FARMACOCINETICA

Farmacocinetica

Farmacocinetica poate fi definita prin studiul relatiei dintre cantitatea de medicament din organism si timp.

• Relatia concentratie-timp a medicamentului in organism,
• Variatia in timp a concentratiilor medicamentului si a metabolitilor sai in compartimentele organismului in cursul proceselor de:
• Absorbtie
• Transport si distributie (Dispunere)
• Metabolizare (biotransformare)
• Eliminare
• Soarta (devenirea) medicamentelor in organism

Farmacocinetica poate fi impartita in macrocinetica, care priveste factorii majori care afecteaza cantitatea totala de medicament in organism (biotransformare hepatica, eliminare) si microcinetica care descrie factorii de importanta mai redusa care influenteaza raspunsul la medicamente si durata acestuia. Se accepta si termenul de farmacocinetica populationala ce consta in utilizarea datelor obtinute de la pacienti sub tratamentul cu medicamente utilizand datele, adesea disparate obtinute in studiile clinice sau in cursul monitorizarii terapeutice a medicamentelor in terapia de rutina. Spre deosebire de aceste procedee, uneori se fac studii detaliate pe un numar limitat de subiecti. Se poate admite ca fiecare medicament are farmacocinetica lui, deoarece este vorba de dispunerea specifica a acelui medicament in organism si nu de reactiile lui chimice. Studiul diferentelor farmacocinetice si farmacodinamice intre populatii diferite constituie obiectul de studiu a farmacoantropologiei.

Compartiment farmacocinetic

Un compartiment farmacocinetic reprezinta un spatiu temporar din organism in care concentratia este uniforma in orice moment si se realizeaza cu aceeasi viteza. Compartimentele farmacocinetice sunt spatii de distributie definite in termenii moleculelor care le penetreaza. In termeni fizici, reali, compartimentele farmacocinetice sunt greu de definit.

Compartimentul farmacocinetic este spatiul conceptual de distributie a medicamentului in organism caracterizat prin:

• concentratie uniforma a medicamentului,
• realizata instantaneu,
• posibil variabila in timp,
• diferita de alte spatii din organism

Distributia unui medicament este inomogena in organism ca atare, ceea ce determina de fapt considerarea unei varietati de compartimente in functie de concentratia realizata. Intre un compartiment si altul concentratiile difera la un moment dat. Numarul compartimentelor este determinat de numarul spatiilor curate, diferite de penetrare a medicamentelor. Organismul nu poate fi compartimentat in functie de caracteristicile anatomice deoarece pot exista similitudini ale vitezei de realizare a concentratiilor intre diverse tesuturi si organe, dupa cum pentru acelasi tesut distributia poate fi inomogena. Din punct de vedere fiziologic pot fi descrise compartimente hidrice caracterizate prin apa totala, apa intracelulara si apa extracelulara. In caracterizarea acestor compartimente nu se tine seama de legarea de proteinele plasmatice si tisulare.

O grupare anatomofunctionala a tesuturilor poate fi alcatuita in functie de vascularizatia acestora. Sangele constituie un compartiment in care medicamentele patrund rapid. In tesuturile cu vascularizatie bogata; inima, plamani, rinichi, ficat, glande endocrine, sistem nervos central se realizeaza rapid concentratii mari de medicament. Intre tesuturile cu perfuzie sanguina mai redusa, pot fi mentionate musculatura striata si tegumentele iar tesutul adipos, inclusiv maduva osoasa sunt si mai putin vascularizate. Un ultim grup de tesuturi au o perfuzie foarte redusa: oase, dinti, ligamente, tendoane, cartilaje si fanere. Unele tesuturi primesc nutrientii si alte molecule endogene prin imbibitie (cornee, cristalin).

Dimensiunile conventionale ale compartimentelor farmacocinetice pot fi mult mai mari decat volumul real al organismului, fiind de fapt volume aparente. Demonstrarea compartimentelor se face prin examinarea curbei concentratiilor plasmatice fata de timp. Numarul compartimentelor este definit de numarul ecuatiilor curbei concentratie-efect.

Exista multiple modele compartimentale farmacocinetice. Un model acceptat este cel mamilar cu un compartiment central legat de alte compartimente, periferice fara ca acestea sa comunice intre ele. Compartimentul central este sangele. Un alt compartiment conventional acceptat este compartimentul efector, adica spatiul in care medicamentul actioneaza.

COMUNICAREA INTRE COMPARTIMENTE

Spatiile biologice sunt delimitate de epitelii. Penetrabilitatea depinde de natura epiteliilor, irigarea sanguina si natura medicamentului. Epiteliile pot fi pluristratificate sau unicelulare. Prin epitelii medicamentele si apa pot patrunde in doua modalitati:

paracelular - prin jonctiunile intercelulare

transcelular - prin membrana celulara

Transferul paracelular depinde de tipul jonctiunilor celulare. Jonctiunile celulare

simple lasa spatii largi intre celule, de cel putin 30 nm. Prin aceste spatii patrund toate componentele acelulare ale sangelui, inclusiv proteinele plasmatice. Aceste epitelii fenestrate sunt prezente in capilarele hepatice si in capilarele glomerulului renal. Jonctiunile speciale realizeaza contacte mult mai stranse intre celule. Jonctiunile de tip zonula occludens nu permit trecerea medicamentelor paracelular. Unele epitelii cum este cel din ansa ascendenta Henle din nefron nu permit nici trecerea apei. Aceste jonctiuni stranse sunt prezente in endoteliul capilarelor cerebrale, in epiteliile intestinului subtire si a vezicii urinare.

Epiteliile de tip zonula adherens sunt mai laxe si sunt permisive pentru moleculele cu dimensiuni mici, dar nu permit trecerea proteinelor plasmatice.

Unele jonctiuni intracelulare au un comportament variabil si pot fi influentate de substante vasoactive. Astfel histamina favorizeaza formarea unor spatii largi intre unele celule endoteliale si faciliteaza accesul unor substante din sange in lichidul interstitial.

TRANSFERUL MEDICAMENTELOR PRIN MEMBRANA CELULARA

Exista urmatoarele forme de transport prin membrana celulara:

difuziune pasiva

transport specializat

endocitoza

Difuziunea pasiva are loc:

pentru molecule liposolubile

fara consum de energie

conform gradientului de concentratie

In functie de difuziunea solventului sau a solutului distingem 2 tipuri:

ozmoza

difuziunea moleculelor solvatilor

Ozmoza are importanta numai pentru realizarea echilibrului de concentratie a

medicamentelor intre compartimente. In cazul ozmozei apa este elementul mobil care se deplaseaza dinspre compartimentul cu concentratie mare de apa (solutii diluate) inspre solutiile concentrate.

Difuziunea pasiva

Medicamentele neionizabile, liposolubile traverseaza liber membrana celulara. Marea majoritate a medicamentelor sunt molecule ionizabile, comportandu-se in solutie ca electroliti slabi, acizi sau baze. Penetrarea acestora este explicata prin teoria pH-partitiei. Marimea transferului depinde de proportia fractiei neionizate, intrucat forma ionizata nu trece prin membrane. In consecinta prin membranele celulare trec medicamentele nepolare si fractiunea neionizata a electrolitilor. Raportul dintre fractiunea ionizata si cea neionizata a unui electrolit depinde de:

pK_a

pH-ul mediului

pK_a reprezinta pH-ul la care cele 2 fractiuni ale electrolitului sunt egale. Gradul

de tarie a acizilor depinde de pKa, cu cat aceasta valoare este mai mare cu cat acidul este mai slab. Bazele sunt cu atat mai slabe cu cat pKa este mai mic. Acizii disociaza in mediul bazic, mediu in care vor avea o absorbtie redusa. Situatia inversa este valabila pentru baze. In consecinta acizii se absorb mai bine in mediu acid, iar bazele in mediu alcalin.

Transferul prin membrane celulare poate fi influentat la nivelul unor mucoase prin modificarea pH-ului local. Sunt accesibile unor astfel de modificari mucoasele gastrica si, mai ales, renala.

TRANSPORT SPECIALIZAT

Se face prin intermediul unor proteine membranare cu rol de caraus. Este un transport specific, selectiv, saturabil, inhibabil. Se disting 2 forme de transport specializat:

difuziunea facilitata

transportul activ

Difuziunea facilitata reprezentand uneori un trasport activ secundar se face dupa

gradientul de concentratie si/sau electric. Acesti gradienti sunt realizati in urma transportului activ al altor molecule. Cea mai importanta sursa este ATP-aza Na⁺/K dependenta. Difuziunea facilitata nu utilizeaza primar energia celulara. Poate fi de tip uniport,simport,antiport.

Transportul activ. Se realizeaza prin consum de energie, furnizat de obicei de ATP. In acest fel poate transfera molecule impotriva gradientului de concentratie. Este inhibabil prin toxice metabolice.

ENDOCITOZA

Fagocitoza

Pinocitoza