoare mai pertinente.

Dieta

Deoarece in insuficienta hepatica este afectat metabolismul azotat, pentru acesti pacienti este important sa li se limiteze aportul proteic. Titrarea tolerantei individuale la proteine dupa un episod de EH trebuie sa permita stabilirea unei diete pentru fiecare pacient. Daca toleranta la proteine este sub 40 g zilnic, in locul proteinelor animale (obtinute din peste, lapte sau carne) pot fi selectate proteine vegetale. Rezulatele studiilor au fost contradictorii. Efectul benefic al proteinelor vegetale nu poate fi explicat numai prin compozitia aminoacidica; pot fi importante si efectul catarctic si continutul in fibre.

TRATAMENTUL IN PRACTICA DE ZI CU ZI

Urmatoarele 2 figuri (vezi desenele Power point) sumarizeaza recomandarile actuale pentru tratamentul EH la pacientii cu insuficienta hepatica.

In insuficienta hepatica fulminanta, EH este una dintre complicatiile cele mai amenintatoare de viata, iar tratamentul EH este doar o parte din managementul de terapie intensiva al acestor pacienti. Obiectivul principal al tratamentului este mentinerea in viata a pacientului pana la transplantul hepatic.

Pentru pacientii cu ciroza hepatica, managementul standard include tratament suportiv, clisme cu lactuloza sau manitol si tratamentul factorilor precipitanti. Alte tratament ale EH trebuie utilizate numai la pacientii care nu raspund la tratamentul standard timp de 1 - 2 zile. Dupa ameliorarea EH, trebuie titrata toleranta la proteinele orale. Tratamentul pe termen lung al EH include utilizarea lactulozei, iar pentru pacientii intoleranti la proteine, suplimentarea dietei cu AARAM sau utilizarea pe termen lung a benzoat-ului. Alte modalitati terapeutice trebuie utilizate numai in cadrul unor studii clinice controlate.

Tabelul 1 

Tabelul nr 3

Tabelul 4

Tabelul 5 

Tabelul 6 

Tabelul 7

Tabelul 8

Tabelul 9

Tabelul 10