NEOPLAZIA - Notiuni introductive

NEOPLAZIA - Notiuni introductive

1. Definitie.

Neoplazia defineste proliferarea autonoma a celulelor fara raspuns la mecanismul de control normal care guverneaza cresterea, proliferarea persistand si dupa oprirea stimulului care a determinat-o (deci nu are ca tinta invadarea gazdei).

Denumirea este inca utilizata pentru cancere de catre clinicieni, mireni, etc.

2. Nomenclatura

tumori sau umflare (datorita inflamatiei initiale);

oncos sau tumora in limba greaca;

cancer sau "crab" in limba latina datorita cresterii si aderentei oriunde in tesutul agresat;

"OMA" sau tumora benigna.

3. Clasificarea tumorilor se realizeaza dupa criterii morfologice:

structura macroscopica: orice tumora (benigna sau maligna) are doua componente : neoplasia celulelor sau a parenchimului si a tesutului conjunctiv vascular sau a stromei;

histogeneza: evidentierea tesuturilor din care provine tumora;

comportamentul biologic (tumori benigne sau maligne) avand rolul de a permite diagnosticul exact al tumorii, inflamatiile privind diagnosticul si eventual date privind terapia.

4. Tumorile benigne cresc lent, expansiv (comprima tesutul vecin); in general sunt bine incapsulate; dau complicatii locale (tumorile benigne uterine comprima circulatia din jur; hemoragii produse de tumori benigne ale tubului digestiv sau ale tubului urinar) sau prin hipersecretie (tumori benigne ale glandelor endocrine: STH. tiroxina, calcitonina, ACTH) dupa exereza nu mai recidiveaza; au prognostic bun, nu invadeaza tesuturile locale si nu se imprastie in alte tesuturi. Microscopic sunt formate din celule mture, foarte asemanatoare cu tesutul de origine, structura nucleiilor (cromatina, nucleol) se deosebeste putin sau deloc de structura nucleilor celulelor tesuturilor din care provine tumoarea benigna.

5. Tumorile maligne cresc rapid, invadeaza tesutul local cu sau fara distrugerea lui marginile tumorale nu sunt marcate, capsula nu se formeaza pot disemina in alte tesuturi (metastaze) cu invazia canalelor limfatice si vaselor sanguine; dau complicatii: anemie (feripriva, in cancere genitourinare si gastrointestinale); malnutritie (cancer cap si gat; postradioterapie; chimioterapie); pierderea functiei (invazia tumorii cu distrugerea tesutului normal); sindromul paraneoplazie (productie cetotica de hormoni: ACTH + ADH in cancere pulmonare, cu sindrom Cushing); hipercoagulabilitate cu acuze comleze la bolnavii cu metastaze macroscopice sau prin hormonii secretati de tesutul tumoral; infectie.

talia- celulelor maligne este mai mare decat la celulele de origine

pot apare celule monstruase (de 5 - 10 ori mai mari ca restul celulelor) sau celule gigante (de 75-100 ori mai mari decat o celula normala);

forma: globulara cu frecvente pseudopode;

modificari nucleocitoplasmatice: raportul nucleu/citoplasma este in favoarea nucleului, depasind valoarea de 1/3

modificari nucleare: cresc dimensiunile nucleare; anizocarie (inegalitati de talie nucleara); forme nucleare anormale (pleomorfism nuclear); nucleolii cresc in dimensiuni si numar; modificari in numarul cromozomilor si a continutului de AND;

modificari citoplasmice: polimorfism celular (modificari de forma); policromazie (colorabilitate variata a citoplasmei) cu tahicromazie (creste colorabilitatea) sau bazofilie pe seama sintezei crescute de proteine;

mitoze atipice: prezenta de fusuri de diviziune multiple (cu aspect de "trefla", "carou", "stea" cu repartizari inegale a cantitatii de cromatina); multe (toate) celulele maligne sunt aneuploide (a un numar anormal de cromozomi);

invazivitate si metastazare - apar datorita a trei modificari:

celule tumorale maligne emit pseudopode;

celule tumorale maligne si-au pierdut inhibitia de contact

celulele tumorale maligne si-au pierdut adezivitatea la elementele stromale.

Metastaza sau deplasarea celulelor tumorale la distanta de 7 cm de tumora primitiva:

prin contiguitate- de la un organ la altul;

prin insamnatari tumorale pe seroase;

limfatice - apar in tumori maligne epiteliale; se explica prin abundenta retelei limfatice (au pereti vasculari discontinui);

sanguina - mai ales tumori maligne mezenchimale care folosesc exclusiv aceasta cale; sarcoamele contin spatii delimitate de celule tumorale prin care circula sangele sau lacune vasculare;

tumori maligne are sedii preferentiale de metastazare:

- in tesut osos: cancer prostata, glanda mamara, stomac, rinighi;

in tesut pulmonar: oseosarcoame, sarcoame, coriocarcinoame;

in creier: cancere pulmonare;

organe care nu fac sau fac foarte rar metastaze sunt:

splina : tesut limfoid imunocompetent in cantitate mare si bogat in enzime litice

cordul: este foarte mobil (proprietati oncolitice).

6. Epidemiologie

In lume, proportia cancerelor este putin semnificativa deoarece in tarile nedezvoltate, malnutritia si infectiile parazitare sunt mai frecvent cauza de deces; in tarile dezvoltate, cancerul reprezinta a II a cauza de deces (20% din decese), bolile cardiace fiind pe primul loc (38% din cazuri).

Factorii de risc in cresterea incidentei cancerelor sunt: varsta, dieta, mediul inconjurator si genetica.

6.1. Varsta

Cu cat populatia creste in varsta, carcinogenele isi exercita mai multe efecte; oricum, apararea imunologica este diminuata fata de a tinerilor. Cancerele pot sa apara la orice varsta; pot fi congenitale - intre 1 si 14 ani, cancerele reprezinta a doua cauza de deces, dupa morti accidentale.

6.2. Dieta

a)      diferenta geografica in rata cancerului reflecta partial deficienta dietei:

afumarea mancarii produce carcinogeni chimici; in Japonia populatia care consuma peste afumat este populatia din teritoriile inghetate, are o rata crescuta a cancerului de esofag;

o alimentatie bogata in fibre si saraca in grasime animale si glucide scade cancerul corlorectal; africanii din triburile Bantu nu au cancer colorectal;

japonezii care traiesc in Japonia au o rata de doua ori mai mare de bolnavi de cancer gastric fata de japonezii nitrati in Hawai si care au adoptat o dieta vestica; totusi, rata cancerului gastric este mai mare decat la nejaponezii din acelasi loc.

b)          efectele bauturilor alcoolice sunt carcinogene cand sunt consumate frecvent si excesiv pentru lungi perioade; alcoolul etilic poate potenta efectul altor substante din bauturi si poate creste absorbtia carcinogenelor (whisky vechi se facea din malt afumat); in combinatie cu tutunul, efectele sunt mai pronuntate pe mucoasa esofagiana, faringiana sau a cavitatii orale; efectul alcoolului este constatat in special pe celulele ficatului - cancerele primitive multiple apar de doua ori mai frecvent prin cirotici sau noncirotici.

6.3. Mediul inconjurator influenteaza aparitia cancerelor prin poluarea chimica (industrializare), radiatii asociate cu infectii, malnutritie, etc.

in asezarile urbane cu poluare a aerului si a apei (comparativ cu mediul rural) creste mai ales frecventa cancerului pulmonar;

fumatorii au cancer pulmonar, al cavitatii bucale, faringelui, laringelui sau vezicii urinare mai frecvent decat nefumatorii;

muncitorii expusi la agenti de tipul asbestului, clorurii de vinil, dezvolta cancere mai frecvent ca cei neexpusi;

activitatea sexuala: carcinogenele posibile sau cocarcinogenele pot sa fie transmise venerian; la nivelul colului uterin apare o asociere inalta cu tumorile maligne ale infectiilor cu HPV (human papilloma virus).

6.4. Factorii genetici

Exista unele familii cu predispozitie pentru cancere (ereditar): anomaliile crcomozomiale neereditare cresc de asemenea riscul de aparitie a unor cancere

observatiile clinice - evidentiaza baza mendeliana a transmiterii malignitatilor (xeroderma pigmentosum, polipoza familiala a colonului, sindromul neoplaziei multiple endocrine), mai fiecvent gasite la varsta inaintata.

copii cu boli imunitare primare au o rata foarte inalta a malignitatii limfoide; copii cu boala Down au o crestere a incidentei a leucemici acute de pana la 30 de ori.

translocatia cromozomilor 8 si 14 este asociata cu limfom Burkitt.

7. Mecanismele carcinogenezei

Sunt complexe, desfasurate in timp; punctul de pornire este intr-o singura celula (inca este necunoscut modul de transformare sub actiunea factorilor epidemiologici sau nu), cancerul fiind considerat boala monoclonala. Se iau in discutie: rolul instabilitatii genetice, rolul carcinogenelor, rolul virusilor, rolul factorilor endogeni.

7.1. Instabilitatea genetica este definita de:

- transformarea initiala: se considera ca exista unele organisme "status neoplazic" in care celulele neoplazice care apar sunt fie distruse de mecanisme metabolice sau imune, fie se poate selecta o linie celulara preponderenta de celule neoplazice care se va transforma in subpopulatie predominanta; in timp :se ajunge la multiplicarea celulelor anormale ce pot castiga proprietati carcinogene.

- rolul subsecventelor: fenotipul cancerului insusi este instabil cu eventuala heterogenitate clonala manifestata morfologic sau biochimic. Celulele canceroase au evolutie clonala cu selectia celor mai agresive, rapide in multiplicare si invazive clone, de obicei cu aparitia de subclone salbatice, rezistente la toate metodele terapeutice si eventual letale;

- ipotezele mutatiilor: porneste de la ideea ca toti carcinogenii (substante chimice, radiatii, virusi ) sunt malign; ADN modificat (xeroderma pigmentosum) creste riscul mutagen si demonstreaza ca neoplazia este boala clonala.

7.2. Rolul carcinogenelor este demonstrat prin interactiunea cu ADN. Neoplazia, experimental are minim doua stadii:

- agresiunea primara - initierea - alterarea a smucturii ADN, mutagenica;

- asocierea de favorizatori (promotori) care stimuleaza replicarea celulelor neoplazice (acestia nu sunt carcinogeni, ei actionand dupa initierea cancerului). Doi sau mai multi initiatori pot actiona in combinatie inducand carcinogeneza

7.3. Rolul virusilor Acestia sunt blocanti ai materialului genetic atat ADN cat si ARN; odata patrunsi intracelular, pot modifica informatia genetica.

retrovirusii: sunt virusi ARN care prin replicare formeaza AND proviral care se integreaza in ADN-ul gazdei; transmitand informatie genetica modificata la celulcle urmase; aceste secvente nu nucleotidice 'oncogene virale (-v-oncs)' induc transformarea maligna experimental si sunt in stadiul de a produce cancerele (HIV)

oncogenele -confera o crestere avantajoasa a celulelor tumorale.Diferite oncogene:

a) au functii diferite: factorul de crestere derivat plachetar (PDGF= platele derived growth  factor) este codat prin sis; un receptor al factorilor de crestere epidermici este codat "c-erb-B₂" sau genele care se impiedica in transmiterea semnalelor de la receptori sunt 'ras-oncs';

b) apar interrelationate: stimularea celulelor tumorale cu PDGF conduce la stimularea expresiei altor oncogene "myc" sau "fos".

- genele supresoare tumorale sunt evidentiate prin pierderea sau deletia lor cu favorizarea cresterii tumorale: experimental s-au adaugat gene de retinoblaston in culturi de celule de osteosarcom sau retinoblastom determinand inhibarea multiplicarii tumorale: asocierea de gene P53 in culturi de celule de cancere de san au supresat cresterea; mutatiile P53 au fost identificate in mai multe feluri de celule tumorale, permitand cresterea tumorala.

Anumite omogene au fost identificate si la bolnavi care au cancere periferice:

oncogena "c-myc" : asociata cu translocatia intre cromozomii 8 si 14 in limfomul Burkitt;

oncogena "ras" asociata cu deletia bratului scurt cromozomului 11 in tumora Wilms;

oncogena "c-erb" prezenta in unele cancere de san, asociate cu prognostic rezervat;

oncogena "n-myc" amplifica in copilarie neuroblastomul, corelat cu prognostic bun

oncogena "ras" este activata in adenocarcinoamele pulmonare, corelate cu prognostic rezervat.

Virusi AND: au un rol putin cunoscut in tumorigeneza - virusii AND carcinogeni au coduri pentru anumite proteine (asemenea cu "v-ones") asociate membranei si cu activitate proteinkinazica.

7.4. Rolul factorilor endogeni se bazeaza pe inflexibilitatea modelelor enzimatice in celulele care se transforma de la normal spre malignitate; motivul nu este cunoscut dar s-a constatat cresterea numarului de ribozomi liberi in celulele maligne. Pentru tumorile dependente endocrin s-a constatat ca depind de factori fiziologici (cancerul de san al femeilor are dependenta endocrina putandu-se manipula hormonal cresterea).

8. Diagnosticul neoplaziilor

8.1. Identificarea malignitatilor - cand o leziune a fost identificata ca neoplazie se ia in discutie aspectul macroscopic si microscopic.

Macroscopia sugereaza: tumorile benigne: cresc expansiv, compreseaza structurile vecine, au o capsula frecvent bine definita. Microscopia da certitudinea diagnosticului. Tumorile maligne sunt caracterizate de:

- periferia leziunilor maligne este slab demarcata, celulele neoplazice individuale infiltrand tesutul inconjurator;

- leziunea maligna invadeaza vasele limfatice si sanguine;

- anaplazia (absenta diferentierii) este indicele major al malignitatii. Prima trasatura a malignitatii este pierderea treptata a caracteristicilor tesutului de origine. Studiile clinico-morfologice au aratat pentru tumorile maligne bine diferentiate un prognostic bun. In timp ce aspectul bine diferentiat este vazut si in tumorile benigne si in tumorile maligne dar anaplazia este patognomonica tumorilor maligne.

Anaplazia are ca trasaturi aspecte celulare (pleomorfe ca talie si forma; celulele gigante sunt obisnuite) aspecte nucleare (nucleii mari peste raportul 1/3 cu nucleoli proeminenti, multiplii si gramezile de cromatina, vizibile) si mitoze frecvente si anormale. Analiza kariotipiei arata ca multe, daca nu toate tumorile maligne sunt aneuploide (numarul anormal de cromozomi).

8.2. Identificarea leziunilor precanceroase

Studiile clinic-patologice la nivelul colului uterin, pulmonului, tubului digestiv etc. au demonstrat ca transformarile neoplazice maligne initiale pot fi recunoscute in stadii preinvazive; aceste modificari se transforma in cancere invazive in general intr-o perioada scurta. Aspectele histopatologice diferentiaza cancerele invazive de leziunile preinvazive (cancere in situ - CIS).

Cancerul in situ (CIS este de obicei recunoscut in malignitatile epiteliale (nu sarcoame sau limfoame) prin variate transformari specifice malignitatii strict localizate la nivelul epiteliului fara depasirea membranei bazale. Aceste modificari se identifica si prin examene citologice ceea ce permite realizarea de "screening"-uri in depistarea cancerelor asimptomatice: investigarea unui mare numar de persoane, aparent sanatoase, periodic - de exemplu frotiurile cervico-vaginale prin metoda Babes-Papanicolaou. Aceste leziuni recunoscute si tratate au scazut impresionant numarul celor care se trateaza si decedeaza prin cancerele epiteliale.

8.3. Gradingul si stadializarea tumorala:

Gradul malignitatii este definit de: diferentierea celulelor tumorale (gradul 1 sunt bine diferentiate; gradul IV - aspect anaplazic), plemorfism nuclear, indexul mitotic (numarul de mitoze pe unitate de camp), prezenta necrozei si extinderea invaziei. Prognosticul bolnavului, depinde de gradul malinitatii si gideaza evolutia clinica si tratamentul.

8.4. Stadiul descrierii tumorale (TNM) ia in discutie talia (T) a tumorii

(T₀ = CIS - pana la T₄), numarul de limfoganglioni (noduli sau N) prinsi (N₀ = limfoganglioni fara celule maligne: N_l = noduli locoregionali invadati; N₂ noduli invadati tumoral la distanta) si metastaze (M: M₀ - fara metastaze viscerale; M₁ cu metastaze viscerale). Stadializarea TNM este mai mult utilizata clinic (stadiul 0 - IV ) decat grading-ul dat de histologie.

8.5. Markeri tumorali in unele forme de cancer apar proteine specifice, anormal prezente, substante normale in exces sau reexpresia unor proteine fetale, embrionare, in serul bolnavilor, acestea putand fi utilizate in 'screening'-ul de depistare a cencerului ca si in monitorizarea bolnavilor de cancer pentru identificarea recurentelor; 40-90% din hepatocarcinoame sunt identificate prin prezenta de alfa-feto-proteina (AFP); bolnavii de cancer tiroidian medular au valori crescute de calcitonina.

Gasirea de oncogene sau anomalii cromozomiale specitice cancerului pot fi utilizate in scop diagnostic, posterapeutic sau pentru identificarea bolnavilor inclinati spre cancer. Pe suprafata celulelor (mai ales pentru cancerelc anaplazice) s-au identificat imunohistochimic grupari proteice pentru identificarea de celule epiteliale, nervoase, melanice, limfoide sau cu derivate din mezenchim.