PROLIFERARE TUMORALA; METASTAZARE - CANCER DE SAN

PROLIFERARE TUMORALA; METASTAZARE - CANCER DE SAN

Celulele tumorale au capacitatea de proliferare initiala, productia depasind pierderile. Proliferarea difera de tesutul in care s-a dezvoltat, nutritia e avasculara, capacitatea invaziva e nula si corespondentul histologic e leziunea in situ. Ulterior este obligatorie stabilirea legaturilor vasculare cu gazda (angiogeneza) proces in care intervin elementele matricei extracelulare, factori de crestere, ioni Ca++,heparina, PGE, enzime. Monocitele produc citokine cu activitate angigena: TNF ALFA, BETA, IL-1.

Angiogeneza e influentata de eicosanoizi (acidul linoleic e un precursor al lor). Angiogeneza se apreciaza si cu ajutorul unor antigene endoteliale specifice(factorul VIII). Cantitatea si densitatea elementelor de microvascularizatie arata o corelatie semnificativa cu risc mare de metastazare. Cazurile cu ganglioni invadati au o vascularizatie intensa. Elementele nutritive asigura o difuzie tisulara la o distanta de numai 1-2 mm. Tumoarea creste doar 2-3 mm in diametru pana la instalarea vascularizatiei. Etapa vasculara favorizeaza cresterea tumorala apreciata prin timpul de dublare a volumului tumoral.

Valoarea medie a TD e de 7 luni, cu limite largi: 0,5-28 luni, iar TD al metastazelor e mai mic-2,5 luni. Tumoarea e detectata la cca. 10 la puterea 9 celule (masa de tesut de 1 gram, diametrul de 1 cm) . Perioada oculta e, deci , mai mare in raport cu evolutia clinica. Tumorile cu proliferare lenta au o supravietuire, la 5 ani, de 80-100% fata de 60% in cele cu crestere intermediara. Initierea metastazelor se face cu cca. 10 dublari premergatoare diagnosticului, tumora avand 10 la 6-10 la 8 celule. Frecventa metastazelor e corelata cu: volumul tumorii primare, diferentierea histologica, numarul ganglionilor invadati. Etapele metastazelor:

- eliberarea celulelor tumorale din tumora primara;

- diseminarea pe una din cai (sanguia, limfatica) ;

- oprirea celulelor intr-un organ secundar;

- proliferarea, cresterea celulelor si formarea tumorii secundare.

- metastazele din metastaze . Celulele sau embolii tumorali pot exista in interstitii in stare inactiva mult timp, supravietuirea si proliferarea fiind limitate pana la initierea angiogenezei. Celulele canceroase mamare interactioneaza cu celulele si tesuturile normale in perioadele de crestere, invazie si metastazare. Atasarea la matricea extracelulara e mediata de receptoride suprafata ai matricei ce fac legaturi citoschelet-matrice.

Integrinele sunt molecule heterodimerice (au subunitati alfa si beta) si majoritatea leaga mai mult de un ligand. Ele apartin la cel putin 3 familii, cea mai mare fiind beta 1 (VLA) ce cuprinde 7 integrine. Expresia unor integrine depinde de gradul diferentierii celulare: expresiile alfa 2 beta 1 si alfa3 beta1 sunt reduse sau absente. Alfa 2 beta 1 e corelata cu prezenta ER.

Interactiunile intre celulele canceroase si laminina sunt importante pentru invazie si metastazare, laminina fiind o componenta majora a membranei bazale. Laminina are 2 receptori: unul inclus in grupul integrinelor, altul implicat in invazie si metastazare. Acesti receptori sunt mai intens exprimati in carcinoamele mamare infiltrative decat in leziunile in situ, in celer benigne si in tesutul mamar normal. Celulele carcinomatoase erodeaza membrana bazala , traverseaza matricea de colagen interstitial, penetreaza membrana bazala vasculara pentru a ajunge in circulatie si a metastaza. In invazie si metastazare sunt implicate mai multe proteaze.

Catepsina D este o proteaza lizosomala estrogenodependenta implicata se pare in turn over-ul proteic celular. Este sintetizata ca precursor inactiv si are 3 izomorfe detectate in cantitati mari in tesutul canceros mamar comparativ cu tesutul normal sau cu cel din procesele benigne. Ea favorizeaza invazia direct prin digestia proteinelor si a proteoglicanilor membranei bazale si matricei interstitiale sau prin activarea altor enzime si poate lega receptorii IGF-II, cu efecte mitogene.

Metaloproteazele sunt asemanatoare structural si functional: active la pH neutru, prezinta ioni Z++ la sediul actiunii, degradeaza molecule ale matricei extracelulare. Cele majore sunt: colagenaza IV, stromelizina I, stromelizina II.

Stromelizina detectata in celulele mamare stromale are o gama larga de substraturi: colagen IV, fibronectina, laminina, elastina, proteoglicani. Stromelizina 3 are rol potential in progresia carcinoamelor umane in toate tumorile mamare invazive. Metastazarea e o crestere tumorala distincta si separata de tumora primara ce reproduce caracterele sale morfo-functionale. Dupa invazia locala, celulele migreaza la distanta de tumora primara, intra in vase si se blocheaza in capilarele diferitelor organe. Accesul in sistemul limfatic se face la nivelul capilarelor limfatice, lipsite de membrana bazala si care au jonctiuni permeabile, etapa urmatoare fiind ganglionii limfatici regionali. Celulele tumorale intra in ganglioni prin venele aferente, primul sediu de metastazare fiind sinusul subscapular. In stadiile avansat diseminarea sanguina e preponderenta. Patrunderea in sistemul sanguin se face prin invazia directa sau prin anastomozele cu sistemul limfatic. Diseminarea sanguina e eficienta,dar persistenta e redusa (mai putin de 0,1%, restul celulelor fiin distruse de factori mecanici si imunologici). Celulele tumorale oprite in reteaua capilara induc o reactie inflamatorie nespecifica acuta. Se elibereaza astfel citokine ce stimuleaza endoteliul vascular care va expune selectine (proteine Ca++ dependente exprimate si pe limfocite si plachete) prin care se ataseaza celulele tumorale la peretele vascular. Primele metastaze pot fi puncte de plecare pentru altele, constituind o "cascada".