POLIMORFISMUL GENETIC - Polimorfismul si markerii genetici

POLIMORFISMUL GENETIC

Polimorfismul si markerii genetici

Polimorfismul genetic este aparitia intr-o populatie a doua sau mai multe alele pentru un locus cu o frecventa mai mare decat cea pe care o poate mentine mutatia. Polimorfismele sunt diferentele genetice care realizeaza variatiile din interiorul speciilor.

In practica este dificil sa se cunoasca ce frecventa poate fi mentinuta pentru o alela prin mutatie. Se spune ca exista un polimorfism daca cea mai comuna alela pe un locus are o frecventa <

Polimorfismul este general, mai ales in regiunile necodante ale ADNului. Markerul genetic este un caracter cu transmitere ereditara cu alele usor de cunoscut. Un marker genetic implica un polimorfism care poate fi usor detectabil.

Markerul poate sau nu sa fie parte a unei gene structurale. In general cei mai valorosi markeri genetici sunt cei mai polimorfici. Acestia sunt cei pentru care un individ prezinta 2 forme diferite si pentru fiecare forma diferite variante cu frecvente apreciabile in populatie.

Polimorfismele reflecta alterari ale secventelor ADN care pot fi demonstrate prin tehnologii ADN. Proteine alterate, enzime sau antigene si caractere anormale pot toate indica polimorfisme.

Amprenta ADN, care implica de obicei testarea markerilor minisateliti, s-a folosit in stabilirea paternitatii, determinarea zigotismului si identificarea unui individ pe baza unui simplu fragment de sange, par sau alte fragment de tesuturi.

Multe polimorfisme au fost detectate prin identificarea produsilor genici alterati

Variantele ereditare ale enzimelor au o structura proteica modificata. Acest lucru poate fi demonstrat prin alterarea activitatiii enzimatice, mobilitatii electroforetice, termostabilitatii sau alte modificari fizice (variatiile electroforetice si ale activitatii glucozo-6-fosfat dehidrogenezei care sunt comune popoarelor din Africa sau sudul Europei)

Variantele antigenice pot de asemenea reflecta alterarile proteinelor de structura. Se evidentiaza prin teste serologice, reactia de hemaglutinare, sau Atc citotoxici. Grupele sanguine ABO, sistemul Rh si sistemul HLA sunt exemple importante ale polimorfismului antigenic.

Markerii genetici pot fi folositi la determinarea probabilitatii de asocierie a genelor tarate prezente intr-o familie sau la un individ. Pot fi deasemenea folosite la determinarea legaturilor dintre indivizi si la determinarea posibilelor asemanari genetice ale sangelui si tesuturilor unui individ.

Gemenii Din punct de vedere genetic exista doua tipuri de gemeni:

Gemenii monozigoti (MZ) sunt identici, au toate genele comune(98%) si deriva din acelasi zigot care produce doi embrioni prin separare.

Gemenii dizigoti (DZ) au din gene comune, ei se dezvolta din 2 zigoti separati si au aceeasi relatie genetica intre ei ca orice alti frati.

Markerii genetici pot fi folositi pentru determinarea zigotismului.

Gemenii MZ au alele identice pe toti locii testati

DZ difera unul de celalalt printr-un numar substantial de loci.

Markerii genetici pot fi folositi intr-o maniera similara in determinarea zigotismului in cadrul seturilor de tripleti sau alte nasteri multiple

Markerii genetici nu trebuiesc folositi pentru a distinge gemenii de sexe diferite, care sunt de cele mai multe ori dizigoti.

Testarea paternitatii

Testarea paternitatii necesita probe de la copil, mama si tatal prezumptiv

In general paternitatea poate fi confidential exclusa, dar nu cu certitudine, folosind markeri genetici. Sunt posibile doua situatii de excludere:

* paternitatea este exclusa daca nici macar cel putin doua alele ale unui locus (din genotipul tatalui prezumptiv) nu sunt prezente la copil (ex: daca tatal prezumptiv este homozigot pentru un marker genetic pe care copilul nu il prezinta, paternitatea este exclusa)

* paternitatea este exclusa daca tatal prezumptiv pierde o alela pe care o prezinta copilul, dar pe care nu o gasim la mama. Daca copilul are un marker pe care nu-l gasim nici la tata, nici la mama, paternitatea poate fi exclusa.

Probabilitatea paternitatii poate fi calculata pe baza numarului de markeri testati si a frecventei alelelor pentru care copilul este testat. Cu amprenta ADN, care foloseste markeri extrem de polimorfici sansa stabilirii paternitatii creste daca copilul este comparat cu tatal biologic.

Alte utilizari ale markerilor genetici includ urmatoarele:

Determinarea originii sangelui si fragmentelor de tesut obtinute ca probe medico-legale (prin compararea amprentei ADN intre aceste probe si proba recoltata unui eventual suspect )

Identificarea persoanelor disparute: markerii genetici ai unei persoane disparute si cei ai parintilor sau altor membrii ai familiei pot fi comparati pentru a stabili daca exista o legatura reala biologica intre aceste persoane.

Grupurile sanguine sunt importante pentru a preveni accidentele transfuzionale. Grupa de sange reflecta antigenele de pe suprafata hematiei, antigenele care sunt codate de gene polimorfe care in mod obisnuit se transmit mendelian. Aceste antigene se pot identifica prin teste serologice.

Grupul sanguin MN este format din doua alele codominante. De aceea genotipul poate fi determinat direct din fenotip. Grupul sanguin MN nu este important pentru transfuzii sau pentru determinarea compatibilitatii fetale

Grupul sg ABO joaca un rol important in transfuziile sanguine. Exista trei alele majore implicate in realizarea grupurilor sanguine.

* Alela A se exprima codominant. Indivizii care au gena A prezinta AgA pe suprafata hematiilor. Cei care nu au gena A sintetiteaza spontan anticorpii anti AgA.

Alela B prezinta codominanta. Persoanele cu alela B prezinta AgB pe suprafata hematiilor, cei care nu au in genotip aceasta alela dezvolta spontan Atc anti AgB

Alela o este o recesiva a alelelor A si B. Aceasta alela nu induce un Ag de suprafata corespunzator.

Regulile transfuziei sanguine:

* Hematiile care prezinta un anumit Ag pe suprafata hematiilor pot fi transfuzate numai persoanelor cu acelasi antigen ( grupul sg AB poate fi transfuzat numai indivizilor de grup sg AB, dar nu celor A sau B). Pentru ca nu are anticorpi anti A sau anti B grupul AB este primitor universal.

* celulele sanguine (hematiile) lipsite de antigene pot fi transfuzate oricarei persoane (grupul sanguin O este donator universal.)

Sistemul sanguin Rh prezinta o alela (D) care produce un antigen de suprafata major. Indivizii care prezinta acest antigen sunt considerati Rh⁺, cei fara acest antigen sunt Rh^-. Indivizii Rh pozitiv sunt homozigoti sau heterozigoti pentru gena D(DD,Dd), cei Rh ^- sunt homozigoti recesivi.

Indivizii Rh^- sunt capabili sa produca anticorpi anti Ag D, dar fac acest lucru numai cand sunt expusi la sange Rh⁺. Sensibilizarea unei femei Rh^- apare frecvent cand ea este insarcinata cu un fetus Rh⁺ sau in urma unei transfuzii cu sange Rh⁺

Boala hemolitica a nou-nascutului (eritroblatoza fetala) este rezultatul distrugerii hematiilor fetale de Atc materni. Cea mai comuna cauza a bolii hemolitice a nou-nascutului este incompatibilitatea Rh. Riscul aparitiei bolii hemolitice este mare cand mama este Rh^- si tatal Rh⁺. Daca tatal este DD, toate sarcinile mamei sunt expuse acestui risc. Daca tatal are genotip heterozigot (Dd) numai din sarcinile mamei prezinta riscul bolii hemolitice (50 % din fetusi sunt Rh^-)

- boala hemolitica a nou nascutului de obicei nu se manifesta la prima sarcina a mamei, pentru ca sensibilitatea nu apare inainte ca ea sa produca anticorpii anti Rh. Dupa aparitia bolii hemolitice la nou-nascut, reactia hemolitica tinde sa devina tot mai grava la fiecare sarcina urmatoare.

- boala hemolitica la n.n. este de obicei prevenita prin preintampinarea sensibilizarii femeilor Rh^- in urma transfuzilor cu singe Rh⁺ si prin tratarea femeilor Rh^- insarcinate cu anticorpi anti Rh.

Aspecte genetice: sistemul Rh este complex. Gena este duplicata si in completarea antigenului major D, codat la locusul RHD, exista si alte antigene minore (C si E) care sunt codate de locusuri adicente. Ocazional si aceste antigene minore pot avea o semnificatie clinica.

Pentru a preveni rejectia transplantului trebuie sa existe o similitudine cat mai mare intre genele complexului HLA ale donatorului si primitorului

Gemenii homozigoti realizeaza o pereche donator/primitor ideala, pentru ca au complexe HLA absolut identice si locusuri geni identice si pentru alte gene, ceea ce influenteaza succesul transplantelor

Un parinte si copilul sau sunt de obicei haploidentici, ceea ce inseamna ca ei impart unul si acelasi haplotip

Fratii au, de obicei, sansa de 25 % de a fi identici, 50 % de a fi haploidentici si 25 % sa fie complet diferiti fiind posibile 4 combinatii ale haplotipurilor materne si paterne.

Boala genetica si factorii etnici.

Populatiile umane incep de obicei ca populatii mici care treptat se impart in mai multe grupuri. Termenul de "etnic" se refera de obicei la aceste grupe care pot diferi prin cultura, religie, rasa sau limba traditionala. Compararea polimorfismelor mitocondriale a dus la concluzia ca, deoarece mitocondria se transmite pe linie materna, toti oamenii deriva dintr-o mama comuna ancestrala sau, cel putin dintr-un numar mic de mame ancestrale.

Diferentele genetice. Cu exceptia gemenilor monozigoti, fiecare om este diferit din punct de vedere genetic. Polimorfismul este o regula in ceea ce priveste nivelul variatiilor ADN-ului, regiunile noncodante dintre genele active tind sa devina inalt polimorfice. Conceptul "tipul salbatic" care este frecvent folosit in studiile de genetica experimentala nu poate fi folosit la om pentru ca tipul salbatic este homozigot pentru alela normala a tuturor locilor (la om s-a constatat ca fiecare persoana poarta cateva alele mutante care pot cauza boli sau pot predispune la boli in anumite circumstante).

2. Populatiile umane difera genetic

Diferentele fizice includ caractere pe care oamenii le folosesc in mod traditional pentru a defini grupurile etnice (marimea corpului, pigmentatia parului si a pielii, structura fetei)

Diferente medicale: exista o frecventa mai mare a unor boli in randul unor populatii dupa cum se vede din tabelul urmator: