ISTORICUL DIABETULUI ZAHARAT

ISTORICUL DIABETULUI ZAHARAT

Diabetul zaharat defineste o tulburare metabolica care poate avea etiopatogenie multipla, caracterizata prin modificari ale metabolismului glucidic, lipidic si proteic, rezultate din deficienta in insulinosecretie, insulinorezistenta sau ambele si care are ca element de definire pana in prezent valoarea glicemiei. (OMS-1999).

Desi descoperirea diabetului zaharat i se atribuie lui Thomas Willis (1674), profesor la Universitatea din Oxford, care, gustand urinile bolnavilor a observat gustul dulce al acestora. comparabil cu cel al mierei, boala a fost semnalata insa cu multe mii de ani inaintea erei noastre.

Diabetul este amintit ca boala in papirusul Elbers, gasit in delta Nilului, in urma cu aproximativ 3500 ani in care se vorbeste de remediile vegetale impotriva excesului de urina .

Tot in jurul anului 1500 i. Chr. - in Sushruta Samhita (texte sanscrite) se vorbeste de " fluxul urinar de zahar' sau de "urina ca mierea'.

500 i. Chr. - in Nei Jing SuWen, (Canonul medicinii), cea dintai enciclopedie medicala chineza, pentru "vindecarea bolnavilor si apararea sanatatii celor sanatosi', exista pasajul care sugereaza diabetul. Lucrarea este atribuita "Imparatului Galben' care ar fi trait in jur de anii 1500 i.Chr.

25 i.Chr. - 50 d.Chr. - Aulus Comelius Celsus, fost medic enciclopedist roman, supranumit Hipocrate al latinilor si Cicero al medicinii, a descris boala caracterizata prin triada: poliurie, sete si slabire in greutate.El indica dieta si efortul fizic drept mijloace de a scadea cantitatea de urina (care depaseste ingestia).

Termenul 'diabet' vine de la un cuvant din limba greaca 'δναβητης'care inseamna sifon, facandu-se analogie cu poliuria, care sugereaza scurgerea dintr-un sifon .

Primul care foloseste termenul de "diabet" (δταβατνω= a trece, a traversa), este Araeteus din Capadochia ( 81-138 d.Chr.): Diabetul este o boala misterioasa" sau diabetul "nu este deloc frecvent la om'. El afirma ca diabetul este 'o boala care consuma, lasand sa se piarda prin urinare excesiva, fortele vitale".

William Gullen (1709-1790) adauga la denumirea bolii adjectivul 'mellitus' creand termenul de 'diabet zaharat', pentru a-l diferentia de diabetul insipid.

98-117 d. Chr. Rufus din Efes - In lucrarea sa tiparita in Europa mult mai tarziu, numeste sugestiv diabetul "diaree urinara". - De la diarrhe d'urine, in: Ocuvres, Paris 1879;Amsterdam 1963

129-199 (Galen) -leaga diabetul de rinichi, teorie care va domina gandirea medicala timp de 1500 de ani. Unii doctori din acea vreme credeau ca exista o legatura intre tubul digestiv si vezica, fapt care ar fi putut explica de ce diabeticii consuma atatea lichide si urineaza atat de des.

La inceputul erei noastre, Galen, indianul Ayur Veda de Susruta, chinezul Tchang-Tchong-King(142-220), se refera la boala cu 'urina ca mierea', prin observatia ca urina acestor bolnavi este lipicioasa, atrage furnicile si este linsa de caini. Medicii hindusi observasera doua tipuri de maladii in care exista zahar in urina, una care aparea la copiii mici si devenea rapid fatala si alta care aparea la adultii supraponderali si era, de asemenea, fatala, dar avansa mai lent.

750 Li Shuan - scrie un tratat asupra diabetului, inspirandu-se dintr-o alta lucrare pe aceiasi tema scrisa de Chen Chuan in 643.

Din secolul al VII-lea s-a remarcat caracterul ereditar al maladiei. A urmat apoi descrierea complicatiilor, in particular furunculoza.

In jurul anului 1000, celebrul medic arab, Abu Ali al Hussein ibn Abdallah ibn Sina (980-1037), sau Avicenna,cum i-au spus europenii ,in celebra sa lucrare Al Quanun (sau Canonul stiintei medicale), aici termenul 'canon' insemnind 'adevar indiscutabil', descrie unele complicatii ale diabetului zaharat cum ar fi gangrena diabetica, tuberculoza pulmonara si impotenta sexuala, notand gustul dulce al urinii, gust de miere, cum a spus mai tirziu Willis.

1493-1541 Paracelsus - considera ca "starea diabetica" este data de o tulburare generala avand originea in unele modificari ale compozitiei sangelui. EI vorbeste de "dulceata' urinii si observa "sarea' ce ramane dupa evaporarea urinii.

Mult mai tirziu, Ksmaul(1874) a descris coma diabetica. Apoi, tulburarea clinica incepe sa fie inteleasa.

Termenul "diabetes mellitus" (diabet zaharat) dateaza din secolele 16-17, cand medicul Thomas Willis, doctorul personal al Regelui Carol al II-lea al Angliei, descria urina diabeticilor ca fiind "extraordinar de dulce, de parca ar fi fost imbibata cu miere sau zahar".

Thomas Willis, in 1674, gusta urina bolnavilor de diabet si constata ca la unii este dulce ca mierea. El se face atunci diferenta intre diabetul zaharat (mellitus), cu urina cu gust de miere si diahetul insipid (urina fara gust).

In 1683, Johann Conrad Brunner (1653-1727) a facut o pancreatectomie partiala la ciine si a observat aparitia polidipsiei pe care nu a interpretat-o corect.El nu a mentionat aparitia diabetului dupa interventie.

In 1776, Mathew Dobson(1735-1784), din Liverpool obtine prin evaporarea urinii diabeticilor o substanta dulce. Dobson a evidentiat prin fierbere prezenta glicozuriei, iar Wollatson, in 1809, a facut prima determinare a glicemiei.

Descoperirea lui Dobson este confirmata in anul 1815 de chimistul francez Michel Eugene Chevreul, care precizeaza ca substanta dulce eliminata in urina diabeticilor este glucoza.

In anul 1811, William Hyde Wollaston (1766-1828), reuseste sa puna la punct o metoda de determinare a glicemiei, dar numai pentru valori care depaseau 600 mg%.

Urmeaza apoi descrierea aplicatiilor terapeutice. Rollo (1796) a restrins regimul la legume verzi si alimente de origine animala. Prout, la inceputul secolului al XIX-lea, a redus cantitatea de proteine.

Prima sinteza a datelor cunoscute despre diabet in acea epoca este facuta de Apollinaire Bouchardat(1806-1886). In 1871 Bouchardat propune si un tratament al diabetului zaharat, bazat pe restrictia de glucide. El a dezvoltat conceptul unei diete speciale pentru diabetici, dupa ce a descoperit ca starea pacientilor cu diabet zaharat se ameliora odata cu scaderea consumului de zahar. Bouchardat a inlocuit glucidele cu lipide si alcool si a individualizat regimul, instituind zilele de post. Au fost apoi propuse multiple variante de regim, in care principiile alimentare (glucide, protide, lipide) sunt prescrise in numeroase si diverse proportii, care aduc faima efemera a unor scoli.

Clinicienii si anatomo-patologii au aratat relatia dintre leziunea pancreasului si diabet, evocata acum aproape 200 de ani, cand Cowley(1788) a descris cazul unui tinar de 34 de ani cu diabet si la a carui necropsie s-a gasit o litiaza pancreatica difuza.

Cu timpul s-au acumulat date importante privind diabetul zaharat.

In 1848, Claude Bernard (1813-1878), a aratat ca pancreasul digera grasimile si a demonstrat ca absenta acestui organ provoaca moartea.El descopera astfel rolul ficatului in glicogeneza. Bernard a descoperit ca ficatul secreta in sange glucoza, o forma de zahar, iar in cursul urmatorului deceniu a izolat glicogenul, forma depozitata a glucozei. In 1855 descrie glicogenul hepatic si ulterior, valorile normale ale g1icemiei si ale pragului renal pentru glucoza. EI demonstreaza, de asemenea, ca intepatura planseului ventricului IV induce glicozurie (1849) . Aceste descoperiri sunt considerate de toata lumea marile sale cuceriri.

Chauveau {1856) a demonstrat prezenta hiperglicemiei la diahetici, Petters (1857) si Kaulich (1860) semnaleaza acetonuria. Peters a remarcat mirosul de acetona al respiratiei si urinii diabeticilor si a identificat prezenta corpilor cetoni in urina.

In 1864 De Calvi - recunoaste relatia dintre diabet si afectarea nervoasa si in acelasi an

Josef Alexander Fles (1819-1905) - pare a fi primul care a observat atrofia pancreatica la un pacient diabetic.

In 1869 Paul Langerhans , student in medicina la Berlin, si-a publicat disertatia, in care descria insulele pancreatice, carora mai tirziu, la sugestia.lui Laguesse, li s-a dat numele de insulele Langerhans. Acestea sunt celule cu forma neregulata, poligonala, cu continut omogen, cu nucleu clar, rotund, de marime mijlocie. Aceste celule se gasesc in aglomerari, raspindite in parenchimul glandular.

Tanarul Paul Langerhans descrie prezenta in pancreas a unor zone celulare distincte de tesut acinar, carora nu le indica nici o semnificatie. La acea vreme diabetul era inca o boala cu sediul necunoscut "morbus in sede incerta locus", Morgani,( 1761).

Originea pancreatica a diabetului este confirmata spectacular de catre von Meering si Minkowski in 1889, cand obtin diabetul experimental indus prin pancreatectomie totala.

In 1893, Laguesse, anatomist din Lyon isi aminteste de descrierea facuta de Langerhans cu un sfert de veac inainte, dand grupurilor celulare descrise de acesta, numele de 'insulele Langerhans'. Laguesse avanseaza ideea posibilei semnificatii a acestor structuri: sediul ipoteticei secretii endocrine, pentru care Hdon din Monpellier aduce in 1893, argumente indirecte importante.

Constatarile anatomice se completeaza cu cele experimentale. Nu pancreasul si nici insulele Langerhans in intregime sint de vina, ci atingerea celulelor beta. Leziunile toxice selective cu aloxan, streptozotocina au demonstrat mai tirziu acest lucru. Apoi s-a constatat ca atingerea celulelor beta poate sa fie datorita surmenajului acestor celule, prin hiperglicemie experimentala directa (Lukens si Dohan) sau mediata prin supraactivitatea glandelor contrainsulare, in particular hipofiza (Houssay, Young) si suprarenala (Bastnie).

Munk si Klebs (1870), Sylver (1873) si Harnack (1873) au gasit, in cazuri de diabet, atrofia pancreasului si calcifierea canalului Wirsung sau degenerescenta grasoasa generalizata.

A. Kssmaul (1822-1902) descrie coma diabetica (1874), iar la 11 ianuarie 1922 un tinar internat in coma diabetica la un spital din Toronto este salvat de la moarte datorita insulinei.

Primul cercetator care a stabilit relatia diabet-pancreas a fost Lancereaux. In 1877, el descrie diabetul pancreatic', care va fi cunoscut ulterior ca diabetul de tip 1.

In 1877, Lancereaux a publicat un memoriu, ramas clasic, asupra relatiilor dintre pancreas si diabet. El arata ca nu este vorba de o coincidenta. In cazurile de acest gen, diabetul imbraca un caracter special, cu slabire rapida, polifagie si polidipsie, dejectii alvine particulare si evolutie rapida. Tabloul clinic aminteste experientele efectuate pe caine, la care, prin procedeul lui Claude Bernard, se atrofia pancreasul, injectandu-se substante grase in canalul Wirsung. Lancereaux considera acest diabet ca o consecinta a suprimarii functionale a pancreasului si l-a numit diabet pancreatic.

Gerhardt (1884) descrie prezenta acidului diacetic in urinele unor bolnavi de diabet, iar in 1888 este descoperit acidul beta-hidroxibutiric (Kulz si Minkowski). Tulburarile produse de prezenta acestor substante in organismul diabeticilor au fost descrise de Naunyn, sub numele de acidocetoza. Van Slike (1917) defineste notiunea de rezerva alcalina, iar lucrarile contemporane se ocupa de tulburarile hidroelectrolitice din cursul acidocetozei Achtley, Butler, Lawrence, Martin.

Naunyn a publicat la Viena in 1898, prima carte despre diabetul zaharat, 'Der Diabetes Mellitus', carte ce cuprinde foarte multe date asupra diabetului zaharat si multe din acestea sunt valabile si astazi. Autorul da dovada de o deosebita intelegere a bolii. Rezerva un capitol asocierii diabetului zaharat cu guta, ateroscleroza si obezitatea. Se ocupa si de tratamentul dietetic, recomandand in acidocetoza o dieta bogata in glucide .

Incepind din secolul al XIX-lea, oamenii de stiinta au inceput sa se ocupe de cauzele care duc la aparitia diabetului zaharat.

La 8 iunie 1889, , chirurgii Joseph Freiherr Von Mehring impreuna cu Oscar Minkowski, la Strassbourg, publica obtinerea diabetului zaharat experimental dupa pancreatectomie (scoaterea pancreasului) la caini. Despre aceasta realizare, diabetologul american Major spune: 'faptul ca s-a descoperit ca pancreatectomia duce la diabet zaharat, care pune viata in pericol, poate ca a fost contributia cea mai mare pentru studiul diabetului si poate una dintre cele mai mari descoperiri ale medicinii.'

La putin timp dupa aceasta descoperire, Minkowski demonstreaza experimental ca insulele descrise de Langerhans sint sediul fabricarii unui hormon antidiabetic, care trece direct in singe prin peretele vascular si care are proprietatea de a metaboliza glucoza.

Au urmat cercetarile pentru descoperirea insulinei la care au contribuit printre altii G. Zuelzer, Lpine, J. Murlin, J. Kleiner, dar indeosebi Paulescu , pe atunci profesor la Facultatea de Medicina din Bucuresti.

In 1908 in Germania, Georg Ludwig Zuelzer reuseste pentru prima oara sa observe o ameliorare la un pacient cu diabet, dupa injectarea unui extras de pancreas. Din lipsa de cantitati suficiente de extras, experimentul nu poate fi continuat si cele ulterioare vor esua.

In 1912, la Chicago, studentul Ernest Lyman Scott, dupa legarea ductului pancreatic, obtine un extras pancreatic cu oarecare rezultate pozitive la caini. Din nefericire este silit sa plece.

In anul 1916 , tot in SUA, John R. Murlin si Benjamin Kramer obtin, si ei, extrase pancreatice cu oarecare efect, dar reactiile toxice sunt prea tari.

Tot in acelasi an 1916, Albert Sharpey-Schafer (1850-1935) - introduce termenul insulina, independent de Jean de Meyer (fiziolog belgian) care il folosise deja, in 1909.

Dupa experimentele cu glicogenul in ficat, Paulescu isi incepe memorabilele sale experimente cu extragerea insulinei ("pancreina") din pancreas si in acelasi an (1916) el reuseste sa conduca experimente conclusive la animal (caine). Paulescu reuseste cu extrasul lui pancreatic sa reduca nivelul glucozei in sange si urina si la fel o reducere a ureei. Intervine insa razboiul si este silit sa-si intrerupa cercetarile.

In acesti ani, el scrie in trei volume renumitul sau tratat de Fiziologie care va fi publicat din pricina razboiului abia in 1919, 1920 si 1921. (1500 pagini). In voluml II (1920) el publica pentru prima oara aceste rezultate din 1916 si isi reia experimentele, care vor fi prezentate la Bucuresti pe 21 aprilie, 9 mai si 9 si 23 iunie 1921.

In sesiunea din 23 iulie a Societatii de Biologie, Nicolae Paulescu prezinta in patru comunicari rezultatele cercetarilor sale privind actiunea extractului pancreatic in cazurile de diabet. Aceste 4 comunicari sunt bazate pe 9 experimente "cateva date ca exemple", dintre care 4 fusesera publicate in "Tratatul de Fiziologie Medicala II.

Aceste comunicari au fost publicate in 'Comptes rendues des sances de la Socit de Biologie et de ses filiales', 1921, vol. LXXXV. no. 27, Paris, Ed. Masson et Comp.

Paulescu publica descoperirea principiului activ antidiabetic din pancreas, pe care il denumeste pancreina, si in revista de specialitate din Belgia, 'Archives Internationales de Physiologie', vol. XVII, intr-un articol care a aparut la 31 august , sub titlul: 'Recherches sur le rle du pancras dans l'assimilation nutritive'.

Desi aceste publicatii au precedat cu 8-10 luni enuntarea de catre Fr. Grant Banting si Ch.Herbert Best din Toronto (Canada) a descoperirii insulinei (noua denumire data principiului activ din pancreas), Premiul Nobel pentru fiziologie si medicina din anul a fost acordat cercetatorilor canadieni.

Paulescu nu a injectat la om extrasul de pancreas obtinut de el, din cauza iritatiei locale care aparea la caine la locul de injectie. El a luat initiativa de a infiinta un comitet care sa se ocupe cu purificarea extrasului pancreatic obtinut, dar dificultatile practice au intarziat o asemenea realizare. Aceasta contributie la studiul diabetului este evenimentul cardinal, in istoria diabetului, inainte de succesul ulterior al canadienilor, care va fi inregistrat pe 11 ianuarie 1922.

Banting si Best au lucrat in problema extrasului de pancreas in august 1921, in laboratorul lui J.J.R.Mc Leod si produsul obtinut de ei l-au denumit initial isletin. Comunicarea descoperirii lor a fost facuta la 14 noiembrie 1921 si publicata in februarie 1922.

Frederick Banting si Charles Best sunt primii care injecteaza la om, extras de pancreas semipurificat , la 11 ianuarie 1922, adolescentului Leonard Thompson, care era in coma diabetica si internat intr-un spital din Toronto.Din nefericre, extractul a fost atat de impur, incat bolnavul a suferit o reactie alergica si celelate injectii au fost anulate.

In urmatoarele 12 zile Collipp a lucrat zi si noapte pentru a imbunatati extractul iar a doua doza i-a fost administrata pe 23 ianuarie.Aceasta a fost un succes complet pentru ca nu numai ca nu a avut efecte secundare, dar a si eliminat complet simptomatologia diabetului. Scazand nivelul zaharului in sange, extrasul pancreatic a fost bine suportat de pacient si acesta va trai si va deveni matur. Asa a inceput o noua era in tratamenul diabetului.

In 1923, pentru aceasta lucrare canadienii Banting si Mc Leod, au primit premiul Nobel. Premiul s-a acordat canadienilor Banting si MacLeod, fara a se indica meritele pe care le-au avut in descoperirea insulinei. Dupa toate probabilitatile, i s-a atribuit lui Banting activitatea experimentala desfasurata de el impreuna cu Best, activitate prezentata intr-un articol publicat in februarie 1922, care rezuma, de fapt, concluziile lui Paulescu, in timp ce MacLeod a fost premiat pentru utilizarea insulinei in practica clinica, etapa in care principalul merit i-a revenit tanarului biochimist James Bertram Collip, care a reusit pentru prima data purificarea extractului pancreatic, facindu-l administrabil la om.

Raspunzand campaniei internationale de restabilire a adevarului initiata de fiziologul scotian Ian Murray, Comitetul Nobel recunoaste in meritele si prioritatea lui Nicolae Paulescu in descoperirea tratamentului antidiabetic. Profesorul A.W.K. Tiselius, directorul Institutului Nobel, deplange situatia din , dar - conform statutelor Comitetului - exclude posibilitatea unei reparatii oficiale, exprimandu-si doar speranta ca 'opera de pionerat' a lui Paulescu va fi elogiata cum se cuvine de forurile stiintifice internationale. Cu ocazia semicentenarului descoperirii insulinei, aceste foruri au recunoscut in mod unanim prioritatea savantului roman. In cartea 'The Priority of N.C. Paulescu in the Discovery of Insulin' ( ), profesorul Ioan Pavel a prezentat documente incontestabile care atesta meritele lui Paulescu.

In anul 1990, Nicolae Paulescu a fost numit post mortem membru al Academiei Romane.

Nicolae Constantin Paulescu (n. 8 noiembrie , Bucuresti; d. 19 iulie , Bucuresti)