Glomerulonefrita rapid progresiva primitiva sau idiopatica

Glomerulonefrita rapid progresiva primitiva sau idiopatica

Definitie

Glomerulonefrita rapid progresiva (GNRP) este o nefropatie glomerulara caracterizata histologic printr-o proliferare intensa extracapilara in peste 60% din glomeruli,cu formare de semilune epiteliale in spatiul urinar, avand o evolutie rapida spre IR in saptamani-luni, pana la 2 ani.^{[1, 2, 7]}

Etiologia bolii nu este cunoscuta

Patogenie

In patogenia GNRP sunt implicate: imunitatea umorala, celulara (limfocitul T, monocitul, macrofagul), autoimunitatea si susceptibilitatea genetica.^[7]

Glomerulonefrita rapid progresiva (GNRP) are drept caracteristica formarea de semilune. La producerea ei participa trei mecanisme: anticorpi antimembrana bazala glomerulara, complexe imune circulante si anticorpii fata de citoplasma polinuclearului neutrofil (ANCA). Prin actiunea acestora se produc leziuni importante la nivelul nefronului. In functie de tipul mecanismului patogenic incriminat, GNRP va evolua ca: GNRP mediata prin anticorpi antimembrana bazala, GNRP mediata prin complexe immune circulante si GNRP mediata prin anticorpi ANCA. Uneori GNRP se poate produce prin anticorpi anti MB si anticorpi ANCA.^[3]

Semilunele reprezinta structuri alcatuite din cel putin doua straturi de celule, cu sau fara fibrina, care sunt localizate pe partea interna a capsulei Bowman si care oblitereaza spatiul urinar.^[7]

Depozitarea sau formarea complexelor imune in peretele capilar glomerular, activeaza moleculele de adeziune intercelulara (ICAM-1), care activeaza la randul lor monocitele si polimorfonuclearele, iar acestea elibereaza enzime si radicali liberi de O₂ care produc rupturi ale MBG.^{[1, 2, 7]}

Aparitia fibrinogenului in spatiul urinar si polimerizarea sa in fibrina cu ajutorul sau fara interventia trombinei este cruciala in producerea proliferarii extracapilare (semilune).^[7] Sinteza locala de hialuronat poate activa celulele T prin intermediul receptorului CD44 de pe suprafata lor, iar acestea elaboreaza IL-1, IL-2, TNFα si TGFβ care stimuleaza productia de colagen. Fibrilele de colagen se acumuleaza printre celule, semilunele celulare se transforma in semilune fibrocelulare, iar cand semilunele devin exclusiv fibroase leziunea glomerulara devine ireversibila.^2,7

Trombina exercita prin activarea PAR-1 efecte proinflamatorii, chemotactice, procoagulante, antifibrinolitice si mitogenice la nivel renal.^[3]

Alteori semilunele pot regresa sau disparea. Prezenta de semilune in spatiul de filtrare, proliferarea celulelor mezangiale si infiltratul inflamator interstitial perturba functionalitatea nefronului.Bolnavul prezinta o afectare functionala importanta. Leziunile evoluand, cuprinzand un numar tot mai mare de glomeruli, vor duce la progresia rapida a bolii, de unde si termenul de GNRP.^[3]

In functie de mecanismele patogenice implicate in producerea GNRP, se descriu trei tipuri principale de GNRP:

a) Tipul I (GNRP cu Ac anti MBG)

Printr-un mecanism necunoscut se formeaza anticorpi anti- MB care se fixeaza la nivelul acesteia. Ei pot fi pusi in evidenta la nivelul rinichiului prin intermediul tehnicilor de imunofluorescenta sub forma unor depozite liniare dispuse de-a lungul MB. Anticorpii anti-MBG se pot doza in ser. Nu se constata valori scazute ale complemetului seric.^[7]

b) Tipul II (GNRP prin complexe imune)

In circulatie se formeaza CIC care se depun la nivelul MB sau se pot forma CI in situ. Examenul in imunofluorescenta releva depozite glomerulare granulare de imunoglobuline si complement. Se constata valori crescute ale CIC in circulatie si valori scazute ale complementului seric.^[3]

c) Tipul III: (GNRP pauciimuna sau GNRP asociata cu vasculita

Include pacienti cu anticorpi ANCA pozitivi fara semne de vasculita sistemica. Examenul bioptic releva frecvent leziuni de necroza fibrinoida la nivelul peretelui capilarelor. In serul bolnavilor la 3/4 din cazuri, se evidentiaza anticorpi fata de unele componente ale polimorfonuclearului neutrofil. Se descriu anticorpi fata de granulele citoplasmatice de mieloperoxidaza - anticorpi de tip P-ANCA (care sunt semnalati in GNRP asociata cu poliangeita microscopica si anticorpi fata de proteinaza serica granulocitara - anticorpi de tip C-ANCA (care sunt semnalati in GNRP asociata cu granulomatoza Wegener). La nivelul glomerulilor nu se evidentiaza depozite de imunoglobuline sau complement sau sunt foarte reduse.^[3]

Dupa Glassock se mai descriu doua tipuri mai rare de GNRP primitive:

d) Tipul IV in care se intalnesc anticorpii anti MB glomerulara si ANCA realizand o GNRP in care sunt prezente mecanismele patogenice din tipul I si II de boala

e) Tipul V in care imunofluorescenta releva depozite imune sarace glomerulare, dar sunt absenti ANCA.^{[3, 8]}

Tabloul clinic

Boala are adesea un debut insidios cu astenie, anorexie, alterarea starii generale, inconstant asociat cu o infectie microbiana, cu o tendinta redusa spre vindecare spontana. Instalarea este progresiva cu alterarea starii generale, sindrom febril, uneori dureri articulare, mialgii, greturi , varsaturi. Sindromul edematos este prezent fara a fi foarte exprimat. HTA este prezenta, rareori insa atinge valori severe.^[3]

Alteori debutul este brutal, sever prin hematurie macroscopica, edeme moderate, febra, astenie, artralgii fugace, angina febrila, edem pulmonar acut, pleurezie.^[7]

Tabloul biologic

Examenul sangelui

o anemie

o trombocitopenie (rar)

o VSH crescut, fibrinogenul si proteina C reactiva sunt crescute

o produsii de degradare ai fibrinei sunt crescuti (in ser si in urina)

o scaderea complementului seric (uneori)

o absenta infectiei streptococice; reactia ASLO este normala, teste negative de evidentiere a streptococului beta hemolitic

● In tipul I de GNRP: valori crescute ale anticorpilor anti MB glomerulara in ser, crioglobuline absente, CIC absente in ser, ANCA absenti, C1q, CH50-valori normale ^[3]

In tipul II de GNRP : CIC crescute crioglobuline prezente, complement seric scazut, anticorpii anti MB glomerulara absenti, ANCA absenti.

In tipul III de GNRP: ANCA pozitivi (ANCA sunt Ac de tip IgG, in principal IgG1 si IgG4, fata de citoplasma polimorfonuclearelor neutrofile), imunoglobuline serice crescute, CIC absente, anticorpii anti MB glomerulara absenti.^{[3, 8]}

Examenul urinii

o hematuria microscopica rareori macroscopica, de tip glomerular (hematii dismorfe)

o proteinuria este de tip glomerular neselectiv. Rareori este prezent sindromul nefrotic.

o produsii de degradare ai fibrinei sunt crescuti ^[7]

○ sedimentul urinar este ,,telescopat" cu cilindri eritrocitari , granulosi si chiar leucocitari. GNRP este nefropatia cu cel mai ,,bogat" sediment urinar.^[7]

Probele functionale renale

o afectare funtionala renala, frecvent cu valori crescute ale ureei si creatininei sanguine si a acidului uric seric

o RFG scazuta

o uneori retentia azotata este importanta ^[3]

Examenul morfopatologic

Microscopia optica: se observa proliferare extracapilara frecvent asociata cu proliferare endocapilara predominant formata din celule mezangiale.

Proliferarea extracapilara realizeaza semilune formate din monocite si celulele epiteliale ce au suferit procese de proliferare. Uneori se asociaza celule polimorfonucleare si rare celule gigante. In spatiul extracapilar se extravazeaza fibrina. La nivelul interstitiului se observa un infiltrat inflamator interstitial predominant periglomerular. Frecvent exista o suferinta tubulara constand in principal din atrofii tubulare.^{[1, 2]}

Imunofluorescenta releva in tipul I depozite liniare de Ig. In tipul II depozite granulare de Ig si complement, iar in tipul III depozitele sunt absente.

Microscopia electronica releva in tipul I de GNRP ingosari ale peretilor capilari, cu zone de discontinuitate si chiar rupturi la nivelul MBG, care permit migrarea monocitelor si a celulelor interstitiale in spatiul Bowmann. De asemenea sunt prezente rare depozite electrondense. In tipul II de GNRP sunt prezente depozite electrondense subendoteliale si mezangiale in cantitate crescuta. In tipul III de GNRP, ME nu releva depozite imune, dar sunt prezente leziuni distructive extinse la nivelul MBG.^[2]

Diagnosticul pozitiv

este sugerat de prezenta si evolutia rapida a sindromului nefritic, raritatea sindromului nefrotic si HTA cu valori moderate la care se asociaza retentie azotata progresiva in saptamani-luni.

este formulat pe baza examenului histologic renal ^{[2, 7]}

Diagnosticul diferential

microangiopatiile trombotice: sindromul hemolitic uremic, purpura trombotica trombocitopenica, insuficienta renala acuta postpartum, sclerodermia, HTA maligna, in care exista anemie hemolitica microangiopatica si trombocitopenie.

nefrita tubulointerstitiala acuta de hipersensibilizare si emboliile cu colesterol, care prezinta hematurie si se evidentiaza expunerea la un medicament sau alte cauze ^{[2, 7]}

Evolutia este in general severa. In absenta tratamentului, boala evolueaza rapid spre boala cronica de rinichi (GN rapid progresiva). Sub tratament sustinut se poate observa o regresiune a bolii. Nu se remarca remisiune spontana. Unii bolnavi, chiar si sub un tratament intensiv evolueaza spre boala cronica de rinichi stadiul terminal, necesitand tratament iterativ de substitutie a functiei renale. ^[3]

Prognosticul: este rezervat, in absenta unei terapii agresive. Unele cazuri evolueaza nefavorabil chiar in conditiile unui tratament corect aplicat. Factori de prognostic negativ: semilune ce afecteaza mai mult de 80% din glomeruli, prezenta de semilune fibrozate, alterare functionala importanta la debut (creatinina >6mg%), oliguria, persoane in varsta

Complicatii

o IRA

o Insuficienta respiratorie acuta

o Edem pulmonar acut

o Complicatii ale tratamentului corticoterapic, imunosupresor ^{[1, 2, 3]}

Tratamentul este complex. Se utilizeaza scheme de tratament ce asociaza corticoterapia cu medicatia imunosupresoare (ciclofosfamida sau azathioprina . Rezultate favorabile sunt obtinute cu tratament prin plasmafereza. Hemodializa se utilizeaza la cazurile cu retentie azotata importanta.^[3]

Tratamentul trebuie individualizat, in functie de mecanismele patogenice implicate:

● GNRP tip I sau GNRP mediata prin anticorpi anti MBG impune tratament asociat cortizon si imunosupresor. Dintre imunosupresoare ca optiune de prima linie este ciclofosfamida, administrata pe o perioada de 6 -12 luni. Ciclofosfamida se administreaza fie per os in doza de 2mg/kgcorp/zi, fie injectabil i.v. in doza de 500-700mg/m2, o data pe luna. Un alt imunosupresor ce poate fi utilizat este azathioprina in doza de 2mg/kgcorp/zi, per os pe o perioada de 12 luni. In GNRP din LES ca imunosupresor se poate utiliza mycophenolatul de mofetil.

Plasmafereza reprezinta un tratament eficace in acest tip de GNRP si se efectueaza in asociere cu terapia patogenica (cortizon + imunosupresoare). In caz de retentie azotata importanta, la tratamentul mentionat se asociaza hemodializa.^{[2, 3, 7]}

● GNRP tip II sau GNRP mediata prin CI beneficiaza de tratament cu metilprednisolon in puls terapie (5-15 mg/kgcorp/zi, 3 zile, fara a depasi doza totala de 3 g), urmata de prednison 1 mg/kgcorp/zi pe cale orala primele doua-trei luni de tratament, dupa care se trece la administrare alternativa la 2 zile. Ulterior se trece la reducerea progresiva a dozelor. In cazurile cu evolutie severa se asociaza cortizonul cu medicatia imunosupresoare.^{[3, 7]}

● GNRP tip III sau GNRP cu depozite sarace de imunoglobuline si complement, beneficiaza de tratament cu methilprednisolon in puls terapie, urmat de tratament cu prednison per os 1mg/kgcorp/zi. Se asociaza tratament cu ciclofosfamida oral sau intravenos, in regim de puls-terapie. Tratamentul prin plasmafereza poate aduce beneficii fiind recomandat la pacientii care necesita terapie de substitutie a functiei renale

GNRP poate prezenta recurenta pe rinichiul transplantat.^{[2, 3]}

Imunoglobulinele i.v. in doza de 0.4 mg/kgcorp/zi timp de 5 zile se pot asocia tratamentului prin plasmafereza.

Se mai poate aplica limfocitofereza care are drept obiectiv eliminarea celulelor hematopoetice de natura imuna din circulatie .Tratamentele in curs de evaluare utilizeaza infliximab, rituximab, globulina antitimocitara

Anticoagulantele:heparina si warfarina pot fi utilizate daca examenul histologic arata depozite intense de fibrina, iar in ser sunt cantitati mari de PDF.^[7]

Antiadezivo-agregante: Dipiridamolul si sulfinpirazona nu se folosesc de rutina.