Farmacogenetica si cancerul

Riscul de cancer este partial determinat de expunerea la substante carcinogene si de polimorfismul genelor implicate in metabolismul acestor substante, inclusiv CYP, glutation S-transferaza, N-acetiltransferaza si sulfotransferaza. Genotipurile pot determina rata de metabolizare sau de activare a substantelor carcinogene (Paul D. Terry & Michael Goodman, 2006).

In celulele mamiferelor, procesul transformarii maligne este caracterizat de pierderea reglarii in aval a genelor supresoare tumorale si/sau de mutatii sau supraexprimarea proto-oncogenelor ai caror produsi induc o proliferare neregulata a celulelor si o durata crescuta de viata a acestora.

Dereglarea in caile de transductie intracelulara genereaza semnale mitogene care induc diviziunea anormala a celulelor si achizitionarea unui fenotip nediferentiat.

Anomaliile genetice in cancer au fost intens studiate pentru identificarea factorilor predictivi ai progresiei tumorii si ai raspunsului la agenti chemoterapeutici.

In acest caz farmacogenetica studiaza bazele genetice ale variatiei individuale in ceea ce priveste metabolizarea medicamentelor, tintele medicamentului si transportorii care conduc la diferentele de eficacitate si siguranta intre numerosi agenti terapeutici.

Studii epidemiologice si genetice efectuate pe subiecti umani au evidentiat diferite tipuri de populatii cu risc. Dintre acestea o categorie este reprezentata de indivizi cu expunere la substante carcinogene precum fumatorii sau lucratorii expusi profesional la carcinogeni, iar o alta categorie este reprezentata de persoane purtatoare ale unei mutatii, persoane predispuse la cancer. Enzimele care metabolizeaza compusi medicamentosi, care adesea prezinta polimorfism, convertesc substante carcinogene din tigari in metaoliti care se leaga la ADN in celulele tinta, de aici provenind riscul de cancer.

Fumatul este asociat cu cancere ale plamanilor, laringelui, gurii, esofagului, rinichilor, tractului urinar si, posibil, al sanilor. Clasele majore de substante carcinogene prezente in tigari si in fumul de tigara sunt convertite in metaboliti ADN- reactivide catre CYP.

Predispozitia individuala la cancer este influentata de genotip si prin genele care codifica enzimele implicate in activarea sau detoxifierea carcinogenilor (Helmut Bartsch, Urmila Nair si colab., 2000).

Cancerul pulmonar este tipul de cancer care prezinta cea mai mare rata a mortalitatii in intreaga lume. Identificarea diferentelor in ceea ce priveste sensibilitatea la substante carcinogene, in mod particular la fumul de tigara, este esentiala in predictia persoanelor cu risc crescut.

Studiile realizate pe gene comune se bazeaza pe caile de metabolizare a compusilor din fumul de tigara si pe caile de reparare a ADN.

Variabilitatea individuala a capacitatii de reparare a ADN-ului poate contribui la susceptibilitatea mostenita la cancer pulmonar. Indivizii la care capacitatea de reparare este absenta sau scazuta acumuleaza mutatii care pot modula acest risc.

Fumul de tigara contine numeroase substante carcinogene si specii reactive de oxigen care produc imperecheri gresite, ruperea unei catene ADN si ADN-adducts, fiind necesare procese de reparare: excizia unor baze sau nucleotide, repararea imperecherilor gresite, refacerea ADN dublu catenar (Ann G. Schwartz si colab., 2006).

Transportorii ABC pot avea diferite substrate. Datorita multitudinii substra- telor si functiilor de transport, mutatii la nivelul genelor care codifica pentru acesti transportori cauzeaza frecvent afectiuni genetice incluzand fibroza chistica, boli neurologice, deficiente de transport al colesterolului si al bilei, anemie.

Expresia transportorilor de substante medicamentoase ABC este implicata in rezistenta celulelor tumorale la terapia anticancer, la chimioterapie, fiind asociata cu efectele toxice ale chimioterapiei (A. Craig Lockhart si colab., 2003).

Chimioterapia nu are intotdeauna rezultate satisfacatoare, de aceea se lucreaza in directia recurgerii la tratamentul in functie de analiza farmacogenetica si se cauta noi tinte moleculare pentru medicamente.

In urma unor studii asupra biologiei cancerului de pancreas s-au descoperit mutatii la nivelul oncogenelor si pierderea genelor supresor tumorale precum p53, nereguli in expresia proteinelor implicate in controlul ciclului celular, proliferare, apoptoza. Aceste caracteristici pot contribui la caracterul agresiv al cancerului de pancreas si pot influenta raspunsul la tratament.

De asemenea, inactivarea lui p53 poate explica relativa rezistenta la 5-fluor-acil, in timp ce supraexprimarea Bcl2 este asociata cu reducerea sensibilitatii la gemcitabina (medicament utilizat in tratamentul pacientilor cu adenocarcinom local avansat sau metastatic al pancreasului).

Viitoarea provocare a chimioterapiei in cancerul de pancreas se bazeaza pe identificarea markerilor moleculari care ajuta la selectarea medicamentului cel mai potrivit pentru pacient.

Studii farmacogenetice recente bazate pe genele care codifica proteinele implicate direct in activitatea medicamentului arata rolul timidilat sintazei in tratamentul pacientilor cu 5-fluoracil si gemcitibina (Elisa Giovanetti si colab., 2006).

Exista numeroase medicamente utilizate frecvent in tratamentul cancerului.

Capecitabina este utilizata in special in tratarea cancerului colorectal. Aceasta prezinta 4 indicatii:

a) monoterapia in prima linie de tratament a cancerului colorectal in stadiu avansat;

b) adjuvant in tratamentul pacientilor cu cancer de colon in stadiu III;

c) in combinatie cu docetaxil in tratamentul cancerului de san localizat sau metastazic;

d) in monoterapia tratamentului cancerului de san dupa esuarea tratamen-tului cu taxan si antraciclina.

Capecitabina este un pre-procompus al 5-fluoracil care este rapid convertit la 5-fluoracil in tesutul tumoral. Inhibarea timidilat sintazei si incorporarea in ADN si ARN sunt cele mai importante mecanisme de actiune ale sale.

Dupa administrare, capecitabina este prima data metabolizata la 5'deoxi-5-fluorocitidina (5'DFUR), reactie ce are loc in ficat sub actiunea carboxilesterazei. Metabolitul este ulterior convertit la 5'deoxi-5-fluorouridina (5'DFUR) de catre citidin dezaminaza la nivelul ficatului si in tesutul tumoral si transformat in 5-fluor-acil intracelular.

Capecitabina este eliminata in proportie de 95% sub forma de metaboliti. 5-fluoracilul este degradat enzimatic de dihidropirimidin dehidrogenaza, care este o enzima exprimata polimorfic. Activitatea si genotipul dihidropirimidin dehidroge-nazei pot fi determinate prin mai multe procedee. Polimorfismul unei singure nucleotide in exonul 14 al genei DYDP are probabil cea mai mare influenta asupra activitatii dihidropirimidin dehidrogenazei pentru determina absenta activitatii enzimatice (Jan H.M. Schellens, 2007).

Imatinib este un medicament administrat adultilor pentru ameliorarea a doua afectiuni: monoterapia in leucemia mieloida cronica si in monoterapia tumorilor gastrointestinale metastazante.

La copii, imatinib mesilat este utilizat in cazul pacientilor cu cromozom Philadelphia (Ph+), leucemie mieloida cronica rezistenta la terapia cu interferon-α dupa transplantul de maduva.

Acesta este un inhibitor al tirozin kinazei, fiind metabolizat de izoenzimele citocromului P450 in ficat si in peretele intestinal. Relativ la acest nivel de metabolizare, trebuie mentionat ca mucoasele orala si intestinala sunt factori care limiteaza efectele toxice ale tratamentului intensiv al cancerului.

Paliferminul este similar cu proteina umana numita factor de crestere al keratinocitelor care este produsa de corp in cantitati mici. Se pare ca factorul de crestere al keratinocitelor, un important mitogen epitelial, joaca un rol important in procesul de vindecare. Paliferminul are multiple activitati biologice care protejeaza mucoasa epiteliala si induce regenerarea acesteia dupa leziuni produse in urma iradierii si chimioterapiei; acestea includ inhibarea apoptozei celulelor epiteliale si a lezarii ADN, reglarea activitatii enzimelor detoxifiante si a citokinelor proinfla-matorii, proliferarea si diferentierea celulelor epiteliale.

Paliferminul reduce incidenta, severitatea si durata mucozitei orale la pacientii cu boli maligne hematologice care urmeaza terapie mielotoxica si la pacientii care au suferit un transplant de celule stem (N. Blijlevens & S. Sonis, 2006).

Eficacitatea si toxicitatea agentilor anticancer variaza in functie de pacient. Raspunsurile diferite la acesti agenti sunt atribuite activitatii enzimelor care metaboli-zeaza medicamente, functiilor transportorilor de medicamente si alterarii moleculelor tinta in celulele tumorale.

Polimorfismul genelor care codifica aceste proteine cauzeaza heterogenita-tea raspunsurilor la medicamente.

La om, mai mult de 30 de enzime care metabolizeaza substante xenobiotice prezinta polimorfism genetic. De exemplu, deficienta citocromului P450 CYP2D6, responsabil pentru prelucrarea a peste 40 de medicamente, este observata la 7% din populatia caucaziana si la 1% din populatia est asiatica.

Absenta unei enzime functionale poate genera un rezultat fatal deoarece medicamentul este eliminat in proportii mici. Functiile genelor care codifica enzimele pot fi modificate epigenetic. Spre exemplu, se poate realiza inducerea citocromului P450 de catre rifampicina si fenobarbital.

Pentru a evita toxicitatea excesiva este importanta studierea factorilor care influenteaza farmacocinetica medicamentului, in special pentru agentii antitumorali (Sekine & N. Saijo, 2001).