IMUNODEFICIENTE PRIMARE (IDP) PRIN AFECTAREA CELULELOR LIMFOIDE

IMUNODEFICIENTE  PRIMARE (IDP) PRIN AFECTAREA CELULELOR LIMFOIDE

Se recunosc mai multe mecanisme care afecteaza functiile celulelor limfoide:

blocarea diferentierii intr-un anumit stadiu;

tulburari ale activarii celulelor diferentiate;

alterarea interactiunilor dintre celulele care coopereaza in raspunsul imun.

Lista entitatilor morbide provocate de aceste anomalii nu este definitiva, deoarece cu ajutorul tehnologiilor de studiu recent introduse au fost identificate noi tipuri de IDP caracterizate prin tulburari la nivelul molecular (absenta exprimarii unor receptori sau a Atg.CMH pe limfocite, alterarea mecanismelor de transmitere intracelulara a semnalului eliberat de Atg. la nivelul receptorului specific, tulburarea unor gene reglatoare sau a unor enzime implicate in rearanjarea unor gene.)

In general anomaliile diferentierii duc la scaderea grava a productiei celulelor functionale (aceasta scadere poate fi observata in organele limfoide ca depletie celulara sau in sange ca limfopenie). (Fig.63)

Fig. 63 Schema localizarii leziunilor celulare in cazul unor imunodeficiente primare HG-XL = hipogammaglobulinemie legata de sex (boala Bruton); ADA = adenozin-dezaminaza

Programul genetic al diferentierii limfoide poate fi stopat foarte prococe (la nivelul celulelor stem, inainte ca acestea sa se diferentieze in limfocitele B si T) sau in etape mai avansate ale ontogenezei liniilor de celule B sau T. Anomaliile diferentierii celulelor stem produc sindroamele de imunodeficienta combinata severa deoarece impiedica concomitent formarea LfB si T (disgenezia reticulara, agamaglobulinemia helvetica). (Fig.64)

Fig. 64 'AGAMMAGLOBULINEMIA' Bruton

Anomaliile celulelor deja angajate in diferentiere afecteaza doar una din cele doua populatii de limfocite, dar raspunsul functional este diferit. Deficitele de LfB produc hipogamaglobulinemie. Celulele B pot fi oprite in diferentiere dintr-o etapa extrem de timpurie ca in agamaglobulinemie legata de sex (Boala Bruton). Alte defecte ale maturarii LfB care afecteaza celulele mai mature se insotesc de perturbarea fenomenului de comutare izotipica (switching) care se exprima prin hipoagamaglobulinemie selectiva: deficit de IgG cu hiper-IgM, deficit izolat de IgM, deficit izolat de IgG si deficit izolat de IgA. Deficienta de IgA este cea mai frecventa hipoagamaglobulinemie selectiva. Tulburarile imune sunt complexe si asociaza frecvent formarea de auto-Atc: anti-IgA, anti-eritrocitari (cu anemie hemolitica autoimuna), anti-nucleari (cu sindrom de tip LED), factor reumatoid (cu sindromul reumatoid). Fenomenele alergice, asociate cu o crestere a IgE, sunt frecvent citate. Absenta IgA care contribuie la protectia mucoaselor explica frecventa mare a infectiilor respiratorii si digestive la acesti bolnavi.

Deficienta diferentierii LfT, secundara ageneziei timice (sindromul di George), este redat in figura 65.

Fig. 65 Sindromul DI GEORGE (Atrezia timica congenitala)

Leziunile moleculare care provoaca alterarea unor functii cum ar fi activarea sau cooperarea intercelulara nu se soldeaza in general cu depletie celulara la nivelul organelor limfoide sau cu limfopenie sanguina. S-au descris recent mai multe leziuni moleculare:

deficienta de ADA (adenozin dezaminaza). Absenta enzimei permite acumularea intracelulara a unor metaboliti (adenozina, AMP, ADP, ATP) si a derivatilor lor, care au efecte toxice asupra fenomenului de activare si de multiplicare ale LfT si B. ID care rezulta este severa si afecteaza ambele sisteme (humoral si celular). Pentru aceasta boala au fost imaginate 2 modele de terapie biologica specifica: administrarea repetata a enzimei, care intercepteaza adenozina difuzata in spatiul extracelular si o transforma in dezoxi-inozina netoxica si injectarea bolnavilor cu limfocite autologe in care s-a inserat o gena ADA normala (BLAESE si ANDERSON, 1990).

deficienta exprimarii moleculelor CMH de clasa I-a si II-a este secundara lipsei producerii tipurilor specifice de ARNm. Antreneaza un defect de cooperare celulara cu absenta raspunsurilor de tip celular. S-au descris 2 modele moleculare: deficienta izolata a exprimarii Atg.CMH de clasa I ('sindromul limfocitelor dezgolite') si deficienta asociata a moleculelor de clasa I si a II-a.

In mod normal, exprimarea genelor CMH este reglata de productele altor gene care sunt plasate la distanta in genomul celular (transactivare). Deficienta transactivarii reprezinta leziunea moleculara din aceasta boala. Infectiile apar repede dupa nastere (candidoza orala, pneumonii, diarei rebele). Functiile limfocitelor T sunt deprimate. Aceasta explica aspectele care caracterizeaza populatia B: absenta plasmocitelor tisulare, in contrast cu un numar normal de limfocite B circulante, scaderea titrurilor serice de IgM si IgA si raspunsurilor anticorpice dupa stimulare.

deficienta de exprimare a receptorului pentru IL2 pe suprafata LfT, care altereaza mecanismele activarilor celulare la mai multe niveluri.

deficienta exprimarii unor molecule de adeziune (LFA₁= lymphocyte function-associated antigen). LFA₁ impreuna cu alte proteine de adeziune formeaza o familie de proteine functionale denumite 'integrine'. Ele sunt formate dintr-un lant alfa care difera de la o proteina la alta si un lant beta care este identic pentru toate proteinele familiei. Deficienta consta in tulburarea producerii lantului beta. Deoarece proteinele de adeziune sunt exprimate si de Lf si de leucocite deficitul de aparare este complex, perturband atat cooperarea celulara in cadrul raspunsurilor T efectoare cat si aderenta, chimiotactismul si fagocitoza polinuclearelor;

alterarea exprimarii pe Lf. a complexului functional format din receptorul pentru Atg.(Ti) + CD3 produce o incapacitate a LfT de a receptiona semnalele emise de Atg. specific.

Aspecte clinice generale observate in IDP ale limfocitelor

Practic vorbind, toate deficientele primare ale LfB, cat si o mare parte a deficientelor primare ale LfT se exteriorizeaza printr-o hipogamaglobulinemie (h G). Aceasta h G care insoteste deficientele LfT reflecta de fapt perturbarea macanismului de cooperare T - B, necesar producerii de Atc. impotriva Atg. timo-dependente.

Deficitul productiei de Atc. poate fi global (pan-h G) sau selectiv (limitat la o clasa sau subclasa de Ig). Manifestarile clinice ale h G sunt infectiile recurente, care, in imensa majoritate a cazurilor, afecteaza tractul respirator.

Agentii patogeni cei mai frecventi izolati sunt bacteriile piogene (Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae). Pacientii cu anticorpogeneza deficitara nu prezinta o susceptibilitate deosebita pentru infectii virale sau fungice daca nu au concomitent si o alterare a imunitatii celulare. Imediat dupa nastere, noi-nascutii imunodeficitari sunt aparati de Atc. materni (IgG) care au strabatut placenta. Din acest motiv infectiile severe si recurente incep sa se manifeste de abia dupa ce inceteaza aceasta protectie imunologica pasiva.

Deficientele izolate ale imunitatii de tip celular (T-dependenta) sunt rare. Ele se caracterizeaza prin dominanta infectiilor cu agenti intracelulari (mycobacterii, virusuri, fungi, paraziti), multi dintre ei fiind conditionat patogeni (oportunisti). Redesteptarea unor infectii latente (de ex. cu virus zosterian) este de asemeni posibila. Spre deosebire de cazurile cu ID umorala, in tulburarile primare T-dependente protectia transferata pasiv de la mama nu este posibila: infectiile pot debuta din acest motiv la foarte scurt timp dupa nastere. Formele de boala infectioasa sunt severe si adesea fatale.

Imunizarea cu vaccinuri din germeni vii atenuati este formal contraindicata la acesti bolnavi deoarece poate fi urmata de infectie postvaccinala fatala ca urmare a neeliminarii patogenilor respectivi. Bolnavii cu ID T-dependenta se debaraseaza cu dificultate de celulele straine. Acest comportament specific explica 3 situatii:

posibilitatea (din fericire rara) ca transfuziile cu sange integral sa provoace reactia de grefa - contra-gazda, generata de LfT transfuzate, care reusesc sa supravietuiasca, sa prolifereze si sa reactioneze impotriva Atg. de histocompatibilitate ale gazdei receptoare ( de aici ideea practica de a nu recurge la transfuzii pentru corectarea unei anemii decat in cazuri bine selectate si numai sub forma administrarilor de eritrocite spalate sau, si mai bine, a transfuziilor cu suspensii de eritrocite deleucocitizate prin filtrarea pe vata sau pe acetat de celuloza);

riscul crescut (in comparatie cu subiectii normali) de aparitie a unor boli maligne;

eliminarea lenta sau acceptarea allogrefelor. Acest aspect este exploatabil, ca metoda de investigare in clinica a ID mediate celular, sau in scop terapeutic incercari de grefare de timus fetal sau de celule stem limfoide.

Elementele de baza pentru diagnostic sunt

1. Evaluari globale: numarul absolut de limfocite circulante, titrul G serice;

2. Evaluarea raspunsului umoral:

dozarea Ig serice:

evidentiaza h G globale sau unele h G selective grosiere (N.B.: niciodata nu apare absenta completa a Ig: chiar si in scaderile cele mai severe persista urme detectabile de IgG, IgM sau IgA);

nu evidentiaza cu exactitate anumite h G selective. De ex. 70% din nivelurile globale ale IgG serice se datoresc subclasei de IgG₁; in timp ce activitatea de Atc impotriva unor anumite Atg. poate fi legata de alta subclasa. Subiectii cu deficienta productiei de IgG₂ de ex. vor face infectii pneumococice frecvente (Atc. IgG₂ domina printre speciile de Atc. antipneumococ), dar diagnosticul acestei deficiente selective poate fi ratat la investigarea globala, daca nu sunt scazute concomitent si nivelurile IgG₁. Metoda curenta pentru dozare Ig serice se numeste 'imunodifuzie radiala simpla' Mancini (IDRS). Principiul acestei metode este imunoprecipitarea (atunci cand un Atg. si Atc. sau specific sunt incubate impreuna in vitro, formeaza precipitate daca concentratiile lor reciproce sunt optime). In IDRS Mancini cei doi reactanti sunt Ig din serul bolnavului (care joaca rol de Atg) si un antiser antilanturi grele de Ig umane (antigama, antimiu si antialfa). Antiserul este inglobat in agar. Mixtura antiser agar este intinsa in strat subtire si egal pe fundul unei placi Petri. Se lucreaza in paralel cu 3 placi Petri: agar + antigama, agar + antimiu, agar + antialfa. In stratul de agar se sapa din loc in loc un numar de godeuri. Un godeu (martorul) va fi umplut cu un ser 'standard' (cu o concentratie cunoscuta de Ig specifica antiserului inglobat in stratul de agar al placii respective). Celelalte godeuri vor fi umplute cu seruri ale bolnavilor de testat Atg., (aici Ig serica) difuzeaza radiar in agarul care margineste godeul respectiv. In punctul in care se realizeaza concentratiile echivalente cu Atc. din antiser se produce imunoprecipitarea. Aceasta va avea aspect circular. Masurarea diametrelor inelelor de precipitare si compararea lor cu diametrul 'standard' poate fi convertita cu ajutorul unei scale in unitati de marime pentru determinarea cantitatii de Ig din serul de cercetat.

IDRS este o metoda relativ sensibila ('simte' diferente de aprox. 5 mg/l) si destul de fiabila:

determinarea titrurilor unor Atc. 'permanenti': ASLO izoaglutininelor naturale alfa si beta;

determinarea raspunsului anticorpic dupa administrarea unui antigen nenociv;

aprecierea procentului de LfB circulante (testul rozetelor EAC);

3. Determinarea tulburarilor in linia celulara T:

testul rozetelor E

evaluarea LfTh si Ts circulante (testari cu anticorpi monoclonali anti-CD4 si respectiv anti CD8).

intradermoreactii cu Atg. specifice raspunsului celular (PPD, candidina, tricophiton).

teste de transformare blastica in vitro dupa stimularea cu PPD sau alti mitogeni.

Elemente de terapie:

Ø      identificarea germenilor si antibioterapia tintita;

substitutia specifica:

aport de Ig: - perfuzii cu plasma proaspat congelata 10-15 ml/Kg corp ( repetata la 3 sapt.)

administrare de preparate speciale de Ig injectabile i.v. (incarcare cu 50 mg/Kg/zi x 5 zile apoi 25 mg/Kg saptamanal pentru mentinerea unui titru de IgG peste 2g/l).

aport de factori timici solubili (alternativa a grefei de timus)

restaurarea imunitatii:

grefe de MO (in hipogamaglobulinemia Bruton sau in ID severe combinate); grefe de timus sau de ficat fetal (in ID timice pure). Risc major 'reactie de grefa-contra-gazda'.