MANAGEMENTUL SINDROMULUI CARDIOMETABOLIC

MANAGEMENTUL SINDROMULUI CARDIOMETABOLIC

1.1. Rolul preventiei in managementul sindromului cardiometabolic

Ratiunea unei atitudini active in privinta preventiei bolii cardiovasculare aterosclerotice si inclusiv a sindromului metabolic se bazeaza pe 5 aspecte esentiale:

1.Boala cardiovasculara aterosclerotica este cauza principala a mortii premature in Europa. Este o cauza importanta de dizabilitate si contribuie intr-un mod substantial la cresterea costurilor ingrijirii sanatatii.

2. Boala cardiovasculara aterosclerotica se dezvolta insidios pe parcursul mai multor ani. La momentul manifestarii clinice, de obicei boala este deja avansata.

3.Moartea din cauza bolii cardiovasculare de regula se instaleaza brusc, inaintea posibilitatii acordarii ingrijirii medicale, astfel incat, ingrijirea medicala devine inutila sau numai paleativa .

4. Incidenta bolii cardiovasculare, in marea majoritate a cazurilor, este puternic corelata cu stilul de viata si factorii de risc modificabili .

5. Modificarea factorilor de risc au aratat ca scad mortalitatea si morbiditatea bolii cardiovasculare, mai ales la pacientii cu risc inalt .

1.2. Strategiile preventiei bolii cardiovasculare aterosclerotice

Trei strategii terapeutice sunt aplicate in preventia bolii cardiovasculare: preventia populatiei generale, preventia populatiei cu risc inalt si preventia secundara. Toate cele trei strategii sunt necesare si complementare. Strategia preventiei la populatia generala este esentiala deoarece se adreseaza intregii populatii cu scopul de a reduce factorii de risc prin masuri de interventie asupra stilului de viata si a factorilor de mediu care influenteaza negativ populatia fara a necesita examinarea medicala a persoanelor. Aceste tip de strategie este cu atat mai important cu cat s-a constatat ca cele mai multe evenimente cardiovasculare apar la grupele cu risc aparent scazut, deoarece majoritatea persoanelor apartin acestei categorii de risc scazut.

Preventia populatiei cu risc inalt si peventia secundara au ca scop diminuarea riscului cardiovascular total. Strategia de risc inalt se adreseaza subiectilor aparent sanatosi cu multipli factori de risc; preventia secundara se refera la pacientii cunoscuti cu boala cardiovasculara si cu afectare organica prezenta. Pentru a preveni un eveniment cardiovascular este necesara interventia in cadrul unui grup mai larg de subiecti, care aparent nu au beneficiu de pe urma masurilor de preventie- asa numitul "paradox al preventiei".Numarul de persoane asupra carora trebuie intervenit pentru a preveni un eveniment nedorit variaza in cadrul diferitelor grupuri populationale in functie de distributia factorilor de risc si de probabilitatea aparitiei afectiunii in fiecare grup.

2. Prioritatile, obiectivele si estimarea riscului total in preventia bolii cardiovasculare

Trebuie subliniat faptul ca prioritatile sunt sugerate pentru ajutorul clinicianului, iar decizia finala ii revine lui si este individualizata pentru fiecare pacient in parte. Aceste prioritati arata ca pacientii aflati la riscul cel mai mare beneficiaza de cele mai multe eforturi de magement al factorilor de risc. Desi acesti pacienti beneficiaza cel mai mult, totusi mortalitatea cea mai mare este in randul pacientilor aflati la riscurile mai mici din simplul motiv ca ei sunt mai numerosi in comparatie cu cei aflati la riscul cel mai mare, care la randul lor, in mod paradoxal prezinta, in timp, mai putine evenimente cardiovasculare- paradoxul preventiei.

Prin urmare, strategiile pentru pacientii la categoria de risc inalt trebuie asociate strategiilor pentru poulatia generala actionand pe factorii de risc modificabili, precum stilul de viata.

2.1. Prioritatile managementuluui factorilor de risc

Indivizii la riscul cel mai mare beneficiaza cel mai mult prin masurile care se iau in cursul managementului. (tabel VII)

Tabelul nr.VII

2.2. Obiectivele managementului factorilor de risc

a) Scaderea riscului cardiovascular la persoanele cu risc crescut si mentinerea statusului de risc scazut la persoanele aflate in grupa de risc mic.

b) Implementarea acelor caracteristici si obiceiuri legate de starea de sanatate precum renuntarea la fumat, obiceiuri alimentare sanatoase, activitate fizica moderata, evitarea obezitatii si mentinerea unui IMC sub 25 kg/m², valori ale TA sub 140/90 mmHg, ale colesterolului sub 190 mg% ( 5 mmol/l ) ale LDL colesterolului sub 115 mg% ( 3 mmol/l) si ale glicemiei sub 110 mg% ( 6 mmol/l).

c) Realizarea unui control mai riguros al factorilor de risc la subiectii cu risc crescut, cu precadere la cei cu boala cardiovasculara sau diabet zaharat si anume:

- Scaderea TA la 130/80 mmHg;

- Scaderea colesterolului sub 175 mg% ( sub 4,5 mmol/l), optional sub 155 mg% ( 4 mmol/l);

- Scaderea LDL colesterol sub 100 mg%( 2,5 mmol/l), optional sub 80 mg %( 2 mmol/l);

- Glicemia a jeun sub 110 mg%( 6 mmol/l) si hemoglobina glicozilata A1c sub 6.5%

d) Terapia medicamentoasa la subiectii cu risc crescut si mai ales la cei cu boala cardiovasculara aterosclerotica cunoscuta.

In general, o persoana de varsta medie, cu risc 5% sau mai mult de moarte in urmatorii 10 ani este considerat la un risc inalt.

2.3. Estimarea riscului bolii cardiovasculare cu usurinta si rapiditate

Riscul cardiovascular total reprezinta probabilitatea ca o persoana sa prezinte un eveniment cardiovascular aterosclerotic intr-o perioada de timp estimata.

Persoanele cu boala cardiovasculara cunoscuta, cu diabet zaharat de tip II sau I cu microalbuminurie sau cele cu nivele foarte inalte ale unor factori de risc sunt deja considerate ca avand risc crescut si ca atare necesita tratamentul intensiv al tuturor factorilor de risc. Pentru toti ceilalti subiecti se indica utilizarea hartilor de risc SCORE in vederea estimarii riscului total; numeroase persoane pot prezenta factori de risc moderat crescuti , dar care in asociere duc la o crestere marcata a riscului cardiovascular total.

Necesitatea evaluarii de catre clinicieni a riscului total a condus la aparitia dezvoltarea grilelor si hartilor de risc , precum scorul Framingham in Statele Unite sau ghidurile europene aparute in 1994, ulterior in 1998. In 2003 si ulterior in 2007 a fost propusa grila SCORE de apreciere a riscului de catre Societatea Europeana de Cardiologie, elaborata pe baza datelor studiilor de cohorta din 12 tari europene. 

Grila de risc SCORE estimeaza riscul unei persoane aparent sanatoase de a prezenta , in urmatorii 10 ani un eveniment fatal cardiovascular aterosclerotic. Calculul riscului ia in considerare varsta, sexul, tensiunea arteriala sistolica, statusul de fumator sau nefumator, colesterolul seric. Spre deosebire de grilele de risc anterioare care apreciau numai riscul de deces prin afctiuni cardiace, grila SCORE ia in considerare riscul global de evenimente cardiovasculare indiferent de localizare: cardica, cerebrala, periferica. Conform grilei, orice persoana la care riscul calculat este de cel putin 5% de deces se afla la un risc crescut si necesita evaluare si sfaturi terapeutice cu caracter preventiv, de stil de viata si medicamentoase.

Scorurile de risc au fost nuantate pentru diferitele state europene si functie de datele epidemiologice, iar grilele au fost concepute astfel pentru tarile cu risc crescut de boli cerdiovasculare ( Marea Britanie, Belgia, tarile est europene) si cele cu risc mai mic ( Franta, Spania).

Pentru calculul riscului unei persoane se va repera coloana sexului corespunzator ( barbat sau femeie ), apoi cea cu statusul de fumator sau de nefumator. Apoi se va identifica casuta corespunzatoare varstei, a tensiunii arteriale sistolice si in interiorul ei valoarea colesterolului seric.

Referitor la calculul riscului cu grila SCORE, o serie de precizari merita a fi facute. Prezenta unui singur factor de risc la un grup de populatie la risc altminteri mic nu ridica scorul de risc in mod semnificat De exemplu o valoare mare a colesterolului seric la o femeie fara alti factori de risc confera un risc global mic; insa situatia in care ar mai asocia hipertensiunea arteriala si fumatul riscul ar creste semnificat

Invers, existenta mai multor factori de risc la aceeasi persoana, chiar daca din punct de vedere cantitativ fiecare din ei nu este foarte crescut ( de exemplu colesterol usor marit 200-250 mg%, hipertensiune arteriala la valori moderate, 140-160 mmHg) determina un risc global mare si impune interventie.

Exista anumite grupe de populatie la care riscul cardiovascular este mai mare decat cel apreciat de grila, grupe care trebuie identificate si la care este necesara si o terapie mai agresiva:

Persoane sedentare sau obeze, mai ales cele cu obezitate centrala ;

Subiectii cu istoric familial de boala cardiovasculara prematura;

Persoane cu suport social precar;

Subiectii cu diabet zaharat, la care riscul este de 5 ori mai mare la femei si de 3 ori mai mare la barbati comparativ cu cei fara diabet

Cei cu HDL scazut sau cu trigliceride mari

Persoane asimptomatice dar cu evidenta de ateroscleroza preclinica, precum indicele glezna-brat scazut sau modificari aterosclerotice la testele imagistice precum ultrasonografie carotidiana sau computer tomografie.

Grila de risc SCORE este in prezent indicata in utilizarea clinica deoarece reprezina un instrument foarte practic si simplu de folosit, tine cont de natura multifactoriala a bolilor cardiovasculare, permite estimarea riscului aterosclerotic cardiovascular global, nu doar cardiac si arata cum riscul crste odata cu inaintarea in varsta. Prin folosirea in dinamica ajuta la recalcularea riscului dupa interventiile de corectare a factorilor de risc.

IV 2. 4. Estimarea riscului cardiovascular total

Estimarea riscului cardiovascular total reprezinta primul pas inaintea aplicarii masurilor de preventie. Ea permite evidentiera grupelor cu risc mare si care vor beneficia cel mai mult de pe urma acestor masuri. Estimarea riscului total permite practicienilor elaborarea de startegii de preventie referitoare la riscul cardiovascular total, mai degraba decat focalizarea pe unii factori de risc individuali. Incadrarea in grupe de risc ajuta la individualizarea masurilor prventive in functie de gradul de risc.

Oridecateori consultatia se adreseaza unei persoane cu factori de risc, cu simptomatologie sugestiva de afectare cardiovasculara sau daca pacientul o cere, este bine de evaluat riscul total utilizand grila SCORE. Evaluarea presupune anamneza, examinarea fizica, examene uzuale de laborator, electrocardiograma, eventula alte examene ce au indicatie ( testul de efort, ecocardiografia) . Bilantul cardiovascular permite incadrarea in una din clasele de risc mentionate si elaboarea unui plan de masuri de schimbare a stilului de viata si eventual medicatie, avand drept obiectiv diminuarea riscului prin diminuarea factorilor de risc.

Un risc absolut mic la o persoana tanara poate ascunde un risc relativ mare in compartie cu alte persoane din categoria lor de varsta. Pentru acesti pacienti, se explica acest risc relativ folosind grila SCORE a riscului relat

Ținta principala a managementului clinic al sindromului metabolic este reducerea riscului de boala aterosclerotica si corectia factorilor de risc major: LDL colesterol crescut, hipertensiunea arteriala si diabetul zaharat. Schimbarea stilului de viata este esentiala in corectarea factorilor modificabili ( obezitatea, inactivitatea fizica, fumatul si dieta aterogenica ) si in reducerea riscului cardiometabolic. Numaia tunci cand riscul absolut persista dupa masurile nonfarmacologice, se va trece la tratamentuil farmacologic. Prioritatea in managementul farmacologic este acordata medicamentelor care scad LDL-C, tensiunea arteriala si glicemia.

3. Algoritmul de management al pacientilor cu sindrom cardiometabolic (dupa Grundy)

BVC - boala cardiovasculara, IMC - indice de masa corporala, TA - tensiune arteriala, IRC - insuficienta renala cronica

4. Decizii si oportunitati terapeutice

In centrul tratamentului sindromului metabolic se afla schimbarea stilului de viata, in care dieta si exercitul fizic reprezinta cheia de bolta.

Tinta principala a managementului clinic la pacientii cu sindrom metabolic este aceea de a reduce riscul de boala cardiovasculara aterosclerotica. Prima linie de tratament este indreptata impotriva factorilor de risc majori: LDLC crescut, hipertensiune si diabet. Preventia diabetului de tip 2 este o tinta importanta la persoanele cu sindrom metabolic. Prima linie de tratament consta in modificarea stilului de viata prin tratarea factorilor de risc asociati: obezitate, sedentarism si dieta aterogena. Daca riscul cardiovascular continua sa fie mare, se trece la urmatoarea treapta de tratament: terapia medicamentoasa. Prioritatea terapiei medicamentoase o reprezinta cresterea LDL-C, cresterea tensiunii arteriale, cresterea glicemiei.

4.1. Tratamentul non farmacologic

O schimbare a stilului de viata reduce toti factorii de risc cardiometabolic si mortalitatea de orice cauza. Oprirea fumatului este primordiala la pacientii fumatori iar schimbarea stilului de viata nu este o sarcina usoara.

Cresterea activitatii fizice: ajuta la scaderea in greutate, are efecte benefice pe factorii de risc, reduce riscul cardiovascular total. Recomandarile actuale constau in cel putin 30 de minute de exercitiu fizic moderat zilnic. Cresterea perioadei sau a intensitatii este benefica. Recomandarile actuale AHA impun evaluarea cardiovasculara inaintea prescrierii exercitiului fizic.

Dietele aterogene si diabetogene

Principalul obiectiv al masurilor de dieta din sindromul metabolic il reprezinta scaderea in greutate si ameliorarea insulinorezistentei.

Nu exista o singura dieta recomandata pacientilor cu sindrom metabolic. Fiecare pacient necesita o dieta personalizata in functie de alterarile metabolice specifice. Dieta trebuie sa fie redusa in grasimi saturate, grasimi hidrogenate, colesterol, sodiu, zaharuri simple. Se va creste aportul de fructe, legume, cereale, peste.

Cresterea aportului de glucide poate exacerba dislipidemia din sindromul metabolic. Aportul de lipide nu trebuie sa depaseasca 30-35% din totalul aportului caloric. Daca acesta este redus sub 25%, se produce cresterea trigliceridelor si scaderea HDL-C, dieta hipolipidica severa fiind aterogena. Dieta hipoglucidica reduce trigliceridele plasmatice, creste HDLC, reduce greutatea.

Tabel nr.VIII Continutul in principii nutritive recomandat in sindromul metabolic

4.2. Tratamentul farmacologic al sindromului cardiometabolic

O mare parte din bolnavii cu sindrom metabolic nu reusesc sa atinga tintele dorite pentru factorii de risc cardiometabolic fara interventtie farmacologica. Mai mult decat atat unii pacientti nu vor sa-si optimizeze stilul de viata in timp ce altii nu pot. Unii pacienti reusesc sa scada riscul cardiometabolic prin masuri non-farmacologice dar nu suficient de mult necesitand si interventia farmacologica.

Interventia farmacolocica trebuie sa fie bine gandita vizand fiecare componenta a sindromului metabolic, iar tratamentul se face luand in calcul si celelalte comorbiditati cu care se prezinta pacientul , efectele secundare ale fiecarui medicament, interactiunea cu celelalte medicamente prescrise si raportul cost eficienta. Daca boala cardiovasculara aterosclerotica sau diabetul zaharat sunt prezente, sau riscul cardiometabolic in urmatorii 10 ani este inalt, atunci terapia medicamentoasa este necesara.

4.2.1. Tratamentul dislipidemiilor

Aceasta conditie este constituita de nivelele crescute ale trigliceridelor si ApoB, de particule mici si dense ala LDL-C si valori scazute de HDL-C. Inaintea initierii unui tratament si mai ales a unuia medicamentos,trebuie excluse formele secundare de dislipidemie, deoarece tratamentul bolii de fond duce de regula la ameliorarea dislipidemiei in aceste cazuri. Acest lucru se constata la pacientii cu hipotiroidism. Dislipidemia secundara se poate intalni si in boala Cushing, alcoolism, diabetul zaharat, bolile renale si hepatice, obezitate si dupa tratamentul cu anumite medicamente

( corticosteroizi, ciclosporine).

Pacientii cu hipercolesterolemie familiala trebuie evaluati inclusiv genetic. Dupa ATP III valorile LDL- colesterolului reprezinta tinta tratamentului hipolipemiant in prezenta sindromului metabolic. Țintele pentru LDL-C depind de estimarea riscului total pentru boala cardiovasculara. Valoarea fiziologica a LDL-C este intre 1-2 mmol/l ( aproximativ 40-80 mg/dl), dar beneficiul atingerii farmacologice a acestor valori ramane discutabil. La pacientii cu dislipidemie aterogena si valori serice al TG≥decat 200 mg/dl, non HDL devine tinta urmatoare de tratament dupa normalizarea LDL-C.

O tinta secundara este determinarea ApoB; aceasta determinare semnifica numarul lipoproteinelor aterogene aflate in circulatie. Unii autori sustin ca valoarea totala a ApoB este superioara celei de non HDL-C ca tinta de atins in urmarirea tratamentului hipolipemiant. Totusi ATP III prefera masurarea non HDL datorita usurintei practice a metodei.

Cand valoarea trigliceridemiei este ≥ decat 500 mg/dl, terapia hipotrigliceridemica este necesara pentru prevenirea pancreatitei acute. Pentru obtinerea scaderii non HDL-C la valori ale trigliceridemiei mai mici de 500 mg/dl, medicamentele hipotrigliceridemice pot fi utile in combinatie cu cele care scad LDL-C. O tinta tertiara dupa scaderea non HDL-C este cresterea valorii serice a HDL-C.

Daca valorile serice ale non HDL-C raman mari, atunci exista cel putin doua optiuni terapeutice la indemana. Prima ar fi intensificarea scaderii LDL-C, care de regula duce la scaderea non HDL-C. De exemplu statinele scad LDL-C si non HDL-C in aceeasi masura. Mai mult decat atat, statinele scad riscul bolii cardiovasculare aterosclerotice la pacientii cu sindrom metabolic. A doua optiune ar fi, adaugarea medicatiei hipotrigliceridemice la cea hipo-LDL-C. Atat fibratii cat si acidul nicotinic reduc non HDL-C si riscul bolii cardiovasculare aterosclerotice la pacientii cu sindromul metabolic. Aceste medicamente cresc si HDL-C si scad trigliceridele si particolele mici si dense ale LDL-C. Recent se recomanda asocierea la terapia cu statine a niacinei, fibratilor sau acizilor omega-3 pentru reducerea riscului rezidual de evenimente cardiovasculare si complicatii microvasculare la pacientii cu dislipidemie sub terapie pentru valori crescute de LDL-colesterol si cu diabet zaharat.

Optiunile terapeutice majore in dislipidemie sunt:

A.    Inhibitori ai HMGcoA reductaza ( statine) - pravastatina, lovastatina, simvastatina, rosuvastatina, atorvastatina, fluvastatina.

B.    Derivati ai acidului fibric- fenofibrati, gemfibrozil, clofibrat.

C.   Sechestranti ai acizilor biliari-colestiramina, colestipol, colesevalam.

D.   Acid nicotinic-crystalline, forma cu eliberare prelungita( niaspan).

4.2.2. Tratamentul in cazul cresterii tensiunii arteriale

Cand hipertensiunea este prezenta fara diabet sau boala renala cronica, tinta tensiunii arteriale este <140/90 mmHg. In prezenta diabetului si a bolii cronice renale, tinta pentru tensiunea arteriala este <130/80 mmHg. Cresterile moderate ale tensiunii arteriale pot fi controlate prin schimbarea stilului de viata: controlul greutatii, cresterea activitatii fizice, reducerea consumului de alcool, reducerea aportului de sodiu, dieta DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension). Daca tensiunea nu poate fi controlata prin modificarea stilului de viata, este indicata medicatia antihipertensiva pentru a preveni aparitia infarctului de miocard, accidentului vascular cerebral si boala cronica de rinichi. Inhibitorul de enzima de conversie (IECA) este prima alegere in tratamentul hipertensiunii din sindromul metabolic, in special, la pacientii cu diabet zaharat tip 2 sau boala cronica de rinichi. Inhibitorii de enzima de conversie (IECA) si blocantii receptorilor de angiotensina (ARB) scad riscul de aparitie a diabetului zaharat. Folosirea diureticelor la pacientii cu IFG sau IGT poate creste probabilitatea de progresie spre diabet zaharat tip 2, dar scad riscurile cardiovasculare. Aceste riscuri sunt discutabile.

In tratamentul hipertensiunii arteriale din cadrul sindromului metabolic, arsenalul terapeutic este vast si multifactorial. Rareori monoterapia antihipertensiva reuseste sa aduca tensiunea arteriala a pacientului cu sindrom metabolic la valorile tinta si intra in calcul o terapie combinata de doua sau mai multe clase terapeutice. In general exista patru clase de antihipertensive folosite la acesti pacienti:

A.   IECA/ sartani

B.    Beta blocante

C.   Diuretice

D.   Antagonisti ai canalelor de calciu

Noi terapii in tratamentul sindromului metabolic

Adipokinele si regulatorii hormonali

Cele mai importante adipokine sunt: adiponectina, ghrelina si leptina.

Adiponectina

Este cea mai secretata adipokina a tesutului adipos. Este scazuta la pacientii cu obezitate, DZ tip 2, insulinorezistenta.

Gradul de adiponectinemie este legat direct de insulinorezistenta.

In studiul Fruebis tratamentul cu adiponectina recombinata a dus la scaderea in greutate la soarece.

Leptina

Secretia este crescuta in obezitate si in SM si a fost identificata ca un factor de risc independent pentru boala cardiovasculara. Stimuleaza angiogeneza, inflamatia, activarea si agregarea plachetara, contribuind astfel la cresterea riscului de tromboza in SM.

Ghrelina

Este un stimulator al eliberarii hormonului de crestere si amelioreaza functia endoteliala in SM. Ghrelina are valori crescute inainte de mese si scayute dupa mese si la persoanele obeze. Valorile sale cresc dupa o dieta specifica reducerii greutatii. Efectele ghrelinei pe homeostazia energetica sunt opuse celor ale leptinei.

Agonistii (modulatorii) de PPAR-

Tratamentul cu agonisti( modulatori) de PPAR- reprezinta o noua tinta terapeutica in SM. Studii animale au demonstrat ca activarea PPAR- poate determina reducerea obezitatii, reducerea rezistentei si a ratei metabolice in muschii acheletici, ameliorand sensibilitatea la insulina, fnctia cardiovasculara si oprind procesul inflamator cu rol in aterogeneza in SM.

Inhibitorii competitivi ai proteinelor transportoare de acizi grasi liberi (AGL)

Desi in prezent in stadiu de cercetare experimentala aceasta medicatie se profileaza ca o noua solutie in tratamentul SM. Deocamdata sub denumiri precum BM S309403 astfel de preparate si-au confirmat eficienta in reducerea de FABP4/Ap2 (proteine transportoare de AGL) pe modele animale (soareci) cu ateroscleroza, obezitate si DZ.

Inhibitorii de factor de necroza tumorala- (TNF-

Etanercept este o posibila noua solutie terapeutica in SM. Etanerceptul inhiba TNF- , reduce nivelele CRP serice si imbunatateste alti parametri inflamatori si procoagulanti (creste adiponectina si scade interleukina-6 si fibrinogenul). Astfel etanercept poate intrerupe cascada inflamatorie care apare odata cu obezitatea abdominala. Este insa nevoie de alte studii care sa confirme utilitatea acestui medicament.

Blocantii receptorilor endocanabinoizi

Actioneaza pe receptorul canabinoid (CB1) localizat in endoteliu si creier. Blocada receptorului CB1 scade ingestia de alimente, scade grasimea abdominala, creste adiponectina, reduce trigliceridele, creste HDL colesterolul, reduce LDL colesterolul, reduce proteina C reactiva si amelioreaza rezistenta la insulina. Ca efecte secundare induce hipotensiune si bradicardie. Rimonabantul este primul blocant selectiv al receptorului CB1. In patru mari trialuri recente dupa un an de tratament, rimonabantul in doza de 20 mg/ zi a dus la o scadere importanta in greutate si la reducerea circumferintei abdominale comparativ cu placebo. Terapia cu rimonabant a fost asociata cu schimbari favorabile in nivelul lipidelor serice si a controlului glicemic la pacienti cu prediabet si la cei cu DZ tip 2. Rimonabant a ameliorat semnificativ renuntarea la fumat si rata de abstinenta comparativ cu placebo.

Agenti modulatori metabolic

Date recente argumenteaza o noua terapie in sindromul metabolic reprezentata de: perhexilina, trimetazidina si ranolazina. Acesti agenti, indeosebi trimetazidina actioneza asupra metabolismului acizilor grasi si a glucozei imbutatind schimburile energetice la nivelul miocardului si a muschiului scheletic. Desi acesti agenti au efecte benefice in sindromul metabolic, rolul lor ramane de evaluat in studii prospective pe termen lung.

Functie de particularitatile individuale si de rezultatele testelor efectuate, decizia terapeutica poate fi luata dupa schema din fig. Nr. 2

Cunoasterea cat mai exacta a traseului parcurs de anumite molecule, cunoasterea cailor biochimice conduc la o mai adecvata intelegere a deficitului metabolic si la o cat mai judicioasa alegere terapeutica:

1. Dieta restrictiva pentru substrat, frecvent folosita in bolile aminoacizilor sau intolerantei la zaharide;

2. Inlocuirea unui produs deficitar final, de exemplu, administrarea de glucoza in unele boli de stocaj glicogenic, administrarea uridinei in aciduria orotica;

3. Depletia sau eliminarea substantelor acumulate prin mijloace metabolice: de exemplu, administrarea de agenti uricozurici (vitamina C) in guta sau administrarea de blocante ale lipazei pancreatice (orlistat) in hiperlipoptoteinemii;

4. Folosirea unor inhibitori enzimatici: de exemplu, statinele, blocanti ai HMG-CoA in ficat, in hiperlipoproteinemii sau de alopurinol in guta;

5. Stimularea activitatii unor enzime deficitare, prin administrare de cofactori vitaminici: B1, B2, B6, B12, PP etc.;

6. Inlocuirea proteinei alterate, mutante: efectul pare a fi uzual de efect numai pentru proteine circulante, ca de exemplu in boala Tangier;

7. Modificarea enzimelor alterate prin aditia unor subgrupe moleculare: pana in prezent, strategia aceasta a condus la folosirea unor substante cu efect predominant toxic;

8. Transplantul de organ este folosit cu succes in forme de boala in care enzimopatia este izolata la organul de transplantat, ca de exemplu in boala Fanconi, Gaucher, cistinoza sau boala Fabry;

9. Ingineria genetica de implant al genei enzimei deficitare este inca un deziderat teoretic. Exista incercari de implantare a 5-aza-cistine, ce induc ADN in diferite forme de talasemii, cu efect inca neconfirmat.

Demonstrarea unui efect clinic ar trebui sa depinda de recrutarea pacientilor : subiectii purtatori de anomalii individuale moderate, prezentand insa 4 sau 5 factori de risc asociati, ar putea fi reprezentativi din punctul de vedere al scaderii prevalentei metabolice.

Pentru un compus cu un spectru larg de actiune, putem postula ca nivelul de eficacitate solicitat pentru corectarea anomaliilor simultane a sindromului metabolic este inferior celui necesar, in mod individual, in tratamentul patologiilor coronariene sau a diabetului de tip 2. Cu toate acestea, aceste cerinte nu sunt stabilite. Un astfel de compus va trebui aprobat in functie de reglementarile actuale pentru tratamentul factorilor de risc individuali, asociat unei constientizari si unei ameliorari a igienei de viata. Anumite molecule ar putea ilustra pe viitor acest concept si ar putea sa reprezinte noi clase terapeutice capabile sa satisfaca nevoile medicale legate de aceasta adevarata problema de sanatate publica.

CONCLUZII

Problematica sindromului cardiometabolic prezinta o importanta semnificativa pluridisciplinara asa cum o dovedeste includerea sa in ultimele ghiduri de preventie si recuperare cardiovasclara cat si in cel al Federatiei Internationale de Diabet. In acelasi timp, datele epidemiologice la nivel mondial insista asupra pandemiei de obezitate si diabet (la toate varstele, inregistrandu-se cresteri semnificative la populatia tanara) a consecintelor la nivel populational si al sistemului medical, ambele entitatii fiind parti componente ale sindromului cardiometabolic.

1. Sindromul metabolic este o constelatie de factori de risc metabolic ce creste riscul de boala cardiovasculara aterosclerotica si diabet zaharat tip2
2. Sindromul metabolic nu este o entitate bine definita cauzata de un singur factor. Prezinta o mare variabilitate interindividuala. Aceasta variabilitate este si mai mare interrasiala si interetnica.
3. Sindromul metabolic este o tinta pentru reducerea riscului cardiovascular.

4.Se impune un screening permanent pentru depistarea precoce a sindromului metabolic .

5.Sindromul metabolic trebuie abordat precoce , multifactorial si intensiv .

6. Schimbarea stilului de viata este principala treapta de tratament. Daca nu este suficienta, se initiaza tratament specific pentru fiecare factor de risc.
7. Cercetari ulterioare sunt necesare pentru descoperirea unor terapii mai bune pentru sindromul metabolic.

Scaderea prevalentei sindromului metabolic revine de fapt reducerii masei corporale, a insulinorezistentei, si a metabolismului oxidat Dincolo de masurile igieno-dietetice care se iau intr-o prima etapa dar care sunt greu de acceptat, este putin probabil ca controlul factorilor de risc individuali asociati sindromului metabolic sa produca rezultate mai bune si eventual, sa fie mai putin costisitor decat o strategie integrata. Totusi, dezvoltarea unei terapii prototype polypill, reprezinta o adevarata provocare datorita mai multor factori : absenta unei definiri clare a sindromului metabolic legata de heterogenitatea pacientilor, prezenta unor anomalii moderate a caror conjunctie creste riscul cardiovascular, pragul necunoscut, pentru una sau mai multe anomalii incepand cu care se initiaza un tratament medicamentos si gradul de eficacitate de atins, si in sfarsit, criteriile de eficacitate a unei molecule in functie de cum trateaza unul sau mai multi factori de risc.

BIBLIOGRAFIE :

Graham I, Atar D, Borch-Johnsen K, et al.: European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. European Journal of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation 2007, 14(Suppl 2) :S1-S113.

Jonathan PC, Fadi A, Samy I, et al.: Cardiometabolic Syndrome: Pathophysiology and Treatment. Am J Hypertens 2003, 5:393-401.

Urbina E, Srinivasan SR, Tang R, Bond MG, Kieltyka L, Berenson GS. Impact of multiple coronary risk factors on the intima-media thickness of different segments of carotid artery in healthy young adults (The Bogalusa Heart Study). Am J Cardiol 2002; 90:953-958.

Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP). Expert Panel on Detection, Evaluation And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001; 285:2486-2497.

Grundy S, Brewer HB Jr, Cleeman JI, Smith SC Jr, Lenfant C. Definition of the Metabolic Syndrome, Report of the National Heart, Lung, and Blood Institute/American Heart Association Conference of scientific Issues Related to Definition, Circulation 2004; 109:433-438.

Albert K, Zimmet P, Shaw J; IDF Epidemiology Task Force Consensus Group. The metabolic syndrome: a new worldwide definition. Lancet 2005; 366: 1059-1062.

Johnson L, Weinstock R; The Metabolic Syndrome: Concepts and Controversy. Mayo Clin Proc. 2006; 81(12):1615-1620.

Ford ES, Giles WH, Mokdad AH. Increasing prevalence of metabolic syndrome among US adults. Diabetes Care . 2004; 27:2444-2449.

Grundy SM. Metabolic syndrome: connecting and reconciling cardiovascular and diabetes worlds. J Am Coll Cardiol. 2006 Mar 21; 47:1093-1100. Epub 2006 Feb 23.

Ninomiya JK, L' Italien G, Criqui MH, et al. Association of the Metabolic Syndrome Among With History of Myocardial Infarction and Stroke in the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Circulation. 2004; 109:42-46.

Kalff KG, Maya-Pelzer P, Andexer A, et al. Prevalence of the metabolic syndrome in military and civilian flying personnel. Aviat Space Environ Med. 1999 Dec.; 70(12): 1223-1226.

McFarlane SI, Banerji M, Sowers JR: Insulin resistance and cardiovascular disease. J Clin Endocrinol Metab 2001, 86:713-718.

Isomaa B, Almgren P, Tuomi T, et al.: Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome. Diabetes Care 2001, 24:683-689.

Peiris AN, Sothmann MS, Hoffman RG, et al.: Adiposity, fat distribution, and cardiovascular risk. Ann Intern Med 1989, 110:867-872.

Sowers JR: Update on the cardiometabolic syndrome. Clin Cornerstone 2001, 4:17-23.

Fontbonne A, Charles MA, Thibult N, et al. : Hyperinsulinaemia as a predictor of coronary heart disease mortality in a healthy population: the Paris Prospective Study, 15-year follow-up. Diabetologia 1991, 34:356-361.

Shinozaki K, Hattori Y, Suzuki M, et al. : Insulin resistance as an independent risk factor for carotid artery wall intima media thickening in vasospastic angina. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997, 7:3302-3310.

Hansson GK. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease. N Engl J Med. 2005; 352:1685-1695.

Ryden L, Standl E, Bartnik M et al.Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: executive summary. Europ Heart J 2007; 28:88-136.

Fonseca V. Risk factors for coronary heart disease in diabetes. Ann Intern Med 2000; 133:154-156.

Musunur K, Abraham J, Blumenthal RS. Criteria for clinical use of biomarkers. Endocrine 2006; 4:6-9.

Sookoian S, Pirola CJ. Genetics of the cardiometabolic syndrome: new insights and therapeutic implications. Ther Adv Cardiovasc Dis 2007; 1:37-47.

Pankow J, Folsom AR, Cushman M, Borecki IB, Hopkins PN, et al.Familial and genetic determinants of systemic markers of inflammation: the NHLBI family heart study. Atherosclerosis 2001; 154:681-689.

Austin M, Sandholzer C, Selby JV, et al. Liopoprotein(a) in women twins: heritability and relationship to apolipoprotein (a) phenotypes. Am J Hum Genetics 1992; 51:829-840.

Casas J, Cooper J, Miller GJ, et al.Investigating the genetic determinants of cardiovecular disease using candidate genes and meta-analysis of association studies. Ann Human Genetics 2006; 70:145-169.

Eckel R, Grundy S, Zimmet P. Metabolic syndrome. Lancet 2005; 365:1415-1428.

Harisson GK. Inflammtion, Atherosclerosis, and Cardiovascular Disease. N Engl J Med 2005; 352:1685-1695.

Ridker PM. Clinical application of C-reactive protein for cardiovascular disease detection and prevention. Circulation 2003; 107:363-369.

Vasan RS. Biomarkers of cardiovascular disease: molecular basis and practical considerations. Circulation 2006; 113:1335-1362.

Koenig W, Khuseyinova N. Biomarkers of Atherosclerotic Plaque Instability and Rupture. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007; 27:15-26.

Ridker PM, Brown NJ, Vaughan DE et al. Established and emerging plasma biomarkers in the prediction of first atherotrombotic events. Circulation 2004; 109:6-19.

Kershaw EE, Flier JS. Adipose tissue as an endocrineorgan. J Clin Endo Metab 2004; 89:2548-2556.

Lago F, Dieguez C, Gomez-Reino J, et al. The emerging role of adipokines as mediators of inflammation and immune responses. Cytokine Growth Factor Rev. 2007; 18:313-379.

Anderson PD, Mehta NN, Wolfe ML, et al. Innate immunity modulates adipokines in humans. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92:2272-2279.

Schulze MB, Rimm EB, Shah I et al. Relationship between adiponectin and glycemic control, blood lipids, and inflammatory markers in men with type 2 diabetes . Diabets Care 2004; 27:1680-1687.

Pausova Z, et al. 2000. Role of tumor necrosis factor-alpha gene locus in obesity and obesity-associated hypertension in French Canadians, Hypertension 36:316-319.

Winkler G, Slamon F, Harmos G, et al. Elevated serum tumor necrosis factor-alpha concentrations and bioactivity in type 2 diabetics and patients with android type obesity. Diabetes Res Clin Pract. 1998; 42:169-174.

Fain JN. Release of interleukins and other inflammatory cytokines by human adipose tissue is enhanced in obesity and primarily due to the nonfat cells. Vitam Horm. 2006; 74:443-477.

Meigs JB, D'Agostino RB, Wilson PW, et al.: Risk variable claustering in the insulin resistance syndrome. The Framingham Offspring Study. Diabetes 1997; 6:1594-1600.

Brown NJ, Kim KS, Chen YQ, et al.:Synergistic effect of adrenal steroids and angiotensin II on plasminogen activator inhibitor-1 production. J Clin Endocrinol Metab 2000; 5:336-344.

Meade TW, Ruddock V, Stirling Y, et al.:Fibrinolytic activity, clotting factors, and long-term incidence of ischaemic heart disease in the Northwich Park Heart Study. Lancet 1993, 42:1076-1079.

Govindarajan G, et al.Obesity and Hypertension: A Clinical Update. In eds, Ray R, Schiffrin E, and Sowers JR. 2006 Taylor and Francis Pub, London, 397-406.

Alexander Bobik, et al. Secretory phospholipase A2 type IIA: a regulator of immune function in atherosclerosis?. Cardiovascular Research 2009; 81:9-10.

Hurt-Camejo E, Andersen S, Standal R, et al. Localization of nonpancreatic secretory phospholipase A2 in normal and atherosclerotic arteries. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997; 300-309.

Florescu M, Cinteza M, Vinereanu D. De la disfunctie endoteliala si rigiditate arteriala la ateroscleroza : implicatii diagnostice, prognostice si terapeutice. Progrese in cardiologie 2007, vol II :11-45.

Wilkinson IB, Quasem A, McEnjery CM, et al. Nitric oxide regulates local arterial distensibility in vivo. Circulation 2002; 105:213-217.

Raij L. Nitric Oxide in pathogenesis of cardiovascular disease. J Clin Hypertens 2006; 8:30-39.

Maadamanchi NR, Vendrov A, Runge MS. Oxidative stress and cardiac disease. Arteriorscler Thromb Vasc Biol 2005; 25:29-38.

Behrendt D, Ganz P. Endothelial function: from vascular biology to clinical applications. Am J Cardiol 2002; 90:40-48.

Freedman DS, Dietz WH, Srinivasan SR, Berenson GS. The relation of overweight to cardiovascular risk factors among children and adolescents: the Bogalusa Heart Study . Pediatrics, 1999; 103:1175-1182.

Esmaillzadeh A, Mirmiran P, Azizi F. Clustering of metabolic abnormalities in adolescents with the hypertriglyceridemic waist phenotype. Am J Clin Nutr. 2006; 83:36-46.

Lozano JV, Llistreei JL, Aznar J, Redon J: Losartan reduces microalbuminuria in hypertensive microalbuminuric type 2 diabetics. Nephrol Dial Transplant 2001, 16:85-89.

Tonolo G, Ciccarese M, Brizzi P, et al. : Reduction of albumin excretion rate in normotensive microalbuminuric type 2 diabetic patients during long-term simvastatin treatment. Diabetes Care 1997, 20:1891-1895.

Goodfriend TL, Egan BM, Kelly DE: Plasma aldosterone, plasma lipoproteins, obesity and insulin resistance in humans. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 1999, 60:401-405.

Sutter PM, Locher R, Hasler E, Vetter W: Is there a role for the ob gene product leptin in essential hypertension? Am J Hypertens 1998, 11:1305-1311.

Schorr U, Blaschke K, Turan S, et al.: Relationship between angiotensinogen, leptin and blood pressure levels in young normotensive men. J Hypertens 1998, 16:1475-1480.

Cooper R, Forrester T, Ogunbiyi O, Muffinda J:Angiotensinogen levels and obesity in four black populations. ICSHIB investigators. J Hum Hypertens 1998, 16:571-575.

Engeli S, Sharma AM: The renin-angiotensin system and natriuretic peptides in obesity-associated hypertension. J Mol Med 2001, 79:21-29.

Hall JE, Hildebrandt DA, Kuo J: Obesity hypertension role of leptin and sympathetic nervous system. Am J Hypertens 2001, 14:1038-1158.

Uckaya G, Ozata M, Sonmez A, et al. : Plasma leptin levels strongly correlate with plasma renin activity in patients with essential hypertension. Horm Metab Res 1999, 31:435-438.

Reaven GM, Lithell H, Landsberg L: Hypertension and associated metabolic abnormalities: the role of insulin resistance and sympathetic adrenal system. N Engl J Med 1996, 334:374-381.

Folli F, Kahn R, Hansen H, et al.: Angiotensin II inhibits insulin signaling in aortic smooth muscle cells at multiple levels. J Clin Invest 1997, 100:2158-2169.

Lind L, Berne C, Lithell H: Prevalence of insulin resistance in essential hypertension. J Hypertens 1995, 13:1457-1462.

Nickenig G, Roling J, Strehlow K, et al.: Insulin induces upregulation of vascular AT1 receptor gene expression by post transcriptional mechanisms. Circulation 1998, 98:2453-2460.

Steinberg HO, Chaker H, Leamig R, et al.:Obesity/insulin resistance is associated with endothelial dysfunction. Implications for the syndrome of insulin resistance. J Clin Invest 1996, 97:2601-2610.

Hiatt W. Medical treatment of peripheral arterial disease and claudication. N Engl J Med 2001; 334:1608-1621.

Mc Dermott M, Greenland P, Liu K, et al. The ankle brachial index is associated with leg function and physical activity: the Walking and Leg Circulation Study. Ann Intern Med 2002; 136:873-883.

Mitu F, Arsenescu Georgescu C. Sindromul metabolic-un paradox al civilizatiei ?. Edit Pim 2009.