INTERACTIUNEA EREDITATE - MEDIU

Se vehiculeaza deseori argumente despre importanta relatiei natura-educatie in determinarea trasaturilor umane, dar exista cateva situatii in care fiecare dezvoltare normala sau anormala apare din interactiunea celor doi factori: genetic si mezologic. Chiar si daca sunt implicati numai factorii genetici, este important de amintit ca genele mutante nu actioneaza izolat, ele fiind influentate de actiunea multor altor gene.

Farmacogenetica furnizeaza o demonstratie vie a interactiunii dintre genotip si agentii de mediu. Multe trasaturi normale si multe boli obisnuite de la jumatatea vietii (diabet zaharat, HTA, depresie maniacala) implica o mostenire multifactoriala. Multe anomalii congenitale obisnuite sunt de asemenea multifactoriale.

EREDITATEA MULTIFACTORIALA

Este responsabila pentru multe dintre diferentele fenotipice normale dintre indivizi, la fel de bine ca pentru multe anomalii congenitale si boli obisnuite la varsta adulta.

Termenul polifactorial e folosit in medicina pentru a descrie caracterele care sunt cauzate de o combinatie multipla de factori genetici si nongenetici. Daca se considera doar factorii genetici, ereditatea este numita poligenica

Definitia trasaturii polifactoriale implica la un loc caracterul familial si o dependenta de mediu. Un copil din parinti inalti este mult mai probabil sa fie inalt decat un copil din parinti scunzi, dar alimentatia saraca (ca un factor de mediu) poate compromite cresterea oricarui copil.

Predispozitia genetica a trasaturilor polifactoriale este obisnuit mostenita de la ambii parinti.

Genele si factorii de mediu afecteaza un caracter transmis multifactorial, ce poate varia de la individ la individ: parul negru poate fi rezultatul unor gene mostenite de la un individ cu fond genetic asiatic, a unor gene mostenite de la o alta persoana cu genofond african sau de la al treilea individ al carui genofond conduce la o culoare a parului in mod obisnuit satena.

Caracterele cantitative sunt cele care pot fi masurate. Exemplele includ inaltimea, greutatea si nivelul seric de colesterol. In general, trasaturile cantitative sunt expuse la o continua variabilitate. Aceasta inseamna ca ele pot prezenta un numar nelimitat de valori intre extreme. Acestea contrasteaza cu caracterele discrete sau calitative care pot fi toate sau niciunul fenotipic, cum ar fi acondroplazia sau boala Huntington. Fenotipurile cantitative sunt tipic mostenite ca trasaturi polifactoriale la indivizii normali.

Variatia normala a caracterelor polifactoriale

Multe diferente fenotipice intre indivizii normali sunt date de caractere polifactoriale. Exemplele includ variatia pigmentarii pielii, inaltimii si inteligentei intalnite intre persoane normale.

Valorile extreme pot fi intalnite ca un rezultat al variatiei normale.

Copiii tind sa semene cu parintii lor, respectand trasaturile normale pentru ca au mostenit componente genetice fundamentale: parintii inalti tind sa aiba copii inalti.

Pentru trasaturile cantitative normale, valoarea fenotipica a copilului tinde sa semene cu valorile medii ale parintilor. Aceasta medie este numita valoare medie parentala.

Fiecare parinte contribuie cu jumatate din factorii genetici, pentru orice caracter polifactorial a copilului lor. Aceasta inseamna ca un copil, al carui parinte a prezentat o valoare extrema a caracterului polifactorial, tinde sa aiba valoarea proprie extrema mica, fenomen cunoscut sub numele de "regresia mediei".

Desi, caractere cantitative se modifica continuu, valorile lor se gasesc intre anumite limite.

Caracterele cantitative, expuse variatiei continue la indivizi normali, pot suferi si o alterare majora, ca rezultat al unui efect puternic al factorilor genetici sau de mediu. Astfel, acondroplazia sau ablatia tiroidiana prin iradiere poate reduce mult inaltimea unui copil a carui statura medie a fost contrar asteptarilor.

Bolile polifactoriale

Multe boli sunt mostenite multifactorial.

v         Unele boli polifactoriale sunt definite in termeni clinici prin caractere cantitative: hipertensiunea este diagnosticata pe baza presiunii sanguine care depaseste valoarea obisnuita la un pacient. Diferenta dintre"normal" - "patologic" in astfel de cazuri este arbitrara. Presiunea sangelui variaza continuu si aspectul patologic de presiune sanguina "crescuta" (140/110, 120/85 sau 125/80) comparat cu presiunea "normala" (120/80, 110/75) este doar unul de masura. Mostenirea bolilor ca hipertensiunea esentiala poate fi abordata in contextul manifestarii extreme a unei trasaturi cantitative polifactoriale.

v         Alte boli multifactoriale difera calitativ de starea normala. Un exemplu este despicatura palatina. In asemenea cazuri predispozitia polifactoriala pentru boala este mostenita si aparitia sau neaparitia bolii depinde de puternica agregare a factorilor predispozanti.

Nivelul prag de producere al bolilor polifactoriale

Fig. 17. Curba lui Gauss

Curba este o explicatie a modului in care o predispozitie polifactoriala poate produce o trasatura care este distincta calitativ fata de normal.

1.Toti factorii predispozanti pentru o boala, genetici si de mediu, realizeaza susceptibilitatea la boala, cand sunt considerati la un loc. Susceptibilitatea prezinta o distributie normala in populatie.

2. Daca susceptibilitatea individuala depaseste o valoare prag indivizii vor face boala. Daca susceptibilitatea nu depaseste pragul nu se produce boala.

Alte modele pot fi si ele utile pentru a explica predispozitiile genetice spre boli si adesea la fel de bine folosite ca si modelul prag polifactorial

- Modelul mixt propune o gena majora cu efect puternic (un factor mendelian cu o penetranta relativ crescuta) sa actioneze intr-un fond multifactorial.

Modelul oligogenic (cateva gene) propune prezenta unui numar mic de gene care actioneaza in combinatie.

- Heterogenitatea genetica se poate evidentia in unele cazuri cu transmitere mendeliana, sau in altele de cauza nongenetica sau multifactoriala.

Studiul lincajului si izolarea genelor prin metode moleculare trebuie sa ajute la clarificarea bazelor fundamentale a multor boli polifactoriale.

v         Transmiterea bolilor polifactoriale

Multe anomalii congenitale izolate par a fi trasaturi multifactoriale. Exemplele includ buza de iepure cu sau fara despicatura palatina, boli congenitale cardiace si anencefalia.

Multe boli comune ale adultului par a fi si ele determinate polifactorial: diabetul zaharat noninsulinodependent, cardiopatia aterosclerotica si schizofrenia.

v         Manifestarile clinice ale bolilor multifactoriale au urmatoarele caracteristici:

Boala tinde sa fie familiala dar nu este urmarea unui model monogenic mostenit.

Modificarile multifactoriale tind sa apara mai frecvent la un sex decat la celalalt.

Stenoza pilorica e intalnita mai mult la barbati

Lupusul eritematos sistemic e mai frecvent la femei

Riscul recurentei este acelasi pentru toate rudele care impart aceeasi proportie de gene (fiecare urmas si parinte transmite jumatate din genele sale unui proband). Riscul recurentei la toate rudele de gradul I este de asteptat sa fie aproape la fel.

Riscul recurentei intr-o familie scade la fel de repede ca si indepartarea gradului de rudenie.

Riscul recurentei la rudele de gradul I ale unui individ afectat este aproximativ egal cu radicalul extras din frecventa bolii in populatie. Aceasta inseamna ca riscul recurentei este mai redus in populatiile expuse la o boala cu incidenta scazuta.

Bolile multifactoriale sunt mai frecvente printre copiii proveniti din parinti consangvini. Aceasta pentru ca parintii care sunt rude au o probabilitate mare de a transmite aceleasi gene predispozante ale bolii.

v         Factorii care influenteaza riscul recurentei pentru bolile polifactoriale intr-o familie includ urmatoarele:

Riscul recurentei e mai mare daca mai mult de una din rudele apropiate este afectata.

Riscul pentru buza de iepure, cu sau fara despicatura palatina, la un copil care are un frate afectat e de 4%. Daca copilul are doi frati afectati riscul este 10%. Aceste observatii pornesc de la faptul ca un cuplu care are deja mai mult de un copil afectat are o mai mare probabilitate de a avea mai multi factori predispozanti (susceptibilitate mare) decat un cuplu cu un singur copil afectat. Aceasta situatie e complet diferita de mostenirea monogenica, in care riscul recurentei depinde de genotipul parintilor si este independent de numarul copiilor afectati anterior.

Riscul de recurenta al anumitor afectiune poate fi influentat de sexul urmasilor.

Stenoza pilorica se produce de cinci ori mai frecvent la sexul masculin decat la sexul feminin. Riscul recurentei pentru sora acestui copil afectat este 3,8% , dar creste la 9,2% pentru un frate.

Riscul recurentei este mai mare la rudele probanzilor afectati mai sever. Acesti indivizi trebuie sa aiba mai multi factori predispozanti pentru a manifesta sever boala. De exemplu, riscul recurentei pentru buza de iepure cu sau fara despicatura palatina este 2,5% la fratele unui copil cu buza de iepure unilaterala si creste la 6% pentru fratele unui copil cu despicatura buzei si a palatului bilateral. Aceasta observatie e foarte diferita de situatia bolilor monogenice si cromozomiale in care severitatea bolii la un proband nu influenteaza riscul recurentei.

v         Mostenirea multifactoriala este un diagnostic de excludere

Trasaturile clinice ale unei tulburari multifactoriale sunt rareori deosebite de leziunile similare de alta cauza. De exemplu, buza de iepure si despicatura palatina, singure sau in combinatie, de obicei sunt datorate unei mosteniri multifactoriale. Mai sunt implicate aproape alte 200 de cauze care pot realiza buza de iepure sau despicatura palatina. Cateva din aceste cauze sunt datorate anomaliilor cromozomiale, altele defectelor monogenice si efectelor teratogenice ale mediului.

Anomaliile congenitale polifactoriale tipice se produc la copii care nu au avut defecte embriologice inrudite. Buza de iepure si piciorul stramb congenital sunt exemple de anomalii care nu se leaga embriologic una de cealalta. Buza de iepure si despicatura palatina sunt legate embriologic deoarece alterarile morfologice care o produc pe una pot sa o produca si pe cealalta.

O anomalie congenitala obisnuita , cum ar fi spina bifida la un copil care este altfel complet normal, este probabil multifactoriala. Spina bifida la un copil care prezinta boala cardiaca congenitala, malformatii renale pe linga buza de iepure e putin probabil multifactoriala.

Estimarea riscului de recurenta pentru bolile multifactoriale nu se poate face prin raportarea la cazuri izolate. Riscul recurentei pentru fratele unui copil cu boala cardiaca congenitala, omfalocel si picior stramb nu se poate calcula prin cumularea riscului recurentei acestor afectiuni, cand ele s-ar produce ca anomalii izolate. Riscul recurentei pentru fratele unui asemenea copil se stabileste pe seama determinismului polifactorial, pentru ca sunt prezente anomalii congenitale multiple.

v         Pentru ca bolile polifactoriale sunt cauzate de factori combinati predispozanti genetici si de mediu, factorii(triggeri) de mediu au cea mai mare sansa sa cauzeze boli la indivizi la care exista predispozitii genetice. Aceasta inseamna ca identificarea factorilor de mediu care predispun la producerea bolii e mai usoara printre indivizii cu predispozitie genetica. Combaterea acestor factori de mediu poate fi mai eficienta pentru profilaxia bolii, printre indivizii cu predispozitie genetica.

Studiul gemenilor este folosit frecvent pentru diferentierea trasaturilor polifactoriale de cele cauzate prin factori ecologici sau gene simple ( mendeliene). Pentru ca gemenii monozigoti au toate genele lor comune , ei pot avea o concordanta de 100% pentru bolile monogenice cu penetranta completa. Gemenii dizigoti pot avea o concordanta de 50% in bolile monogenice dominante si de 25% in cele recesive.

Caracterele familiale nu sunt neaparat genetice. De exemplu, varsatul de vant foarte des se raspandeste in familie dar nu este genetic. Daca gemenii mono si dizigoti se presupune ca impart acelasi mediu, concordanta ar trebui sa fie aceeasi la gemenii mono si dizigoti pentru boli cauzate in totalitate de factorii de mediu

Diferentele in ratele de concordanta intre gemenii monozigoti si dizigoti sunt atribuite diferentelor genetice dintre gemenii dizigoti, ceea ce nu se intalneste la monozigoti. Mediul de dezvoltare a doi gemeni dizigoti nu este atat de asemanator ca in cazul gemenilor monozigoti, in special cand gemenii dizigoti au sexe diferite.

Boala Procent de concordanta

Daca unul din gemenii monozigoti are o boala multifactoriala sansa ca cel de-al doilea geaman sa fie si el afectat e sub 100%, de obicei sub 50%.

Concordanta pentru caractele multifactoriale la gemenii dizigoti e mult mai mica decat la monozigoti si de obicei este similara cu riscul recurentei in mostenirile obisnuite. Tabelul de mai sus evidentiaza concordantele unor boli severe multifactoriale la gemenii mono si dizigoti.

Principalul avantaj al studiului gemenilor este ca el costituie o metoda de diferentiere a bolilor cauzate doar de factori genetici si a celor cauzate doar de factorii de mediu, de bolile cauzate prin combinarea lor.

Studiul gemenilor are anumite limite:

a. Frecventa concordantei la gemenii monozigoti nu dezvaluie nimic referitor la modul de transmitere a genelor predispozante

b. Clasificarea perechii de gemeni ca monozigoti sau dizigoti poate fi gresita in unele studii. Valoarea unui studiu pe gemeni e profund compromisa printr-o determinare incorecta sau nesigura a starii zigotului (univitelin sau bivitelin)

c. Influenta esalonului studiat: aici intervine dezavantajul esantioanelor mici care sunt luate in studiu deoarece nasterile gemelare reprezinta doar aproximativ 1% din toate nasterile si sursele variate ale gemenilor, in studii diferite gemenii pot proveni din diferite surse, gemeni mai usor afectati fiind comparati cu cei care sunt mai grav bolnavi.

v         Exista variante, alternative ale studiului pe gemeni care incearca sa elimine aceste limite:

a.           Comparatia dintre gemenii monozigoti crescuti la un loc si gemenii monozigoti adoptati si crescuti separat.

b.          Studierea copiilor gemenilor monozigoti