LUPUSUL ERITEMATOS SISTEMIC (LES)

LUPUSUL  ERITEMATOS SISTEMIC (LES)

Definitie. LES este o afectiune sistemica mai frecventa la femei tinere caracterizata de un proces inflamator ondulant cu producere de autoanticorpi, cei antinucleari fiind sugestivi pentru diagnostic dintre care Ac anti ADN dublu catenar si anti-Sm sunt considerati specifici.

Epidemiologie. Prevalenta LES este de 15-20 de cazuri al 100000 de locuitori, mai frecventa la femei tinere cu varsta cuprinsa intre 15-45 de ani. Raportul barbati/femei variaza de la 5/1 la 9/1.

Etiologie. Este o boala autoimuna cu etiologie necunoscuta. Tesuturile si celulele sunt afectate prin depunere de autoanticorpi si complexe imune. Prevalenta este mai mare la femei (aproximativ 90% din cazuri). Cauza bolii este necunoscuta dar la declansarea si intretinerea bolii contribuie:

- factori genetici;

deficiente mostenite ale fractiilor complementului C2 si C4;

factori hormonali;

factori imunologici cu activare policlonala a LyB cu alterarea LyT supresoare.

factori de mediu;

medicamente - hidralazina, procainamida, clorpromazina, alfa-metil DOPA, D-penicilamina pot precipita evolutia unui LES sau declansarea unui lupus-like syndrome.

Patogenie. Factorii de mediu actioneaza pe un teren genetic si hormonal predispus, tulbura echilibrul dintre imunitate si toleranta imuna cu dezvoltarea fenomenelor autoimune. Organismul pacientilor cu LES este un sediu de activare policlonala a LyB cu aparitia de auto-Ac citotoxici fata de constituentii plasmatici sau structuri subcelulare.

Boala cuprinde doua etape:

de producere a anomaliilor autoimune: cu hiperreactivitatea LyB si cresterea raportului T helper/T supresor prin scaderea CD8 supresor cu activarea policlonala a LyB cu formarea de auto anticorpi.

de constituire a leziunilor mediate imunologic

Autoanticorpii (Auto Ac) in exces determina distructii celulare prin mecanisme mediate de complexe imune circulante (CIC) Tip III sau prin mecanism citotoxic Tip II. Leziunile imune caracteristice LES sunt produse in mare parte prin depunerea CIC in tesuturi urmata de activarea sistemului complementului cu chemotactismul macrofagelor PMN. Legarea CIC de receptorii macrofagelor va declansa fagocitoza acestora, fenomem descris de Hargraves in 1948 sub numele de fenomenul celulei LE. Celula LE este un PMN neutrofil cu nucleu impins la periferie de o masa eozinofila care reprezinta nucleul denaturat al altor leucocite.

In vitro, Ac Anti ADN actioneaza asupra nucleului leucocitelor care isi pierde cromatina si devine inert - corpul hematoxilinic. Este fagocitat de leucocite intacte care devin celule LE. Corpii hematoxilinici sunt frecventi in zonele de inflamatie.

Exista argumente care sugereaza o combinatie intre factorii genetici, hormonali si factorii de mediu. LES se asociaza semnificativ cu antigenele de histocompatibilitate HLA DR₂ si HLA DR₃. Posibilitatea ca un descendent dintr-un parinte cu LES sa faca boala este de 2-3%. Hormonii sexuali: in general raspunsul imun mediat de anticorpi este crescut de estrogeni si diminuat de testosteron. Peste 30% din cazurile de LES se exacerbeaza dupa expunere la soare.

Manifestarile clinice ale bolii sunt determinate de tipul de auto Ac prezenti, de tinta lor si de capacitatea organismului de a corecta modificarile care se produc.

Tabloul clinic

Debutul poate fi acut sau insidios, poate implica un singur organ sau poate fi multisistemic. Autoanticorpii sunt decelabili de la debut.

Tabloul clinic este variabil dar in general sunt afectate femei tinere care prezinta febra artralgii/artrite, eruptie cutanata, serozita si afectare renala.

Simptomele sistemice la debut sunt importante: oboseala, febra, anorexie, scadere in greutate, inapetenta.

Manifestarile clinice polimorfe pot exista la debutul bolii sau tabloul clinic initial sarac se completeaza in cursul evolutiei. Are caracter ondulant cu acutizari si remisiuni ale simptomatologiei.

Semnele generale sunt prezente la debut dar si in perioadele de activitate ale bolii alaturi de alte manifestari clinice: febra- este fie urmarea procesului inflamator fie secundara infectiei sau unei intolerante medicamentoase. Mai apare astenia, inapetenta, scaderea ponderala.

Tabloul clinic din perioada de stare cuprinde:

Manifestarile  articulare sunt cele mai frecvente (90%). Pot fi inaugurale sau apar in evolutia bolii. Artritele sunt de regula simetrice, reversibile si nedeformante, cu afectare predilecta a articulatilor mici: interfalangiana proximala, metacarpo-falangiana, pumn, cot, genunchi. Redoarea matinala apare la 50%. Nu apar eroziuni osoase deoarece procesul este inflamator si nu proliferativ (PAR). Deformarile articulare apar tardiv si sunt secundare leziunilor capsulo-ligamentare. 10% dintre paciente dezvolta deformari articulare: in gat de lebada, sau derivatie cubitala a mainii. Mialgiile insotesc afectarile articulare. Miopatia poate fi inflamatorie sau iatrogena indusa de tratamentul cu cortizon sau hidroxiclorochina. In perioadele de activitate, 7,5% prezinta noduli reumatoizi subcutanati dispusi periarticular, pe suprafetele de extensie articulara.

Manifestari cutanate apar la 80%. Eruptia malara in forma de fluture sau de liliac (vespertillio) este foarte caracteristica LES (pe obraji si piramida nazala). Este accentuata de expunerea la soare. Alopecia apare la 30-50% din bolnavi. Parul este friabil, lipsit de luciu. Pot aparea leziuni de tip vasculita: noduli subcutanati, purpura, ulceratii ale degetelor, necroze cutanate etc. Leziuni mucoase constau din ulceratii nedureroase in gura si nas.

Manifestari renale -desi majoritatea au depozite de imunoglobuline in glomeruli, doar 50% au manifestari clinice de nefrita, cu proteinurie persistenta, sindrom nefrotic.

Tabel Clasificarea histologica OMS a afectarii renale in LES

Daca afectarea glomerulara este focala sau mezangiala nu apare deteriorarea functiei renale. In formele mai severe, insuficienta renala este o cauza majora de deces.

Cand banuim afectarea renala severa se practica biopsie renala (PBR) pentru a stabili o conduita terapeutica (glucocorticoizi, imunosupresoare). Terapia agresiva se aplica si pacientilor cu afectarea functiei renale si sediment pozitiv (proteinurie, hematurie, cilindrurie). Punctia este indicata in caz de esec terapeutic.

Daca pe punctia biopsie renala predomina scleroza glomerulara si creatinina serica este peste 3mg/dl, medicatia imunosupresoare este neeficienta. Raman totusi in perspectiva dializa si transplantul renal.

Manifestarilr neurologice constau in afectarea SNC apare la 50% prin Ac antineuronali si antilimfocitotoxici si este semn de severitate in LES. Manifestarile pot fi neurologice sau psihice: convulsii, AVC, afectare de nervi cranieni, meningita acuta limfocitara, depresie. LCR arata hipercelularitate cu proteinorahie. CT si angiografia sunt utile in afectarea neurologica focala. RMN poate arata modificari ultrastructurale. Manifestarile neurologice se amelioreaza sub tratament dar recidivele sunt frecvente. Depresia si anxietatea sunt frecvente. LCR arata hipercelularitate cu monocitoza proteinorahie, CT si angiografia sunt utile in leziunile neurologice focale. RMN poate decela anomalii structurale. Manifestarile neurologice se amelioreaza sub tratament, dar recidivele sunt frecvente.

Manifestarea cardiovasculara cea mai frecventae in LES este pericardita lupica (foarte frecventa). Miocardita poate cauza aritmii si/sau insuficienta cardiaca. Endocardita verucoasa Libman-Sachs - prezenta mai ales microscopic. Arterita determina afectarea coronarelor sau vasa vassorum si nevrita. Tromboflebite recurente prin prezenta anticoagulantului lupic - acizii antifosfolipidici (anticardiolopina) pot fi singura manifestare de boala.

Manifestarile pulmonare pot fi acute - pneumonia lupica cu febra, dispnee, tuse, hemoptizii, cu infiltrate inflamatorii bazale si atelectazii. Trebuie excluse afectarile infectioase care apar frecvent la acesti pacienti imunodeprimati: TBC, infectii virale, fungice s.a. Pneumonia lupica interstitiala cronica este asimptomatica, radiologic cu infiltrate difuze la bazele pulmonare. Sindroamele pulmonare lupice raspund la glucocorticozi.

Poliserozita -pleurezia apare la 1/3 dintre bolnavi de regula bilaterala, in cantitate mica cu sindrom pleural, durere sau frecatura leurala. Lichidul este bogat in Ly, CIC, valori mici ale C si uneori celule LE. Biopsia pleurala evidentiaza prezenta corpilor hematoxilinici. Pericardita este frecventa dar rareori diagnosticata clinic pana la tamponada pericardica. Peritonita apre la 10% dintre cei cu pleuropericardita.

Manifestari vasculare predispozitie la tromboze venoase si arteriale. Acizii antifosfolipidici (anticardiolipin) par a fi 'anticoagulantul lupic' circulant.

Manifestari hematologice

- anemie de tip cronic, normocitara, normocroma;

- hemoliza cu test Coombs pozitiv;

- leucopenie cu limfopenie, asociata unor infectii frecvente;

- trombocitopenie usoara. In cazurile severe se asociaza cu hemoragii semnificative.

Tulburarile gastrointestinale sunt nespecifice : anorexie, varsaturi, dureri abdominale; vasculita intestinala este cea mai severa manifestare. Arterita mezenterica sau tromboza sunt severe si se pot complica cu infarct entero-mezenteric sau perforatie; infarcte splenice; pancreatite.

Poate sa apara si pancreatita acuta.

Transaminazele sunt crescute, dar fara afectare hepatica severa. Toate se amelioreaza la glucocorticoizi.

Manifestari oculare: vasculita arterelor retiniene cu microinfarcte. Cecitatea este cea mai severa afectare oculara. Alte manifestari: conjunctivite, nevrite optice etc.

Tabloul paraclinic

Prezenta autoanticorpilor confirma diagnosticul. Sunt din clasa IgM sau IgG cei mai patogeni fiind IgG. Cei mai specifici sunt ac anti-sarcolema (Anti Sm) si anti-ADN dublucatenar (anti ADNdc).

Tabel Autoanticorpiiin LES si semnificatia lor

Modificari de laborator in lES:

- anemie normocitara normocroma (uneori cu test Coombs pozitiv);

leucopenie cu limfopenie si trombcitopenie;

gamaglobulinele sunt de regula crescute.

crioglobulinele si CIC sunt prezente in fazele de activitate ale bolii.

titrul complementului este scazut prin activarea si fixarea lor in complexele imune.

examenul urinei si probele renale trebuie determinate periodic.

in afectarea renala apar proteinurie, hematurie, cilindrii.

factorul reumatoid este prezent in 30-50% din cazuri.

la unii pacienti VSH-ul se poate corela cu gradul de activitate al bolii.

Alte modificari: VDRL (RBW) fals pozitiv, teste de coagulare modificate (timpul partial de trombo-plastina prelungit).

Diagnosticul pozitiv - criteriile ARA/1982

Tabel Criteriile ARA revizuite in 1982 pentru diagnosticul LES

Pentru diagnosticul pozitiv sunt necesare simultan sau succesiv 4 din 11. La 1, 2 sau 3 din 11 poate fi un LES la debut, lupus latent sau incomplet.

In principiu, boala se suspicioneaza la femeia tanara cu febra, purpura, serozita, artrita, nefrita. Prezenta anticorpilor antinucleari este esentiala pentru diagnosticul de lupus. Ac anti dcADN si antiSm au o mare specificitate de boala, restul pot fi prezenti si in alte colagenoze.

Diagnosticul diferential

Se impune sa fie facut cu artrita reumatoida. LES cu artrita trebuie diferentiat de PAR (debut mai tardiv, eroziuni marginale, Ac AN prezenti in 10% fata de 90% in LES, dar Ac anti dcADN si antiSm sunt prezenti doar in LES. Complement seric scazut in LES si normal sau crescut in PAR.

Cu alte colagenoze: dermatomiozita, colagenoza mixta.

Diagnosticul diferential al manifestarilor cutanate, neurologice, etc.

Prognosticul. 71% din pacienti supravietuiesc peste 10 ani. Factorii de prognostic rezervat sunt: afectarea cerebrala, pulmonara, cardiaca, renala.

Infectiile si insuficienta renala sunt cauzele majore de deces.

Tratament

Masuri generale - se interzic expunerile la soare, se vor folosi creme protectoare. Se vor evita transfuziile de sange, vaccinarile si medicamentele care pot induce lupus-like syndrome. Sarcina este permisa dupa o remisiune de trei ani in afara afectarii neurologice, renale, cardiace.

Boala nu este curabila; se pot obtine doar remisiuni si remisiunile complete sunt rare.

20-30% din bolnavi au forma usoara de boala care nu necesita corticoterapie.

Artritele, mialgiile, febra si serozitele usoare se amelioreaza cu antiinflamatorii nesteroidiene (aspirina). Complicatiile terapiei sunt destul de frecvente: hepatite, meningite aseptice, afectare renala.

Alternativa: Antimalaricele de sinteza (hidroxiclorochina) duc la ameliorarea leziunilor cutanate (400mg/zi). Fotoprotectie cu creme cu filtru UV 15.

In formele severe se administreaza doze mari de glucocorticoizi (1-2mg/kg/zi) initial la 8-12 ore, apoi doza unica matinala. Dozele se reduc progresiv in functie de simptomatologia clinica. Doza de intretinere se administreaza de preferinta alternativ, la 2 zile, matinal.

Trebuie considerate afectarile secundare redutabile ale corticoterapiei (sindrom cushingoid, hipertensiune, infectii, fragilitate capilara, hirsutism, glaucom, diabet, miopatii, hipopotasemie etc.). Tratamentului cu cortizon i se asociaza calciu, Vitamina D₂, potasiu.

Agentii citotoxici au indicatie controversata. Si-au dovedit utilitatea in afectarea renala in asociatie cu doze mici de corticoizi. Eficienta probabila si in afectarea sistemului nervos central.

Imunosupresoarele - Practic terapia agresiva este indicata pacientilor cu afectarea functiei renale si  sediment urinar pozitiv. Punctia biopsie renala este indicata in caz de esec terapeutic. Daca la PBR domina scleroza glomerulara si creatinina este peste 3mmoli/dl, medicatia imunosupresoare este ineficienta. Ramane in perspectiva dializa si transplantul renal. S-a observat ca folosirea ciclofosfamidei la primele semne de afectare renala amelioreaza prognosticul. In forme severe iv 10-15 mg/kg/zi repetata la o luna pana la 6-7g sau oral 1,5-2,5 mg/kg/zi. Efectele adverse sunt dominate de toxicitatea medulara si de efectele pe vezica urinara.

Se poate asocia cu azathioprina cate 0,5-1mg/kg/zi din fiecare.

In studiu experimental se afla plasmafereza, iradierea ganglionara totala, terapia hormonala, gamaglobuline administrate intravenos.

In faza de insuficienta renala este indicata dializa sau transplantul renal.

Plasmafereza - forme cu titruri mari de CIC, Ac, crioglobuline. Ac anti CD4.

Tratamentul complicatiilor infectioase, accidentelor trombotice, a insuficientei cardiace, renale, a HTA. Rata supravietuirii la 10 ani este de 90%.