REACTIA INFLAMATORIE

REACTIA INFLAMATORIE

Inflamatia reprezinta reactia complexa nespecifica a organismului fata de actiunea unor agenti patogeni, care se manifesta printr-un ansamblu de modificari metabolice, functionale si structurale, de natura vasculo-conjunctiva. Tulburarile sunt locale si generale, unele cu caracter adaptativ, altele cu caracter compensator. Etapele acestui proces se succed intr-o ordine bine determinata, sub influenta substantelor chimice care apar succesiv in focarul inflamator (mediatori chimici ai inflamatiei) si care au o actiune specifica asupra celulelor si a vaselor sanguine.

Cauzele capabile sa induca fenomene inflamatorii sunt: exogene (agenti mecanici, termici, radianti, chimici si biologici) si endogene (necroza, substante chimice de tipul acizilor, hipoxie, alterari genetice, depunerile de saruri in tesuturi, tulburarile trofice ale sistemului nervos). Cel mai frecvent reactiile inflamatorii apar in urma fenomenelor infectioase si parazitare.

Din punct de vedere al terminologiei, denumirea inflamatiei deriva de la radacina numelui organului/tesutului lezat si sufixul "-ita" (ex. gastrita, miocardita). Exista si exceptii, astfel: inflamatia pulmonului - pneumonie, inflamatia complexului faringian - angina.

Ca proces patologic, inflamatia se caracterizeaza prin urmatoarele semne cardinale: roseata (rubor), tumefactie (tumor), caldura (calor), durere (dolor) - enuntate de Celsus si completate de Virchow cu cel de disfunctie (functio laesa).

S-au definit 3 faze de derulare a fenomenului inflamator, astfel:

- faza initiala - alterativa (congestie activa si staza)

- faza de amplificare - vasculara (exsudare si diapedeza )

- faza terminala - proliferativa

Faza alterativa (initiala) dureaza de la cateva minute pana la cateva ore si debuteaza cu ruperea echilibrului fiziologic molecular si/sau celular in tesutul conjunctivo-vascular, ca urmare a actiunii agentilor flogogeni (producatori de inflamatie). Acesti agenti provoaca leziuni vasculare (rupturi capilare, hemoragii) si leziuni tisulare (leziuni sau distrugeri ale celulelor, distrugerea retelei de colagen etc.).

Factorii declansatori ai inflamatiei pot fi de natura imuna sau nu. Factorii neimuni pot fi reprezentati in plan molecular de activarea factorului Hageman al coagularii, activarea sistemului kininelor si activarea pe cale alterna a complementului, iar in plan celular de mastocite si de trombocite.

Activarea factorului Hageman (prin contact cu suprafata electronegativa endoteliului vascular, cu endotoxinele bacteriene sau cu cristalele de urati) se soldeaza cu initierea coagularii dar si a fibrinolizei (activarea plasminogenului plasmatic), ambele cu eliberare de produsi cu rol vasoactiv si chimiotactic. De asemenea, activarea factorului Hagemann este responsabila de declansarea cascadei kininelor, in care, in 20-30 sec. prekalicreina plasmatica este transformata in kalicreina, care cliveaza kininogenul plasmatic, cu producerea de kinine (bradikinina, kalidina etc.), al caror efect este puternic vasoactiv si de declansare a primelor senzatii dureroase (de foarte scurta durata). Activarea kininelor se mai poate realiza si prin eliberarea kalicreinei lizozomale, in urma distrugerii celulelor.

Activarea complementului pe cale alterna (de catre endotoxine bacteriene, veninuri, paraziti, celule tumorale, sistemul kininelor) este responsabila de eliberarea de factori proinflamatori cu proprietati analoage kininelor (C4a, C2b), responsabili de degranularea bazofilelor si a mastocitelor si cu efect vasodilatator si chimiotactic pentru neutrofile (C3a sau C5a - anafilatoxine) sau favorizanti ai fagocitozei (C3b).

Activarea mastocitelor (prin agresiuni termice si mecanice, radiatii, toxine, hipoxie, C5a, colagen denaturat etc.) se soldeaza cu eliberarea de histamina, care are efect scurt, pana la 30 min.. Histamina activeaza fibrele nervoase senzitive, cu eliberare de substanta P (mediator al durerii si amplificator al degranularii mastocitare), induce vasodilatatie capilara (vasodilatatie arteriolara si vasoconstrictie venulara), induce prurit (actiune directa asupra terminatiilor nervoase) si este puternic chemotactica pentru eozinofile (care o anihileaza).

Activarea trombocitelor (prin contact cu colagenul endoteliului vascular) se soldeaza cu obliterarea rupturii peretelui vascular, cu initierea coagularii si cu eliberarea de factori flogogeni (serotonina, histamina). Serotonina provoaca vasodilatatie capilara (vasoconstrictie venulara) si durere.

Factorii imuni sunt reprezentati in plan molecular de activarea complementului pe calea clasica, iar in plan celular de catre limfocitele T si B, mastocite si granulocite bazofile.

Indiferent daca declansarea inflamatiei se realizeaza pe cale imuna sau nu, in tesut vor fi eliberati rapid, in ritm exploziv, mediatorii vasoactivi, care determina congestie locala. In unele situatii congestia locala poate fi de origine nervoasa, reflexa, tranzitorie, rapid preluata insa de substantele flogogene. Aceste substante provoaca schimbari de tonus vascular, cu contractia celulelor endoteliale si cresterea spatiilor intercelulare si cu depolimerizarea substantei fundamentale perivasculare si distrugerea membranei bazale.

Faza vasculara (de amplificare) cuprinde fenomene microcirculatorii care permit modularea afluxului sanguin din zona afectata. Exacerbarea fenomenelor vasomotorii este responsabila de staza sanguina si exsudarea plasmei, insotite de fenomene de diapedeza. Amplificarea este datorata mediatorilor inflamatori deja existenti (se potenteaza reciproc), fagocitelor (maresc intensitatea fenomenelor) si prezentei lipidelor bioactive (eliberate lent de celule).

Se disting doua stadii: vasculo-exsudativ si celular.

Etapa vasculo-exsudativa se manifesta initial prin vasodilatatie, cu cresterea cantitatii de sange arterial in teritoriul lezat (congestie activa). In cazul ruperii peretelui vascular se observa hemoragie. Modificarile vasculare sunt dependente de actiunea mediatorilor chimici eliberati in prima faza, indeosebi histamina si serotonina, secretate de polimorfonuclearele bazofile, si includ si modificari ale suprafetei celulelor endoteliului capilar din zona afectata. Alterarea capilarelor permite plachetelor si leucocitelor sa adere la perete prin intermediul trombinei si al Ca ²⁺. Tromboxanul si PAF (Platelet Activating Factor), eliberate ca urmare a adeziunii trombocitare, favorizeaza aderarea in continuare a altor plachete, cu formarea coagulului de fibrina.

Actiunea aminelor vasoactive (histamina, serotonina) se manifesta prin cresterea permeabilitatii endoteliului capilar, ale carui celule devin globuloase, marind astfel spatiile intercelulare, reducand lumenul capilar si incetinind circulatia sangvina. Histamina, prin efectul vasoconstrictor asupra venulelor postcapilare, accentueaza incetinirea circulatiei sangelui favorizand congestia si exsudarea. Lipsa de continuitate a peretelui vascular permite exsudarea plasmei, migrarea extravasculara a leucocitelor si difuzarea substantelor plasmatice cum ar fi: factorii de coagulare, componenti ai complementului, anticorpi, kinine, interleukine. Odata cu plasma, va parasi patul vascular si o mare cantitate de proteine, ceea ce are drept rezultat formarea edemului si a unui exsudat inflamator bogat in fibrina. Hipoxia locala instalata va altera considerabil conditiile de supravietuire ale celulelor endoteliale, contribuind la necroza acestora, ceea ce va amplifica fenomenele de exsudare.

Scaderea pH-ului in tesutul inflamat (acidoza locala) va creste gradul de disociere a sarurilor minerale, respectiv presiunea osmotica. Depolimerizarea moleculelor complexelor coloidale sub actiunea majora a hialuronidazei are drept consecinta cresterea hidrofiliei tisulare (creste presiunea oncotica), cu acumularea de apa. Astfel, exsudatul inflamator rezulta prin actiunea conjugata a trei categorii de facori: factori care modifica permeabilitatea vasculara, factori care modifica presiunea sangelui si factori care modifica presiunea osmotica si oncotica in tesuturi.

Tulburarile metabolice locale determina acumularea unor factori algogeni (serotonina, bradikinina, prostaglandina, exces de K⁺ si H⁺), care, impreuna cu compresiunea terminatiilor nervoase, provoaca durerea.

Etapa celulara. debuteaza din etapa anterioara si se prelungeste pana in faza reparatorie si corespunde invaziei in focarul inflamator a diferitelor tipuri de celule.

Diapedeza incepe cu marginatia leucocitara, se continua cu aderarea la endoteliu si este finalizata cu traversarea peretelui vascular, prin emiterea de pseudopode si prin miscari ameboidale. Diapedeza este favorizata de incetinirea circulatiei locale si cresterea - sub actiunea mediatorilor inflamatiei - a moleculelor de adeziune  de la nivel endotelial, care actioneaza cu integrinele de pe suprafata granulocitelor. Ajunse in focarul inflamator fagocitele vor ingera particulele straine, pe care le vor digera cu ajutorul unui echipament enzimatic bogat (hidrolaze acide, peroxidaze, fosfataze, lizozim, proteine cationice, colagenaze, elastaze, lipaze) si a radicalilor liberi oxigenati (fagocitoza).

Polimorfonuclearele (mai ales neutrofilele) traverseaza peretele vascular atrase fiind de substantele cu efect chemotactic, ce predomina in etapele precoce ale fenomenului inflamator acut. Diapedeza polimorfonuclearelor debuteaza la 4-6 ore de lka initierea inflamatiei, este maxima la 12 ore si regreseaza dupa 24 de ore. Neutrofilele digera complet agentii flogogeni si resturile celulare. Durata lor de viata fiind scurta (2-3 zile) acestea degenereaza si mor rapid, eliberand in mediu enzime litice si metaboliti, cu efecte flogogene, care se vor adauga la cele existente. Ulterior migreaza monocitele, care in tesuturi se transforma in macrofage, celule fagocitare mai active decat polimorfonuclearele, prezente in toate fenomenele inflamatorii cronice. Diapedeza monocitelor este maxima la 24 de ore de la initierea procesului inflamator. Monocitele digera incomplet materialul fagocitat, pastrand anumiti determinanti antigenici, pe care ii vor prezenta la suprafata membranei (antigen presenting cell) pentru a fi preluati de limfocite, pregatind astfel raspunsul imun. Macrofagul elibereaza si citokine cum sunt IL-1, IL-6, IL-8, TNF, care participa la generarea febrei, la aderarea granulocitelor la peretele endotelial si la stimularea producerii de proteine ale fazei acute ale inflamatiei.

Ansamblul celulelor prezente in focarul inflamator (fagocite, limfocite, fibroblaste) a fost denumit granulom.

In faza vasculara a inflamatiei, un rol important il au lipidele bioactive, produse de mastocite, plachete si fagocite. Lipidele bioactive rezulta in urma activarii fosfolipazei A2 membranare, care duce la eliberarea de acid arahidonic si PAF (Platelet Activating Factor) din fosfolipidele membranare. PAF determina activarea trombocitelor (cu eliberare de serotonina, Pg si din nou PAF) si a fagocitelor. Acidul arahidonic este metabolizat, cu producere de eicosanoizi: prostaglandine (Pg), prostacicline (Pc), leucotriene (LT) si tromboxani (Tx), care amplifica si mentin efectele vasomotorii, dureroase si chemotactice deja induse in focarul inflamator de catre mediatorii produsi in fazele anterioare.

Faza proliferativa constituie etapa in care se realizeaza repararea sau inlocuirea tesuturilor afectate. Procesele proliferative sunt induse de excitarea receptorilor de catre agentul nociv, produsii de dezintegrare si produsii metabolici. Calitatea repararii tisulare depinde esential de natura si agresivitatea agentului flogogen, dar si de eficacitatea mecanismelor de aparare.

In aceasta faza se amplifica procesele prin care se incearca stabilizarea inflamatiei, prin sintetizarea de mediatori sau prin activarea de sisteme capabile de a neutraliza factorii proinflamatori, astfel:

coagularea sangelui este controlata prin fibrinoliza, sub actiunea plasminei;

mediatorii eliberati de mastocite (histamina) sunt inactivati de granulocitele eozinofile;

macrofagele, prin intermediul IL-1, cresc sinteza a si b globulinelor in ficat, in defavoarea albuminelor. Globulinele sunt adevarati markeri ai procesului inflamator, care favorizeaza cresterea vitezei de sedimentare, inhibarea sistemelor enzimatice activate de mediatorii inflamatori, anihilarea efectelor radicalilor liberi oxigenati, inhibarea fosfolipazei A2, dezactivarea fagocitelor si diminuarea raspunsului imun mediat celular;

macrofagele sunt inactivate de mediatorii produsi de celulele endoteliale, trombocite, limfocite T;

anafilotoxinele sistemului complement sunt degradate rapid de catre carboxipeptidazele plasmatice;

enzimele lizozomale sunt neutralizate de catre antiproteaze plasmatice si tisulare, cum sunt a-1- antitripsina si a-2-macroglobulina;

radicalii liber oxigenati sunt neutralizati la nivel plasmatic, interstitial si celular de catre ceruloplasmina, transferina, superoxid-dismutaza, catalaza, glutation-peroxidaza.

In afara de mecanismele hormonale si celulare, exista si o reglare la nivel nervos, mediata de sistemul nervos vegetativ simpatic. Ex: cortizolul eliberat in urma stimularii simpaticului induce sinteza de molecule ce determina macrofagul sa produca inhibitori pentru fosfolipaza A2, induce redistribuirea leucocitelor producand limfopenie, eozinopenie, monocitopenie si neutrofilie, precum si inhibarea producerii a numeroase citokine.

Pentru a se purea produce proliferarea tisulara este necesar ca intai sa se realizeze 'curatarea' focarului de resturi tisulare, de germeni patogeni, de corpi straini si de exsudatul excedentar. Acest fenomen se realizeaza cu ajutorul macrofagelor (fagocitoza) si al circulatiei limfatice (drenarea exsudatului). Odata acest proces finalizat, repararea tesutului conjunctiv se va realiza prin intermediul a doua fenomene: neoangiogeneza si sinteza de colagen si glicozaminoglicani de catre fibroblaste, fenomene conditionate de derularea evenimentelor din fazele precedente ale inflamatiei. Neoangiogeneza este indusa de citokinele produse de macrofagul activat (IL-1, TNF-Tumor Necrosis Factor), iar proliferarea si activitatea de sinteza a fibroblastelor este stimulata de citokine produse de trombocite (PDGF - Platelet Derrivated Growth Factor) si macrofage (IL-1, FGF - Fibroblast Growth Factor, TNF).

Tesutul de granulatie patrunde in focar de la periferie si inlocuieste treptat tesutul necrozat. La intretinerea proliferarii contribuie si infiltratul leucocitar (prin activitate enzimatica, citokine) si conditiile diferite existente la periferia focarului fata de centrul acestuia (pH mai crescut, presiune osmotica si oncotica mai scazute). Intre tesutul sanatos si cel inflamat exista o bariera fibrino-celulara care limiteaza generalizarea infectiei.

Tesutul conjunctiv tanar, nou-format, este hipervascularizat si are aspectul unui tesut care 'inmugureste' ('muguri carnosi'). La inceputul vindecarii tesutul de reparatie va fi mai bogat in celule si lichid, iar catre final vor predomina fibrele (colagen, elastina etc), in defavoarea celulelor.

Refacerea tesuturilor se poate realiza astfel:

- restabilire integrala (rezolutie) - atunci cand leziunile nu au fost foarte extinse si nu a fost afectata stroma conjunctiva a organului;

- cicatrizare - in urma unor distrugeri severe, cu formarea unui tesut de granulatie, fara restabilirea integrala a functiei;

-supuratie - este consecinta multiplicarii a bacteriilor (germeni piogeni) in focarul inflamator, datorita unei fagocitoze insuficiente;

Cicatrizarea poate fi primara sau secundara. Cicatrizarea primara caracterizeaza leziunile inflamatorii mici, usoare, si se deruleaza astfel:

formarea exsudatului sangvinolent;

formarea coagulului de fibrina;

invadarea coagulului de catre fibroblaste si capilare de neoformatie;

proliferarea si migrarea celulelor epiteliale de la periferie, cu tendinta de a acoperi solutia de continuitate (proliferarea tesutului de granulatie este limitata de contactul cu epiteliul);

maturarea fibroblastelor si sinteza de colagen;

maturarea colagenului si diminuarea vascularizatiei.

Cicatrizarea secundara caracterizeaza leziunile inflamatorii mari, cu pierderi de substanta, in care este necesara o cantitate mare de tesut de reparatie. In acest tip de cicatrizare se amplifica procesele de invadare cu fibroblaste si capilare, precum si proliferarea celulelor epiteliale.

Tesutul de granulatie se matureaza de la baza catre suprafata, pana cand intreaga arie este transformata intr-o masa de tesut fibros, initial de culoare rosie, iar mai apoi - pe masura ce cicatricea devine avasculara - cu aspect palid. La incheierea cicatrizarii volumul tesutului de reparatie se poare reduce astfel incat sa ramana mai restrans decat defectul initial.

Evolutia inflamatiei este conditionata de reactivitatea organismului, caracteristicile agentului flogogen, starea functionala a receptorilor, localizarea focarului inflamator, integritatea morfofunctionala a sistemului endocrin, etc. Consecintele inflamatiei pot fi diferite, in functie de modul de derulare a mecanismelor, de maniera coordonata si controlata sau amplificate si prelungite anormal. Astfel, inflamatia se poate finaliza prin:

vindecare: completa (regenerare) sau incompleta (cicatrizare). Vindecarea cu restabilirea morfofunctionala a tesuturilor se numeste 'per primam intentionem' si este caracteristica pielii si oaselor, iar vindecarea fara restabilirea morfofunctionala a tesuturilor se numeste 'per secundam' si se presupune vindecare fara cicatrici.

cronicizare: cand germenii sunt relativ rezistenti la fagocitoza sau intervin si alti agenti flogogeni, existand un fenomen de autointretinere cu imposibilitatea stabilizarii procesului inflamator si cu aparitia granulomului (persista modificari morfofunctionale locale si generale).

moarte: cand focarul de distructie este localizat intr-un organ vital (cord, pulmon, rinichi, creier).

Clasificarea inflamatiilor

a. In functie de procesele fundamentale predominante:

- inflamatii cu caracter alterativ, in care predomina distrofiile;

- inflamatii exsudativ-infiltrative, in care predomina procesele vasculare (exsudarea, diapedeza);

- inflamatii cu caracter proliferativ, in care predomina procesele proliferative.

Inflamatiile exsudativ-proliferative, dupa caracterul exsudatului pot fi: seroase, hemoragice, purulente, putride, catarale, fibrinoase. La viscere, proliferarea excesiva determina ciroza (inlocuirea parenchimului cu tesut conjunctiv), care se poate prezenta ca forma atrofica (reducerea volumului organului) sau hipertrofica (cresterea volumului organului)

b. In functie de caracterul evolutiv:

- inflamatii acute -in care predomina procesele vasculo-exsudative;

- inflamatii cronice -in care predomina procesele proliferative;

- inflamatii subacute -in care sunt asociate procese vasculo-exsudative cu procese proliferative.

c. in functie de status-ul reactivitatii organismului:

- inflamatie normoergica

- inflamatie hipoergica

- inflamatie hiperergica

Semnificatia biologica a reactiei inflamatorii

Studiul dinamicii raspunsului infalmator ofera argumente care indica rolul salutar al acestuia in organism. Derularea diferitelor etape ale inflamatiei conduc la mobilizarea eficace a mijloacelor de aparare ale organismului, capabile de a elimina agentii agresori si structurile tisulare alterate, in vederea pregatirii refacerii tisulare si de participare la castigarea starii de imunitate.

Caracterul adaptativ-filactic al reactiei inflamatorii este sustinut de:

prezenta exsudatului - exsudatul dilueaza substantele toxice rezultate din procesul inflamator, atenuand nocivitatea si indepartandu-le; neutralizeaza toxinele si microbii prin anticorpii continuti; constituie bariera fibrino-leucocitara ce preintampina extinderea procesului;

rolul de bariera a substantei fundamentale - in functie de gradul de polimerizare, substanta fundamentala se constituie ca bariera in calea invaziei/dispersiei agresorilor;

procesul proliferativ de la periferia focarului inflamator este un fenomen adaptativ-constructiv;

activitatea unor resorturi filactice specifice si nespecifice: febra, exagerarea reactiei leucocitare, intensificarea fagocitozei, stimularea anticorpogenezei.

In evolutia fenomenului inflamator sunt implicate si sistemul nervos si endocrin. Din cadrul sistemului nervos vegetativ, componenta ortosimopatica (adrenergica) actioneaza antiflogistic, iar componenta parasimpatica (colinergica) actioneaza proflogistic.

Sistemul endocrin intervine in desfasurarea inflamatiei astfel: STH, TSH, aldosteronul, si DOCA favorizeaza inflamatia, iar ACTH-ul si corticosteroizii sunt preponderent antiinflamatori.

Reactia inflamatorie apare astfel ca fiind o reactie favorabila organismului, dar care poate prezenta deviatii ce se pot finaliza cu manifestari nefavorabile acestuia. Dintre acestea socul anafilactic si socul endotoxic sunt cele mai grave.

Socul anafilactic poate fi declansat prin reintroducerea in organism a unui antigen pentru care organismul este imunizat deja, prin elaborarea de IgE. Degranularea brutala exploziva a bazofilelor si a mastocitelor (eliberare de histamina) sub influenta IgE poate produce perturbari grave hemodinamicii, cu aparitia colapsului vascular generalizat si/sau a edemului pulmonar.

Socul endotoxic apare consecutiv infectiilor microbiene (mai ales cu germeni Gram -) si este indus de catre endotoxinele elaborate de bacterii. Aceste endotoxine pot declansa reactii inflamatorii violente prin activarea directa a trombocitelor, a complementului si a factorului Hageman al coagularii, manifestate prin colaps si sindrom hemoragic. Colapsul are la baza dilatarea patului vacular venular si exsudarea plasmei, iar sindromul hemoragic are la baza coagularea intravasculara diseminata.