SINDROMUL DE IMUNODEFICIENTA DOBANDITA (S.I.D.A.)

SINDROMUL DE IMUNODEFICIENTA DOBANDITA (S.I.D.A.)

Daca primele informatii despre aceasta boala se situeaza in timp pe la inceputul anilor `80, odata cu cercetarile colectivelor de la Paris (sub conducerea Prof. Luc Montagnier) si din SUA (condus de Robert Gallo), facute publice in anii 1983-1984, studierea ulterioara a unor seruri pastrate la freezing de la anumiti bolnavi decedati fara diagnostic a permis diagnosticarea retroactiva a infectiei inca din 1950. In urma unui studiu matematic de probabilitate statistica privind dinamica procesului epidemic, s-a putut conchide ca primele cazuri ar fi aparut cu 150-160 de ani anterior in Africa Centrala, cu extindere ulterioara in restul lumii (la inceput in zonele rurale, apoi si urbane). Descoperirea primelor cazuri in afara Africii este doar consecinta evolutiei deosebite a capacitatii de diagnostic in momentul amintit in tarile cu dezvoltare socio-economica foarte mare.

SIDA este expresia clasica si biologica a unei perioade avansate in evolutie a infectiei cu virusul HIV.

DEFINITIE

Infectia cu virusurile imunodeficientei umane HIV (1 si 2) este specific umana si foarte contagioasa, caracterizata printr-o evolutie stadiala, indelungata, cu manifestari clinice initiale de boala acuta benigna, urmate de o lunga perioada de sanatate aparenta si in final de reexprimarea clinica de graviditate progresiva cu sfarsit letal. Infectia produce degradarea specifica, lent progresiva, a mecanismelor de aparare la infectii, ceea ce explica usurinta cu care, sub un anumit prag de decifit imun, pacientul contracteaza diverse infectii oportuniste, poate dezvolta diverse tumori sau poate suferi afectari ale sistemului nervos central, care antreneaza sfarsitul letal.

ETIOLOGIE

Virusul

Virusul HIV 1 a fost descoperit aproape concomitent de catre Luc Montagnier (1983), care l-a denumit LAV (Limphadenopathy Associated Virus) si de catre Robert Gallo (1984), care i-a dat numele de HTLV-3 (Human T Limphotropic Virus - 3).

Actuala denumire H.I.V. ("Virusul imunodeficientei umane") dateaza din 1986, in urma deciziei unui comitet international de nomenclatura - rezolvand prin consens atat problema prioritatii cercetarilor, cat si deruta creata prin circulatia paralela a celor doua denumiri.

HIV 2 afost descoperit mult mai recent la pacienti proveniti de pe coasta occidentala a Africii si se deosebeste de HIV 1 si antigenic si printr-o evolutie mai lenta a bolii.

HIV este un virus ARN din familia retrovirusurilor (denumire data tuturor virusurilor purtatoare de "revers-transcriptaza"). Mai exista in patologia umana si alte retrovirusuri dintre care, inca din 1980, deci anterior descoperirii HIV, erau cunoscute HTLV-1 si HTLV-2, implicate in etiologia unor boli mai rare (HTLV-1 este cauzator al unor limfoame si leucemii ale celulelor T si al paraparezei spastice a adultului raspandita in Japonia si in alte tari orientale, iar HTLV 2 provoaca leucemia "cu celule paroase").

Retrovirusurile formeaza trei mari familii:

oncovirusuri (HTLV-1 si HTLV-2, HTLV-5);

lentivirusuri (HIV 1 si HIV 2), ale caror caracteristici sunt figurate in tabelul nr. 1;

spumavirusuri - cu circulatie la animale.

Virusurile HIV au mai multe subtipuri diferentiate in baza secventelor genei env.

Astfel, HIV 1 formeaza:

grupul Major cu 8 subtipuri notate de la A la H;

grupul O (outgroup) cu 3 subtipuri O. 1, O. 2 si O. 3 - caracteristice bolnavilor dintr-o arie centrala africana (Camerun si alte tari).

HIV 2 are mai multe subtipuri filogenetice, notate de la A la E.

Tabelul nr. 1 - Caracterele generale ale lentivirusurilor

HIV este relativ putin rezistent in mediu; este distrus la caldura la 60 de grade in 30 de minute, ca si la actiunea celor mai multi dezinfectanti in uz (detergenti, apa oxigenata, alcool, clorhexidina etc.).

Structura: virusul HIV poseda o nucleocapsida in forma conica si de structura proteica (ce diferentiaza antigenic proteinele P. 17 la exterior si P. 24 mai profunda), ce inchide in interior doua lanturi de ARN viral, nucleoproteinele p7 si p9 - implicate in reglarea expresiei genelor - si mai multe enzime - proteaza, integraza si reverstranscriptaza; nucleocapsida este invelita la exterior de o anvelopa de natura lipidica, la suprafata careia strabat 72 de formatii aciculare formate din doua glicoproteine - Gp. 41 si Gp. 120 - legate intre ele necovalent si esentiale penetrarii virusului in celulele gazda.

ARN viral este constituit din trei gene comune tuturor retrovirusurilor (denumite "clasice" - si anume gag pol si env) si mai multe gene specifice, proprii (tat si rev, vif, nef, vpr si, doar la HIV 2, vpx). Este remarcabila variabilitatea genomului HIV, atat pe parcursul infectiei la acelasi bolnav, cat si de la un pacient la altul. Cea mai variabila dintre genele clasice este gena env, care codeaza glicoproteinele anvelopei (Gp. 110, Gp. 120 si Gp. 160), iar dintre genele specifice - gena nef ("negative factor").

Aceasta variabilitate pare a explica in buna masura atat persistenta infectiei intracelulare, cat si eludarea raspunsului imun al organismului sau rezistenta medicamentoasa.

In urma actiunii intracelulare a reverstranscriptazei, va lua nastere un DNA viral care poseda la capete doua secvente genetice denumite "Long Terminal Repeat" (LTR), care i-ar permite sa se insereze in ADN-ul celulei gazda. Aceasta integrare in genomul celulei ar explica atat replicarea virala, cat si perpetuarea infectiei la celulele fiice ale gazdei - iar pana de curand se considera ca ar conferi si o capacitate de a persista latent si inactiv ca un viroid - ipoteza abandonata dupa cercetari ulterioare.

PATOGENIE

In infectia HIV au loc o suma de procese biologice congruente, ce pot fi incadrate in trei aspecte esentiale:

1 - replicarea virala in celulele gazdei;

2 - repercursiunile infectiei extensive celulare asupra sistemului de aparare imuna;

3 - consecintele prabusirii capacitatii de aparare imuna.

Replicarea virala. Celulele tinta susceptibile infectiei HIV

Toate celulele umane ce poseda antigenul de histocompatibilitate CD. 4 sunt susceptibile infectiei, atat in vivo, cat si in vitro - rolul central avandu-l insa limfocitele T - helper. Alaturi de acestea au fost identificate si alte celule neposesoare de receptori CD. 4 (vezi tabelul nr. 2).

Tabelul nr. 2 - Celulele susceptibile infectiei HIV

Ciclul replicativ incepe imediat dupa patrunderea virusului in organism si parcurge mai multe etape:

etapa initiala, de penetrare intracelulara este realizata prin interactiunea complexa dintre glicoproteinele anvelopei virale si receptorul CD. 4, alaturi de alti coreceptori aflati la suprafata membranei celulare:

- gp. 41 intra in membrana celulei gazda cu fuziunea celor doua membrane;

- virusul pierde anvelopa si nucleocapsida penetreaza celula;

- nucleocapsida se dezintegreaza eliberand RNA retroviral;

- ARN viral este transcris intr-un DNA complementar sub actiunea reverstranscriptazei;

- acest DNA proviral se integreaza in genomul celulei gazda;

- sinteza noilor virioni este dirijata de DNA celulei infectate:

- prin intermediul unui RNA mesager eliberat in citoplasma, initiaza sinteza proteinelor virale;

- proteinele virale se asambleaza cu RNA din genomul viral, formand nucleocapside fiice;

- iesirea din celula a noilor virioni se face prin inmugurire, astfel completandu-se structura si cu un invelis lipidic;

- noii virioni sunt gata de a infecta alte celule.

Dinamica virala si celulara

Folosind un model matematic de analiza a incarcarii virale, s-a putut preciza ca durata supravietuirii unei celule producatoare infectate - si deci, a unui ciclu replicativ, este de 2,2 zile (T = 1,6 zile). Este, astfel, evident ca turn-overul celular este foarte rapid iar scaderea acestei rate nu este consecinta infectiei. Aceasta sugereaza ca prabusirea numarului de celule CD. 4, caracteristica in evolutia pacientilor infectati este doar consecinta replicarii virale si distructiilor celulare si nu se datoreaza scaderii ratei de multiplicare celulara. Concluzia este optimista, presupunand pastrarea, chiar in stadii avansate ale bolii, a capacitatii de recuperare a fondului celular prin multiplicarea celulelor sanatoase restante, daca se reuseste stoparea terapeutica a replicarii virale.

Tot prin modele matematice s-a ajuns si la alte concluzii:

- numarul noilor virioni aparuti depaseste 10 miliarde zilnic. Circa 30-50% din virionii existenti la un moment dat provin din celulele infectate in ziua precedenta;

- durata medie a unui ciclu replicativ al HIV in vivo este de 1,2 zile, (din care persistenta in plasma este de 0,3 zile (6-8 ore), iar durata intracelulara de 0,9 zile);

- timpul necesar formarii unei noi generatii virale este pentru HIV de 2,6 zile - cu ceva mai mult decat supravietuirea unei celule;

- nivelul plasmatic de RNA viral este foarte mare in cursul fazei de primoinfectie clinic manifesta (minim 30.000 si maxim 175.000.000 copii virale/ml, cu o medie de 23.000.000/ml) si scade semnificativ in urmatoarele 2 luni (cu 1-3 log) pentru a se pastra apoi la un nivel detectabil, dar in permanenta superior titrului infectant minim (60.000). In stadiile II si III (clasificarea CDC), numarul mediu al copiilor virale este in jurul a 80.000/ml, pentru ca sa creasca la 2.450.000/ml in stadiul IV.C. 1 cu scadere preterminala.

- rata de multiplicare nu este acceasi la toti pacientii. In functie de rata de multiplicare si, implicit, de durata evolutiei infectiei, pacientii sunt de trei categorii:

pacienti non-progresivi - cu o rata de multiplicare la valori minime, care reusesc sa controleze replicarea virala fara interventia citotoxica a limfocitelor supresoare CD. 8;

pacientii asimptomatici pe termen lung (ALT), cu o rata medie de multiplicare, ce reusesc sa compenseze procesul imun prin interventia celulelor CD. 8;

pacientii rapid-progresivi, cu o rata foarte mare de multiplicare ce nu poate fi compensata.

- devine, astfel, posibil ca la aceeasi persoana sa existe la un moment dat milioane de variante virale distincte genetic, cunoscute ca "quasi-specii". Majoritatea persoanelor infectate produc o populatie HIV polimorfa. Variantele HIV identificate sunt de 4 categorii:

variante antigenice;

variante care induc sau nu formare de sincitii (SI si NSI);

variante neurotrope sau nonneurotrope;

variante sensibile sau rezistente la medicatii.

Un pacient infectat prezinta zilnic intre 10 si 100 de mii de mutante ale RNA viral (quasispecii) aparute spontan (si nu sub presiunea terapiei antiretrovirale). In absenta terapiei, acestea nu se perpetueaza prin cicluri replicative succesive, decat daca nivelul lor de crestere este cel putin egal cu cel al populatiei virale sensibile, astfel incat quasispeciile cu replicare lenta sunt progresiv eliminate.

- in conditii de tratament antiretroviral tardiv, apare riscul de selectie a mutantelor rezistente aparute deja inainte de initierea terapiei, incat in doar doua saptamani totalitatea populatiei virale existente va fi rezistenta.

Ca atare, cu cat se va incepe mai devreme terapia antiretrovirala si, deci, se va reusi mai devreme supresia virala medicamentoasa, cu atat va scadea mai repede riscul dezvoltarii variantelor rezistente.

Repercusiunile infectiei asupra sistemului de aparare imuna

Este bine cunoscut faptul ca organismul uman este foarte bine dotat cu un sistem de aparare la infectii, complex si bine echilibrat, in care se recunosc:

o prima linie de aparare, constituita din structurile anatomice de invelis si functiile lor (denumite sugestic si "bariere naturale"):

pielea - pe langa invelisul complet asigurat de integritatea ei, mai este dotata cu capacitatea de reinnoire si eliminare perpetua a stratului superficial cornos, infectat, cu un pH constant alcalin, cu o secretie seboreica cu actiune protectoare, cu o flora bacteriana saprofita - competitiva fata de eventuala flora patogena;

mucoasele - ca si pielea, au functie de invelis, avand in plus si alte mecanisme locale de aparare:

functie motorie de evacuare a particulelor straine (miscarea cililor vibratili la mucoasa respiratorie, peristaltismul si miscarile antiperstaltice la mucoasa digestiva);

existenta mucusului (rol de intretinere a troficitatii, de izolare a receptorilor celulari, protectie fizica si chimica etc.);

zestrea de celule imunologic competente (macrofage, limfocite) din submucoasa, cu rol de "sentinela" si mobilizare imediata in procesele de aparare locala. Tot aici intra si prezenta unor polipeptide si proteine cu rol de aparare (lisozim. IgA secretor, interferoni);

existenta unei flore bacteriene saprofite cu rol competitiv - ca si in cazul pielii, importanta mai ales in cazul mucoasei digestive;

pH acid cu rol bactericid din secretia gastrica - adevarat filtru la intrarea in tubul digestiv.

apararea biologica nespecifica - humorala si celulara. Aici sunt amintite:

humorala = complementul, properdina, lisozismul, interferonul;

celulara = fagocitoza - asigurata de macrofage (monocitele circulante, dar mai ales celulele "fixe" din toate tesuturile (histiocitele din tesutul conjunctiv, celule alveolare pulmonare, celule Langerhans din piele, celule Kupffer si celule sinusoidale splenice si hepatice, alte celule endoteliale, microglia etc.) dar si de "microfage" - adica de celule polinucleare neutrofile circulante.

Dintre acestea, un rol esential il joaca macrofagele, acestea avand rolul primordial in evidentierea fractiunii antogenice specifice unui agent strain, dar si rol declansator in procesele de aparare imuna imediata ("raspunsul la faza acuta").

apararea biologica specifica, celulara si humorala. Acestea se bazeaza pe mecanismul de apare imuna self - nonself, care se formeaza inca din perioada embrionara, odata cu diferentierea din celulele primordiale STEM a primei populatii de limfocite (in jurul varstei de 5-6 luni intrauterine)

Aceste limfocite primare vor popula pentru un timp timusul, unde vor capata anumite competente functionale, dupa care se raspandesc in tot organismul populand majoritatea formatiilor lifoide viitoare (ganglioni, foliculi limfatici etc.). Ele vor fi limfocitele T, din care se vor diferentia ulterior linii celulare cu anumite functiuni bine precizate, corespondente cu anumite antigene membranare din clasa a doua de histocompatibilitate. Caracteristica principala a limfocitelor T - considerate global - este capacitatea de a primi de la macrofage informatia antigenica (apartinand agentului patogen fagocitat si digerat de acestea) si de a reactiona adecvat in mai multe directii (cum se va vedea in continuare).

O alta linie de limfocite ocolesc timusul si vor forma limfocitele B   care - si ele, vor fi distribuite in tot organismul (cu precadere in ganglioni, splina, submucoase etc.). Ele pot primi informatia antigenica de la limfocitele T (prin linia de limfocite T. 4) sau direct de la macrofage. Imediat ce sunt astfel "inzestrate", ele devin plasmocite secretorii de imunoglobuline specifice (de tip Ig M, Ig G sau Ig A), cu rol in recunoasterea antigenelor agentului patogen intrus si "marcarea" acestuia, servind ca veriga de legatura intre antigen si un mecanism litic (complementul sau limfocitele citotoxice).

Limfocitele T "imunologic competente" (adica sensibilizate dupa primirea informatiei antogenice de la macrofage), dupa transformari morfologice si calitative, vor secreta si ele anumite polipeptide cu roluri diverse biologic, denumite principal "limfokine" (acestea au actiuni diverse - promotoare si/sau mobilizatoare ale altor celule cu rol de aparare, activatoare a unor procese nespecifice, frenatoare-citotoxice etc.). Printre celulele cel mai bine diferentiate in procesele de aparare sunt cunoscute:

celulele CD. 4 (sau prescurtat T. 4), cunoscute ca celule Helper - cu rol de mobilizare si antrenare a celulelor limfatice B;

celulele CD. 8 (T. 8) cu rol invers, de frenare (supresoare sau chiar citotoxice);

celulele NK (Natural Killer) cu functie citolitica directa asupra agentului patogen strain;

celulele K (Killer) citolitice doar in combinatie cu anticorpii specifici (imunoglobulinele amintite), care recunosc agentul patogen intrus.

Dupa toata desfasurarea de forte declansata de macrofagul ce a izolat structura antigenica intrusa, presupunand ca organismul a iesit invingator si infectia a fost jugulata, procesul se dezactiveaza prin interventia unor mecanisme de control al procesului imun, doar partial cunoscute:

un autocontrol

- prin epuizarea rapida a factorilor de antrenare si mobilizare amintite, astfel ca odata cu disparitia cauzei, acestia nu se vor mai forma;

- existenta factorilor "pereche" cu actiune opusa in sistem cibernetic (exemplul clasic al limfocitelor T. 4/T. 8), care adapteaza actiunea exact pe dimensiunea necesarului;

- existenta anticorpilor anti-idiotipici (pentru descoperirea carora Jerne a primit premiul Nobel), cu actiune impotriva autoanticorpilor, dar, cu siguranta, si in patologia imuna curenta;

un supracontrol neurohormonal

- prin existenta unor frenatori biologici de tipul alphaglobulinelor imun-regulatoare plasmatice (din care doua sunt izolate si bine cunoscute);

- prin hormonul timic, prin corticosteroizi, tiroxina, hormonii gonadici;

- dar si prin axul neuroendocrin hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenal de raspuns la stresurile de orice fel;

un control genetic - a carui deficienta duce la o gama larga de sindroame clinice de imunodeficit congenital.

In urma stingerii proceselor de aparare, informatia antigenica nu dispare, ci va fi inmagazinata in memoria limfocitelor T si B care au fost antrenate in proces, redevenite limfocite de dimensiuni mici "cu memorie" (si care asigura pastrarea de durata a imunitatii fata de infectia respectiva).

Infectia HIV a celulelor implicate in procesul imun conduce la efecte dezastruoase (tabelele nr. 3, 4, si 5).

Tabelul nr. 3 - Efectele HIV asupra limfocitului T. 4.

Dupa cum se observa, infectia determina scaderea numarului limfocitelor T. 4, ceea ce va deregla intreaga desfasurare a mecanismelor de aparare. Cand acest numar va scadea pana sub un anumit nivel minim necesar vor aparea manifestari clinice proprii fazei de SIDA a infectiei. La aceasta se adauga si efectele - mai putin manifeste, ale afectarii si a altor celule participante la mecanismele de aparare (tabelul nr. 4).

Tabelul nr. 4 - Efectele HIV asupra altor celule implicate in procesele de aparare imuna

Consecinta tuturor acestor perturbari in numarul si comportamentul celulelor afectate direct sau indirect de catre virusul HIV este - cum s-a mai spus, o dereglare profunda a capacitatii de aparare la infectii. O parte dintre aceste dereglari figureaza in tabelul nr. 5 - recunoasterea lor oferind informatii nu numai diagnostice dar si prognostice.

Tabelul nr. 5 - Modificarile functionale la nivelul sistemului imun in infectia HIV

Consecintele deficitului de aparare imuna

Pe masura scaderii numarului de celule si a instalarii perturbarilor functionale disimune, creste corespunzator susceptibilitatea la diverse infectii "oportuniste" si la dezvoltarea cancerelor - cele mai multe facand parte din tabloul clinic sugestiv sau definitor pentru SIDA. Se va avea in vedere, in acelasi timp, ca infectia HIV este propagata de la inceput si la nivelul SNC, si la sistemul ganglionar limfatic, ceea ce mareste si mai mult complexitatea manifestarilor patologice, dupa cum se va vedea in capitolul manifestarilor clinice, si care au servit clasificarii stadiale a evolutiei bolii.

EPIDEMIOLOGIE

Dupa cum s-a spus de la inceput, infectia HIV este o pandemie care afecteaza - cu diverente mari de prevalenta, practic toate tarile lumii. Toate statisticile actuale inregistreaza cazurile cumulativ, incepand cu primul bolnav diagnosticat si pana in prezent, astfel ca aprecierea numarului real de cazuri intr-o anume regiune si intr-un moment dat are in vedere doi factori de corectie:

scaderea numarului cazurilor decedate (doar cei in viata intrand in calculele de risc epidemiologic);

in toate statisticile exista o subevaluare a numarului real de cazuri, fie prin insuficienta tehnicilor de diagnostic, fie prin disimularea constienta a bolii de catre bolnavul insusi, fie - cel mai grav - prin subraportarea cazurilor la nivel institutional.

Numarul de cazuri este in continua crestere. La sfarsitul anului 1996 prevalenta mondiala a infectiei HIV raportata era de 22,6 milioane de pacienti infectati (cu 20% mai mult decat la finele anului 1995), din care 1,544 milioane de cazuri raportate de SIDA. Cifra estimativa prin calcule matematice de probabilitate se situeaza, insa, in jurul a 6,7 milioane de cazuri de SIDA in toata lumea.

Repartita geografica este figurata in tabelul nr. 6.

Tabelul nr. 6 - Repartitia cazurilor de infectie HIV si de SIDA la finle anului 1996

In functie de gradul de propagare a infectiei in populatie, se diferentiaza trei zone:

Zona I (SUA, Europa de Vest si Australia), cu o seroprevalenta sub 1% in populatia generala. Aici predomina caile de transmitere homosexuala si parenterala la toxicomanii i.v., (peste 50% din totalul homosexualilor), raportul barbati/femei infectate fiind de 10/1 iar transmiterea maternofetala este redusa (1,5% din totalul copiilor nou nascuti).

Zona II (Africa si bazinul Caraibelor). Aici seroprevalenta in populatia generala este intre 1 si 20%, predominand calea de transmitere heterosexuala (raportul afectarii sexelor 1/1) si parenterala, si cu rata foarte mare de transmitere maternofetala (35% din totalul nou-nascutilor).

Zona III (orientul Mijlociu, Asia, Europa de Est, bazinul Pacific), in care lipsesc datele necesare aprecierilor statistice. In Asia se apreciaza ca asistam la un ritm dintre cele mai rapide de extindere a epidemiei.

Rezervorul de infectie este strict uman, prin pacientii in orice stadiu de evolutie a infectiei (contagiozitatea incepand dupa circa 3 saptamani de la infectie si dureaza toata viata, cu perioade maxime si minime de risc). Contagiozitatea pare a fi mai mica pentru HIV 2 decat pentru HIV 1.

Caile de transmitere cunoscute sunt orizontale si verticale:

orizontal:

pe cale parenterala prin:

- transfuzii de sange sau derivate, cu exceptia imunoglobulinelor i.m. si a albuminei umane. In ciuda unui triaj riguros al donatorilor, riscul este inca prezent prin posibilitatea ca donatorul sa fi fost sangerat inaintea aparitiei in circulatie a anticorpilor care permit diagnosticul de infectie (inaintea "seroconversiei");

- folosirea nesterilizata a instrumentelor taietoare si intepatoare contaminate (valabil mai ales la toxicomanii de uz i.v., dar si in cadru sanitar);

pe cale sexuala - cea mai frecventa in lume, virusul fiind prezent in titru infectant in secretiile vaginala si spermatica. Orice forma de raport sexual neprotejat poate transmite infectia (heterosexual, homosexual, oral, anal etc.).

vertical - maternofetal

transplacentar (deci inca intrauterin, sub 5% dintre cazuri);

perinatal (calea principala - incriminata in peste 90% dintre cazuri);

postnatal cu ocazia suptului (fie datorata unor mici sangerari mamelonare, fie direct prin lapte, unde virusul se gaseste in titru infectant), dar si prin ingrijiri neadecvate ulterioare.

Intre aceste cai, cele mai importante - prin gradul mare de risc, se dovedesc:

transfuziile de sange infectat sau cu subproduse ale acestuia;

transmiterea perinatala;

raporturile homosexuale si

cele heterosexuale sangerande (femei la ciclu, raporturi brutale, violuri etc.) sau in cazul transmiterii concomitente a mai multor boli venerice - printr-un fenomen de potentare reciproca;

raporturi sexuale repetate cu acelasi partener seropozitiv sau mai multi parteneri (cazul prostituatelor care nu se protejeaza);

raporturi sexuale cu bolnavi in stadii de viremie maxima.

Riscul de infectie este mai mic (de aproape 10 ori) in cazurile de:

raporturi heterosexuale intamplatoare, nerepetate.

Riscul este considerat mai mare pentru o femeie care are un singur raport cu un singur partener seropozitiv decat invers (pentru un barbat in aceeasi situatie), fara a se cunoaste explicatia acestei diferente de susceptibilitate.

Nu exista risc de transmitere prin insecte intepatoare (tantari, paduchi, pureci, capuse etc.) pe cale digestiva sau aerogen. Desi prezent in saliva, virusul nu are titru infectant, astfel ca un pacient seropozitiv nu este contagios prin sarut si poate sa-si desfasoare o viata sociala si familiala normala - cu respectarea normelor elementare de higiena personala.

Receptivitatea este generala. (Desi exista in literatura de specialitate) cateva cazuri cu rezistenta aparenta la infectie - soti care convietuiesc ani de zile, cu raporturi sexuale normale, neprotejate, cu partenere seropozitive si care se mentin in stare de sanatate aparenta si cu probe negative de diagnostic serologic).

Pandemia actuala este inca in crestere accelerata, ritmul cel mai mare inregistrandu-se in tarile Asiei de S-E si Africii sub sahariene. Printre factorii demografici care favorizeaza extinderea infectiei se numara:

migratia populatiei (nationala si internationala);

urbanizarea (cea mai accentuata si tarile sarace);

nivelul scazut socio-economic;

gradul scazut de dezvoltare a asistentei medicale;

nivelul mare de morbiditate prin boli cu transmitere sexuala;

preponderenta in populatie a persoanelor intens transmitatoare (prostituate, homosexuali, toxicomani).

Ca perspectiva, cele mai simple calcule de probabilitate, luand ca baza factorii demografici, caile de transmitere cunoscute, durata medie de viata a pacientilor si posibilitatile actuale terapeutice reduse, anticipeaza pentru anul 2000 un nivel de:

circa 40 milioane de persoane infectate, dintre care cel putin 15 milioane de femei (cu tendinta manifesta catre egalizarea raportului intre sexe - actualmente fiind mai mare numarul bolnavilor de sex masculin (60%) - prin ponderea inca foarte mare a homosexualilor).

intre 5 si 10 milioane dintre copii vor pierde prin SIDA unul sau ambii parinti.

Mortalitatea prin SIDA tinde sa devina predominanta in unele tari, ajungand deja in multe regiuni pe primul loc intre cauzele generale de moarte. De exemplu, in regiunea sudica a Ugandei, peste 45% dintre decese (circa 90% intre persoanele de varsta intre 25 si 35 de ani) sunt prin SIDA.

SIDA in Romania

Primul caz clinic diagnosticat si raportat a fost in 1985, iar pana in decembrie 1989 au fost raportate doar 170 de cazuri - cu mult sub numarul real. Dovada a fost adusa ulterior, cand intre 1990 si 1995 au fost raportate peste 3550 de cazuri de infectie cu HIV. Numarul acestora a continuat sa creasca si dupa aceea (vezi tabelul nr. 7).

Tabelul nr. 7 - Situatia cazurilor de infectie HIV/SIDA in Romania la 1 VIII 1997

Epidemia din tara noastra prezinta unele particularitati:

Una dintre cele mai importante este numarul deosebit de mare de cazuri la copii, Romania detinand tristul record de a avea peste jumatate din copiii infectati HIV din Europa. La originea acestui aspect stau o seama de caracteristici ale asistentei medicale in general si pediatrice in special, din ultimii ani ai perioadei comuniste (nivel extrem de scazut al dotarilor cu instrumentar sanitar, ceea ce a determinat folosirea in colectivitati si centre medicale a seringilor si acelor existente in mod repetat dupa sterilizari de multe ori "de fatada", lipsa de reactivi necesari diagnosticului de screening al infectiei HIV in centrele de recoltare a sangelui - concomitent cu indicatiile de a spori cu orice pret cantitatile de sange din bancile de produse, numarul foarte mare de copii nedoriti - cu o calitate biologica precara si de cele mai multe ori abandonati de familii in crese si leagane - in conditiile in care una dintre cerintele cele mai rigide impune intretinerea in viata, cu orice pret, a acestor copii cu handicap biologic pentru ameliorarea indicilor dezastruosi de mortalitate infantila din tara noastra, si alti multi factori socio-economici).

Infectia a intrat in tara noastra prin persoane care au facut deplasari in stainatate, in special marinarii ocazionali sau profesionisti. (Acest fapt este sugerat de ponderea cazurilor in judetele cu iesire la mare si la Dunare, cu cele mai mari cifre de morbiditate din tara).

Virusul s-a extins aproape exclusiv transfuzional, stiind ca acestor persoane, pentru reangajare, li se "conditiona" contractul de o donare de sange.

De aici, in conditia folosirii materialelor sanitare insuficient sterilizate, ca si abuzului de transfuzii de sange, virusul a penetrat si s-a extins mai ales in colectivitatile de copii (camine). Prin spitalizarea repetata a celor cu probleme mari de sanatate, epidemia a cuprins rapid si alte categorii de copii spitalizati in aceeasi perioada.

Evolutia ultimilor ani arata, pe langa scaderea marcata a curbei epidemice la copii, si unele modificari ale procesului epidemic:

a scazut aproape la zero numarul cazurilor cu infectie parenterala la copii, ca urmare directa a introducerii pe scara nationala a materialelor de unica folosinta in toate unitatile sanitare si colectivitatile de copii. Rarele cazuri care mai apar inca provin in urma unor tratamente la domiciliu in conditii necorespunzatoare de sterilizare a materialelor;

creste numarul de copii infectati "din familii", cu reducerea aproape de zero a cazurilor din colectivitati;

creste numarul cazurilor de infectie cu transmitere verticala, de la mame bolnave.

Si epidemia de la adulti are unele particularitati:

pana de curand, nu s-au inregistrat cazuri de transmitere orizontala la toxicomani (care au aparut doar in acest an);

cazurile la homosexuali sunt putine (sub 40) - dar e posibil sa fie o subraportare a lor, din pricina legislatiei actuale care nu permite acest gen de relatii sexuale;

cele mai multe cazuri sunt cu transmitere hetero sau bisexuala, in crestere ingrijoratoare;

cazurile de transmitere transfuzionala sau parenterala sunt nesemnificative numeric.

Repartitia pe judete ale cazurilor din tara arata diferente foarte mari, atat la copii cat si la adulti, primele locuri fiind ocupate de judetele Constanta si Giurgiu si de Municipiul Bucuresti.

Epidemia cu HIV 2

Descris pentru prima data in 1986, virusul pare a proveni din regiunea vestica a Africii, existand indicii ca boala are o vechime locala mult mai mare (judecand dupa faptul ca in Dakar si Senegal, fostele prostituate, acum trecute de 50 de ani, sunt infectate in proportie de 100%).

Numarul cazurilor raportate in Europa si America este inca mic.

Epidemia cu HIV 2, comparativ cu HIV 1, se deosebeste prin anumite aspecte clinico-evolutive:

are o rata de transmitere sexuala mai mica decat HIV 1;

transmiterea materno-fetala este sub 10%;

nivelul de viremie este mai scazut, ceea ce ar putea explica diferentele citate ca si faptul ca:

si contagiozitatea pare a fi mai mica;

evolutia catre SIDA este mai lenta si de durata mai lunga;

progresia fazei clinice de SIDA ca atare este mai lenta.

EVOLUTIA SI TABLOUL CLINIC AL INFECTIEI HIV

Infectia acuta (primoinfectia)

Primele manifestari ale infectiei se exprima clinic doar la 20-30% dintre persoanele infectate si caracterizeaza "primoinfectia". La aceste persoane, dupa un interval de 3-4 saptamani de la contactul infectant, apare o stare subfebrila sau usor febrila, insotita de manifestari clinice necaracteristice, care pot simula o gripa sau o mononucleoza infectioasa usoara:

poliadenopatii, artralgii moderate, sudoratii, astenie discreta;

uneori exanteme trecatoare;

alteori afectari ale mucoasei orofaringiene (odinofagie, angina eritematoasa, mai rar ulceroasa, candidoza);

foarte rar manifestari neurologice (neuropatii periferice, encefalopatii, meningite cu aspect seros).

Aceste simptome se remit intre 2 si 4 saptamani de evolutie. Statistic, s-a observat o relatie directa intre aparitia si gravitatea acestor manifestari si evolutia ulterioara mai rapida si/sau mai severa a infectiei.

Primoinfectia reprezinta stadiul I in clasificarile actuale ale bolii.

Perioada infectiei cronice asimptomatice

Urmeaza o lunga perioada de evolutie asimptomatica, de durata intre 2 si peste 10 ani, variabila in functie de:

calea de inoculare si masivitatea infectiei (mai scurta la cel cu infectie posttransfuzionala sau perinatala);

varsta (mai scurta la sugari, mai lunga la copii contaminati mai tarziu si la adulti);

cu tipul si virulenta virusului (mai lunga pentru HIV. 2);

cu alti factori de interferenta (cum ar fi coinfectia cu virusurile hepatitice parenterale, cu alte boli cu transmitere sexuala, cu factori nutritionali, cu abuzul de droguri - mai ales i.v., cu homosexualitatea etc.).

Coreland aceasta faza cu evolutia markerilor de infectie, se disting doua perioade consecutive:

perioada de latenta, in care pacientul este contagios, dar fara anticorpi circulanti decelabili prin testele uzuale (diagnostic serologic negativ) - durata inscriindu-se intre 1 si 3 luni - dar s-au descris durate si intre 1 si 4 ani la homosexuali, dupa care urmeaza

perioada de seroconversie, caracterizata prin pozitivarea testelor de diagnostic curent. Contagiozitatea se mentine tot timpul la nivel ridicat.

Perioada simptomatica a infectiei cronice

La majoritatea bolnavilor adulti, faza de evolutie simptomatica incepe cu un sindrom de limfadenopatie generalizata persistenta (LAG), afectand cel putin doua grupe ganglionare superficiale extrainghinale ca nivel minim de diagnostic clinic. Tumefactiile sunt de obicei nedureroase, nu se insotesc de periadenita si dureaza cel putin 2-3 luni, dar posibil si un an, cu remisiune spontana. Cel mai des sunt interesate grupele cervicale si submaxilare, axilare, mai rar occipitale. In aceasta perioada pacientul pastreaza o stare de sanatate aparenta.

Histopatologic, este vorba de o hiperplazie foliculara, nespecifica, a celulelor LB.

Dupa rezolutie, pacientul se reintoarce la un aspect clinic asimptomatic.

Acest sindrom poate lipsi, boala manifestandu-se doar mai tarziu, prin alte semne clinice.

Dupa un interval mai scurt - de luni, rareori peste 1 an - dupa remisiunea sindromului LAG (dar posibil si ca prima manifestare clinica), pot aparea unele simptome si semne clinice sugestive, dar nu definitorii pentru infectia HIV, reunite de catre primii autori care au descris boala sub termenul de ARC (AIDS Related Complex). Autorii actuali tind sa defineasca acest grup de manifestari ca "forme clinice minore ale infectiei HIV".

In aceasta acceptiune intra doua categorii de manifestari clinice sugestive:

A - manifestarile nespecifice sugestive;

B - infectiile oportuniste sugestive pentru infectia HIV.

B.      Manifestarile nespecifice sugestive sunt:

febra persistenta, cu durata ce depaseste 3-4 saptamani si fara alte cauze clinic aparente;

scadere ponderala cu peste 10% din greutatea anterioara, nejustificata in contextul clinic;

diaree persistenta peste 1 luna (scaunele sunt moi, neinsotite de manifestarile clinice obisnuite enterocolitelor acute, cate 1-3 zilnic).

La acestea, variabil, se pot asocia:

astenie nejustificata, cu fatigabilitate evidenta;

transpiratii nocturne;

limfadenopatie generalizata;

splenomegalie;

cefalee, disconfort general etc.;

in cazurile de afectare precoce a SNC de catre infectia HIV, de pe acum pot aparea si alte manifestari sugestive (tulburari amnezice sau alte elemente subclinice de encefalopatie, neuropatie periferica etc.).

In aceasta perioada au mai fost descrise si o seama de manifestari disimunitare (sindromul Raynaud, sindromul Sjogren, artrite reactive, trombopenii idiopatice si alte manifestari mai rare).

La copii, printre primele manifestari clinice sugestive s-au descris mai ales:

parotidita cronica bilaterala;

oprirea in dezvoltarea staturo-ponderala.

C.     Infectiile oportuniste sugestive pentru aceasta faza evolutiva sunt expresia scaderii capacitatii de aparare la infectii:

manifestari respiratorii (pneumonii recidivante, dar si alte afectiuni);

afectari mucoase bucale (candidoza orofaringiana - deseori si/sau genitala, leucoplazia paroasa a limbii, infectii gingivale etc.);

afectiuni cutanate (herpes simplex genital recidivant, herpes zoster - mai ales recidivant sau multidermatomic, moluscum contagiosum, stafilococii persistente, veruci vulgare, condiloma acuminatum perigenitale, acnee, micoze, dermatita seboreica si chiar prurigo persistent).

SIDA (Ultima faza)

Treptat, pe fondul acestor manifestari prezente tot mai frecvent si la intervale tot mai scurte, se instaleaza manifestarile clinice definitorii stadiului evolutiv de SIDA, considerat ca ultima faza evolutiva, cea mai grava si de obicei fara intoarcere.

Durata acestei faze variaza de la cateva luni la 1-2 ani (in cele mai fericite situatii). Se manifesta cel mai frecvent prin efectele directe ale incapacitatii de aparare la infectii si la tumori, consecinta a depletiei celulelor limfocitare T. 4 (helper), la care se pot adauga manifestari ale encefalopatiei HIV care evolueaza paralel.

Toate aceste manifestari sunt considerate "indicatoare sau definitorii", avand valoare diagnostica chiar in conditia unui diagnostic serologic incert.

Una dintre manifestarile clinice nespecifice indicatoare in acest stadiu este sindromul casectic (Wasting syndrom), mai frecvent la copii si ceva mai rar sau mai tardiv la adulti.

infectiile oportuniste indicatoare pentru diagnosticul clinic de SIDA sunt de fapt reactivari ("scapari din frau") ale unor infectii cronice latente ale pacientului si mai rar - mai ales in cazul copiilor, infectii nosocomiale pe teren imundeprimat. Ele pot afecta intregul organism, inclusiv SNC, si pot fi grupate:

fie luand ca baza de discutie aparatul sau sistemul afectat (tabelul nr. 8);

fie in functie de tipul agentilor patogeni (tabelul nr. 9);

fie - cum exista tendinta actuala de a discuta aceste manifestari in functie de momentul lor de aparitie - corelat cu nivelul deficitului de limfocite CD. 4. Aceasta corelatie sta la baza ultimei clasificari a evolutiei infectiei HIV propusa de CDC Atlanta.

Intre statisticile diversilor autori apar frecvent unele deosebiri care atesta faptul ca exista diferente regionale importante intre prevalenta acestor manifestarii definitorii. De exemplu, pneumocistoza este considerata printre cele mai frecvente in SUA si in tarile Europei occidentale, in timp ce in tara noastra este mult mai rar intalnita. (Asupra acestor aspecte vom mai reveni). Printre cele mai obisnuite explicatii sunt amintiti factorii demografici si de dezvoltare socio-economica si de sanitatie regionali sau nationali.

Valoarea diagnostica a unora dintre aceste infectii sau manifestari tumorale este relativa - in contextul clinic si/sau al serologiei pozitive, iar al altora este absoluta - chiar in absenta serologiei, dar cu conditia unui diagnostic de certitudine si al unui nivel de limfocite CD. 4 sub 400/mmc.

Tabelul nr. 8 - Lista manifestarilor clinice definitorii grupate dupa aparatul sau sistemul afectat dominant

Tabelul nr. 9 - Agentii etiologici ai infectiilor oportuniste din SIDA

PARTICULARITATILE SIDA LA COPII (Sub varsta de 13 ani)

Evolutia infectiei este mai rapida in cazurile de infectie perinatala, pana la stadiul de SIDA putand trece doar 2-4 ani; ulterior, evolutia clinica este de asemenea accelerata si severa.

Infectia contractata la varsta mai mare evolueaza mult mai apropiat de modelul de la adulti, cu o perioada asimptomatica lunga, in jur de 7-10 ani.

Biologic, depletia celulelor T CD. 4 si inversarea raportului CD. 4/CD. 8 sunt mult mai tardiv observate decat la adulti.

In faza de infectie cronica manifesta clinic apar, ca si la adult, in faza initiala, unele manifestari sugestive nespecifice si infectii oportuniste. Intre acestea, cu o frecventa mai mare se inregistreaza:

parotidita cronica;

pneumonia limfatica interstitiala primara (pare determinata de virusul Epstein-Barr), corelata cu un prognostic ceva mai bun privind riscul altor infectii oportuniste;

intarzierea dezvoltarii staturo-ponderale;

hepato-splenomegalie asociata de obicei cu limfadenopatie generalizata;

debutul neurologic pare mai frecvent (cu diverse forme clinice - ca deficite motorii progresive, simetrice, ataxie, microcefalie etc.);

au mai fost semnalate cardiomiopatii, hepatite cronice, nefropatii cronice.

In schimb, se observa mai rar decat la adult:

tumorile maligne - inclusiv sarcomul Kaposi;

infectiile oportuniste - acestea fiind nosocomiale si nu reactivari.

In acest context, se stie ca unele infectii pot fi congenitale, manifestandu-se inca din prima luna de viata (infectia cu virusul citomegalic, toxoplasmoza congenitala, infectii herpetice sistemice etc.).

De aceea, pentru a avea valoare diagnostica sugestiva pentru infectia HIV, acestea trebuie sa se manifeste mai tarziu. Cu frecventa mai mare sunt semnalate infectiile bacteriene repetate cu pneumococi, haemophilus, stafilococi patogeni, salmonelle si alte enterobacteriacee - inclusiv cu piocianic (septicemii, meningite, pneumonii etc.). In acealasi timp, se semnaleaza evolutii mai severe in cazul bolilor eruptive virale curente.

DIAGNOSTICUL INFECTIEI CU HIV

Ca si in cazul celorlalte infectii, diagnosticul se sprijina pe date clinice, epidemiologice si de laborator, in procesul de diagnostic existand mai multe etape:

etape de suspiciune a infectiei cu HIV (clinica si epidemiologica, rareori in urma depistarii unor anomalii biologice de deficit imun, prin probe de laborator);

confirmarea etiologica a acesteia (prin imunodiagnostic de laborator);

diagnosticul de etapa evolutiva, inclusiv de incadrare intr-una dintre clasificarile recomandate de OMS, cu precizarea stadiului dar si a infectiilor oportuniste sau a altor manifestari tumorale sau neurologice din tabloul clinic.

Epidemiologic - pot fi sugestive:

la copii - proveninenta dintr-o colectivitate institutionalizata (cresa, camin) sau existenta infectiei dintre parinti sau frati;

la adulti - toxicomania de uz i.v.;

- viata sexuala dezordonata si neprotejata, homosexualitatea, ca si coexistenta altor infectii cu transmitere sexuala;

- diagnosticarea infectiei la unul dintre fostii parteneri sexuali;

- existenta in antecedente a unor transfuzii in perioada cand a fost pus in circulatie sange necontrolat serologic (perioada 1987-1190).

Clinic - prin elementele deja descrise in detaliu - atat pentru primoinfectie, cat si pentru manifestarile tardive ale infectiei cronice.

Diagnosticul de laborator

Exista:

unele teste hematologice orientative - cazul leucopeniei sub 4.000/mmc si limfopeniei sub 1.500/mmc, a neutropeniei, anemiei, trombocitopeniei, a unor anomalii morfologice ale elementelor circulante (monocite vacuolizate, poichilocitoza, celule limfoplasmocitoide), ca si a perturbarilor titrului imunoglobulinelor. Mielograma poate arata o celularitate scazuta sau hiperplazica pe toate sau doar pe unele linii - megacariocitara, plasmocitara, eozinofilica etc., alteori aplazie sau mielofibroza.

teste ce pun in evidenta perturbari majore in sistemul de reactie imuna, apartinand starilor de imunodeficienta de orice natura, dar fara capacitate de diagnostic etiologic. (In contextul clinico-epidemiologic, unele au o corelatie deosebit de frecventa cu infectia avansata cu HIV si de aceea au fost botezate "teste surogat"). Dintre acestea, unele sunt folosite mai ales in urmarirea evolutiei clinice sub tratament, ca indicatori nespecifici ai severitatii deficitului imun.

cazul beta-2-microglobulinei serice mai mari de 3 mg/l;

limfopenie T. 4 sub 500/mmc. Numarul normal variaza intre 500 si 1.500/mmc, adica 35-55% din totalul limfocitelor circulante. Daca numararea lor directa nu este posibila, se recurge la aprecieri deductive in functie de numarul total al limfocitelor/mmc (peste 2.000 total/mmc corespunde la 500 T. 4, intre 1.000 si 2.000 totale - la 200 T.4 , iar sub 1.000/mmc - la sub 200 T. 4 /mmc).

In functie de numarul gasit se poate aproxima gradul de risc de atingere a stadiului de SIDA in urmatorii 3 ani (dupa autori francezi):

peste 500 = risc 16%

intre 200-500 = 46%

sub 200 = 87%

raport limfocitar T. 4/T. 8 subunitar (normal intre 1 si 2).

Mai putin cercetate si urmarite sunt:

hiporeactivitatea transformarii limfoblastice la neoantigene si mitogene;

anergie la intradermocorectii (la tuberculina, etc.);

hipergammaglobulinemie policlonala (mai ales Ig. G si Ig. A);

prezenta de autoanticorpi (antifibra neteda, antinucleari).

in sfarsit, testele de diagnostic specific. Ele sunt de mai multe categorii si generatii:

B.     - metode de detectare in ser a anticorpilor specifici anti-HIV

Din punctul de vedere a fiabilitatii, se impart in doua categorii:

testele de depistare (relativ facile, de larga disponibilitate actuala, dar cu un grad de inexactitate);

testele de confirmare - mai dificile si costisitoare, accesibile doar unor laboratoare de referinta.

B - metode de detectare in sange a unor antigene virale circulante sau a genomului viral.

B.     Detectarea anticorpilor specifici anti-HIV este posibila prin mai multe tehnici:

imunofluorescenta indirecta (metoda nefolosita, fiind greu de standardizat si nefiabila);

latex-aglutinare - citita sub lupa, posibila doar pentru HIV 1, (nefolosita);

gama de teste ELISA, apte sa evidentieze atat HIV 1 cat si HIV 2. Din punct de vedere al sensibilitatii si fiabilitatii, se imparte in:

teste pestru depistare

de generatia I;

de generatia a II-a;

teste de confirmare (Western blot) tot cu 2 generatii.

Testul ELISA (Enzime-Linked Immuno-Sorbent Assay) foloseste diverse antigene, proprii invelisului viral (generatia I) sau ale miezului acestuia (gen. a II-a), obtinute prin inginerie genetica (tip recombinant). Tehnicile sunt multiple (indirecta, competitiva, sandwich), rezultatele fiind calitative - in functie de virajul de culoare, de tip "negativ" sau "pozitiv".

Este considerat cu valoare doar de depistare din mai multe motive:

poate da rezultate fals pozitive (sub 5%), fie prin imperfectiuni tehnice, fie prin contaminare cu auto-anticorpi (fata de alloantigenele HLA de clasa I sau II la femei multipare, la politransfuzati, in boala Hodgkin, in infestari cu echinococcus, dupa abuz de heroina etc.);

poate avea rezultate fals negative:

fie datorita existentei unor perioade "de eclipsa";

fie din cauza disparitiei progresive a anticorpilor.

De aceea, la persoanele cu suspiciune clinico-epidemiologica, in caz de rezultat negativ se recomanda repetare dupa 3 luni.

poate fi fals pozitiv la nou-nascuti pana la varsta de 18 luni, din cauza transferului transplancentar de anticorpi materni care sunt de tip Ig G.

titrul anticorpilor este mai mic la copii decat la adulti.

Pentru siguranta diagnosticului, un rezultat ELISA pozitiv (persoana "serologic reactiva") trebuie confirmat prin efectuarea a inca 1-2 teste ELISA, folosind alte antigene virale, sau - preferabil, prin testul Western blot.

Testul Western blot este echivalent cu o adevarata "amprenta" antigenica, permitand evidentierea concomitenta a mai multor anticorpi anti-antigene virale proteice sau glicoproteice dupa greutatea lor moleculara.

Testul este si costisitor si dificil de executat (si uneori si de interpretat) si de aceea este accesibil doar unor laboratoare specializate.

Nu este folosit decat pentru confirmare, niciodata ca test de depistare din cauza costurilor foarte mari.

C.     Tehnici de depistare a virusului ca atare sau a componentelor sale (proteice sau genomice) in sangele pacientului, utile mai ales in perioada de contagiozitate dinaintea fazei de seroconversie (primele 2-4 luni de infectie) si la nou-nascutii din mame seropozitive (la care prezenta anticorpilor materni determina rezultate fals pozitive la metodele de serodiagnostic uzuale):

tehnici de cultivare in vitro a virusului pe culturi celulare umane (folosind limfocitele obtinute de la persoane neinfectate ca celule indicatoare). Se pot folosi pornind de la prelevate de sange sau de tesut limfoid si necesita o incubare de 4-6 saptamani in prezenta Interleukinei-2.

Virusul crescut va fi apoi identificat prin detectarea antigenului p. 24 in supernatantul din mediul de cultura.

detectarea unor antigene virale proteice prin metode ELISA sandwich (dar cu sensibilitate redusa, cu risc de reactii fals pozitive). Mai folosite sunt cele de depistare a Ag. p 24 (HIV 1) si p. 25 (HIV 2).

Se pozitiveaza precoce, inca din faza de primoinfectie (la circa 75% dintre bolnavi, scazand apoi la 10-20% - prin mascare in complexe imune si cu recrestere la 70-80% in ultima faza, datorita scaderii, titrului de anticorpi).

depistarea proteinei nef (aparuta precoce in celulele infectate cu HIV);

tehnici de amplificare enzimatica a unor gene virale sau a intregului RNA sau DNA proviral, prin hibridare in situ sau prin PCR (Polimerase Chain Reaction).

Cele mai multe dintre aceste teste erau folosite aproape exclusiv ca tehnici de cercetare si nu in diagnosticul curent. Recent, insa, au devenit indispensabile in precizarea "incarcaturii virale" (viral load), in vederea:

diagnosticului infectiei in momente de seropozitivitate absenta sau incerta;

monitorizarea evolutiei bolii, spontan sau - mai ales - in conditii de tratament antiretroviral, prin raportarea numarului de unitati infectioase (copii replicative)/ 1 milion de celule.

Conduita practica de diagnostic

Testarea se va face in urmatoarele conditii:

1 - cu consimtamantul pacientului (prevazut in baza reglementarilor internationale privind respectarea drepturilor omului:

la cererea insusi a pacientului;

in baza unor elemente de suspiciune clinico-epidemiologica;

transfuzii efectuate in perioada amintita de risc.

Se recomanda efectuarea in scop de depistare si prenuptial, la recruti, la chirurgi si stomatologi, ca si la personalul sanitar ce ingrijeste astfel de bolnavi sau din unitati anexe - laboratoare de analize, morga etc.) ca si pentru supravegherea epidemiologica a copiilor institutionalizati sau de tip sentinela in grupe mai mari populationale.

2 - screening obligatoriu la:

gravide;

bolnavi cu alte boli cu transmitere sexuala;

persoane cu parteneri sexuali multipli (persoane prostituate de ambe sexe);

sangele donat la centrele de transfuzii;

persoane din grupe speciale de risc (homosexuali, toxicomani i.v., detinuti, politransfuzati).

3 - pacientii cu teste de depistare pozitive vor fi supusi la a doua testare in vederea confirmarii infectiei. Medicul are obligativitatea informarii pacientului asupra rezultatului definitiv - alaturi de conseierea acestuia despre perspectiva evolutiva, a riscului de transmitere la alte persoane, a situatiei familiale, ca si asupra drepturilor sale sociale etc.

4 - toate cazurile seropozitive se bucura de confidentialitate (prelevatul de sange este cercetat in conditii de anonimat, sub un numar de ordine din fisier - sau numarul foii de obsevatie clinica pentru cei internati).

Pacientilor cu manifestari clinice de infectie (si nu celor seropozitivi asimptomatici) li se completeaza fise de declarare a bolii tip M. S. de asemenea anonime (importanta fiind existenta cazului si nu identitatea acestuia). Acest neajuns este compensat de inregistrarea informatizata a cazului (pe computer) in evidenta centralizata de la M. S., in care fiecare caz este identificat prin initiale, data nasterii, si adresa in vederea masurilor de ordin epidemiologic.

CLASIFICAREA INTERNATIONALA A INFECTIEI HIV

Din cauza variabilitatii foarte mari a starilor clinice si biologice a pacientilor in cursul evolutiei naturale a infectiei si - mai ales - in vederea gasirii unor parametri in functie de care sa se adopte anumite atitudini terapeutice, s-au produs mai multe scheme de incadrare stadiala a pacientilor, initial din ce in ce mai detaliate (de ex. clasificarea de la spitalul Walther Reed astazi abandonat), apoi din ce in ce mai complexe si sintetice.

II.    Clasificarea CDC 1987 - Centrul de Control al bolilor (CDC - Center for Diseases Control) din Atlanta (Georgia SUA) a elaborat in 1987 o clasificare bazata in principal pe criterii clinice de diagnostic, adoptata ulterior in toata lumea - cu doua variante (una pentru copii si alta pentru adulti). Aceasta continua sa fie folosita si in tara noastra, fiind mai la indemana decat ultima varianta - propusa in 1993.

Clasificarea se bazeaza pe incadrarea in grupe (notate I-IV), subgrupe (notate A-E) si categorii (notate 1, 2):

Grupa I - primoinfectia manifesta clinic

Grupa II - infectia asimptomatica

subgrupa II. A - cu bilant biologic nealterat;

subgrupa II. B - bilant biologic modificat.

Grupa III - limfadenopatia generalizata persistenta

subgrupa III. A - cu bilant biologic normal

subgrupa III. B - cu bilant biologic alterat

Grupa IV - alte patologii insotitoare

subgrupa IV. A - cu afectare generala (corespunde in mare la ARC)

scadere ponderala 10% din greutatea anterioara;

diaree cu durata peste 1 luna;

febra cu durata peste 1 luna.

subgrupa IV. B - cu afectare neurologica

(IV. B. 1) centrala

(IV. B. 2) periferica

subgrupa IV. C - cu infectii secundare, oportuniste

(IV. C. 1) - pneumocistoza pulmonara, criptosporidioza cronica toxoplasmoza viscerala, candidoza (esofagiana, bronsica, pulmonara), criptococoza, histoplasmoza diseminata, infectii cu micobacterii atipice, cu CMV, herpetice, leucoencefalopatia multifocala progresiva, strongiloidoza extraintestinala, isosporidiaza cronica.

(IV. C. 2) - leucoplazia paroasa a limbii, zona multimetamerica, tuberculoza extrapulmonara, bacteriemie recidivanta cu salmonelle, nocardioza, candidoza orala, pneumonia cu Haemophilus sau cu pneumococ.

subgrupa IV. D - cu cancere secundare (sarcom Kaposi, limfom non-Hodgkinian, limfom cerebral primitiv)

subgrupa IV. E - cu alte patologii

purpura trombocitopenica idiopatica;

pneumonie limfoida interstitiala.

III. Clasificarea CDC - 1987 pentru infectia HIV la copiii sub 13 ani:

Clasa P-O - infectie nedeterminata (cazul copiilor sub 18 luni seropozitivi, fara posibilitate de depistare a antigenelor sau componentelor virale)

Clasa P-1 - Infectie asimptomatica

subclasa P. 1. A - cu functie imuna normala

subclasa P. 1. B - cu functie imuna alterata

subclasa P. 1. C - cu functie imuna netestata

Clasa P-2 - Infectie simptomatica

subclasa P. 2. A - cu manifestari nespecifice

subclasa P. 2. B - cu manifestari neurologice progresive

subclasa P. 2. C - cu pneumonie limfoida interstitiala

subclasa P. 2. D - cu infectii secundare

(P. 2. D. 1.) infectii secundare mentionate in definitia CDC a SIDA

(P. 2. D. 2.) infectii bacteriene repetate severe

(P. 2. D. 3.) alte boli infectioase

subclasa P. 2. E - cancere secundare

(P. 2. E. 1) - cancere mentionate in definitia CDC a SIDA

(P. 2. E. 2) - alte cancere

subclasa P. 2. F - alte boli datorate infectiei HIV

IV.  Definitia CDC Atlanta din 1993, in curs de adoptare in toata lumea, defineste boala atat din punctul de vedere al stadialitatii clinice, cat si al numarului de celule CD. 4. Schema generala este reprodusa in tabelul nr. 10 pentru adulti si in tabelele nr. 11 si 12 pentru copii.

Tabelul nr. 10 - Clasificarea CDC Atlanta 1993 pentru infectia HIV

Categoriile clinice la care se refera schema de mai sus sunt urmatoarele:

Categoria A

infectie asimptomatica

primoinfectie

limfadenopatie generalizata

Categoria B

angiomatoza bacilara

candidoza orogaringiana

candidoza vaginala recidivanta sau persistenta

displazie de col sau carcinom in situ

sindrom general (ARC)

leucoplazie paroasa a limbii

zona recurentiala sau multimetamerica

purpura trombopenica idiopatica

salpingita complicata cu abces tuboovarian

neuropatie periferica

Categoria C

candidoza traheobronsica sau pulmonara

candidoza esofagiana

cancer invaziv de col uterin (*)

coccidioidomicoza diseminata, extrapulmonara

criptococcoza extrapulmonara

critopsporidioza sau isosporiaza intestinala

infectie CMV alta decat la ficat, splina, ganglioni

encefalopatie HIV

infectie herpetica persistenta

histoplasmoza diseminata sau extrapulmonara

sarcom Kaposi

limfom Burkitt

limfom imunoblastic si limfom cerebral primar

infectii cu micobacterii atipice

tuberculoza cu orice localizare (*)

pneumonie cu Pneumocystis carinii

pneumonie bacteriana recurentiala (*)

leucoencefalita multifocala progresiva

septicemie cu salmonellanon-typhi, recurentiala

toxoplasmoza cerebrala

sindrom casectic (Wasting syndrom)

NB. Patologiile notate cu (*) au fost introduse recent, doar in 1993.

In acceptiunea acestei clasificari, in categoria de SIDA vor intra C. 1, C. 2, C. 3, dar si A. 3 si B. 3, care prezinta numarul de CD. 4 sub 200/mmc.

V.     Tabelul nr. 11 - Clasificarea infectiei HIV la copiii sub 13 ani (revizuita in 1994)

NB. Categoriile imunologice sunt declarate in functie de numarul de limfocite CD. 4 raportat la normalul varstei (Tabelul nr. 8).

Tabelul nr. 12 - categoriile imunologice la copii raportate la numarul normal de limfocite CD. 4

Categoriile clinice sunt urmatoarele:

N - asimptomatic

A - simptomatologie minora - adica cel putin doua dintre urmatoarele semne, fara sa fie posibila incadrarea in categoriile B sau C:

- limfadenopatie

- hepatomegalie

- splenomegalie

- dermatite

- infectii respiratorii superioare, sinuzite si otite medii, persistente sau recidivante

B - simptomatologie moderata:

- anemie sub 8 gHb%, neutropenie sub 1000/mmc sau trombopenie sub 100.000/mmc timp de minim 1 luna

- meningita, pneumonie sau septicemie bacteriana

- candidoza orofaringiana - de durata peste 2 luni

- cardiomiopatie

- infectie cu CMV debutand sub varsta de 1 luna

- diaree recidivanta sau cronica

- repatita cronica

- stomatita herpetica persistenta sau recidivanta (peste 2 recidive/an)

- infectie herpetica bronsica, pulmonara sau digestiva, debutand sub varsta de 1 luna

- zona recidivanta (cel putin doua episoade) sau multimetamerica

- varicela diseminata

- pneumonie interstitiala limfoida

- febra de durata peste 1 luna

- nefropatie

- toxoplasmoza debutand sub varsta de 1 luna

- nocardioza

- leiomiosarcom

- in aceasta categorie mai poate fi incadrata orice patologie ce nu figureaza in categoriile A sau C

C - simptomatologie severa

Cuprinde toate patologiile din categoria C de la adult (fara cancerul de col uterin) si la care se adauga infectiile bacteriene severe, multiple sau recidivante.

Conform acestor clasificari, un pacient incadrat odata intr-o anumita grupa, subgrupa si categorie, nu se poate intoarce intr-o grupa sau clasa anterioara decat daca, sub tratament, statusul sau biologic s-a ameliorat substantial.

SUPRAVEGHEREA CLINICO-BIOLOGICA A PACIENTILOR INFECTATI CU HIV

Pacientul cu infectie HIV are in prezent o situatie particulara fata de bolnavii obisnuiti, chiar cu boli severe cu potential letal, determinata atat de factori clinico-evolutivi, cat si socio-familiali.

In plan familial - de cele mai multe ori, infectia unui partener duce la desfacerea familiei, chiar daca este tardiva, dupa ce infectia s-a transmis si celuilalt.

Din cauza fricii - izvorate din ignoranta, din necunoasterea modalitatilor reale de transmitere a bolii, societatea in care traieste pacientul are deseori tendinta de respingere si ostracizare a acestuia, ajungandu-se chiar la excluderea copiilor infectati din colectivitatile de copii sau a bolnavilor adulti din formele de activitate de pana atunci. Din aceste motive de protectie sociala, s-a ajuns la recomandarea unui regim de confidentialitate totala in relatiile medicului cu acesti pacienti, incepand cu regimul anonim codificat al testarii serologice si sfarsind cu raportarea catre M. S.

Ideal ar fi ca si pacientul sa raspunda cu aceeasi grija fata de sanatatea celor din jur, pentru a evita cu desavarsire riscurile la care s-ar expune acestia in conditiile de necunoastere a diagnosticului real. Din nefericire, aceasta preocupare este inca rar intalnita.

In primul rand, persoanele seropozitive aflate in perioada asimptomatica a infectiei accepta cu greu diagnosticul, consulta diversi medici, repetat, disimulandu-si rezultatele anterioare sau - mai rau, pot dezvolta anumite perturbari de comportament, de la izolare si tendinta la suicid, pana la revolta pe societate si chiar acte de provocare cu buna stiinta a infectiei altor persoane la intamplare, sexual sau prin inoculare. Aceste manifestari sunt mai frecvente la persoanele tinere, cu un grad redus de educatie civica si de scolarizare.

Supravegherea clinico-evolutiva a acestor pacienti trebuie, din aceste motive, sa inceapa cu un serviciu de consiliere a pacientului insusi si la nevoie cu apartinatorii acestuia (cu consimtamantul pacientului). Practica a demonstat necesitatea cooptarii in aceste programe a specialistilor psihologi, sociologi, de asistenta sociala etc. si creerea unor retele teritoriale de astfel de puncte de supraveghere ambulatorie.

In plan clinico-evolutiv, pana de curand s-a recomandat o expectativa - cu retinerea de la tratament si sub control periodic a pacientului, pe toata durata evolutiei asimptomatice. Prin controale repetate la 6 luni, apoi la 3 luni ale nivelului celular CD. 4, se putea astfel decide momentul de interventie terapeutica in scop profilactic a infectiilor oportuniste sau de tratament de intretinere a unor manifestari deja instalate.

In lumina noilor achizitii, incepand din anii `96-97 se recomanda inceperea tratamentului antiretroviral complex imediat ce este depistata infectia - indiferent in ce stadiu evolutiv se afla pacientul (vezi capitolul de tratament ) - pastrandu-se recomandarea de control periodic clinic si biologic la intervale dictate de evolutie.

Tratamentul se face ambulator cat mai mult timp posibil si trebuie urmat fara intrerupere. Pe toata durata evolutiei, pacientul va putea fi internat de necesitate (in sectiile de specialitate de boli infectioase sau de pediatrie unde este inregistrat si urmarit - in cazul aparitiei unor complicatii in fazele avansate ale bolii) sau in orice spital si de orice profil in oricare alte conditii ce necesita interventii de urgenta.

TRATAMENT I PROFILAXIE

Mai mult decat in orice alta boala, tratamentul pacientilor cu infectie HIV este complex si de o mare diversitate. In principal, se disting doua obiective terapeutice:

tratamentul etiologic al infectiei HIV;

tratamentul manifestarilor oportuniste (infectii, cancere, neuropatii).

II.    Tratamentul etiologic antiretroviral

B.     Preparate antiretrovirale

Precizam inca de la inceput ca aceasta terapie etiologica este pana in prezent nerezolvata; in conditia celor mai bune scheme terapeutice nu s-a reusit decat:

ameliorarea calitatii vietii pacientului, cu prelungirea fazei de evolutie asimptomatica;

scaderea frecventei si severitatii infectiilor oportuniste si a altor manifestari secundare;

dupa majoritatea autorilor - chiar prelungirea supravietuirii persoanelor infectate.

Tratamentul nu a putut insa rezolva o serie de multe alte aspecte:

pe plan individual, in ciuda asteptarilor, chiar la pacientii la care titrul virusului circulant a atins cote nedetectabile si cu respectarea cu rigurozitate a terapiei, nu s-a reusit eradicarea infectiei, aceasta reaprinzandu-se la intreruperea tratamentului;

nici cele mai indraznete formule terapeutice nu pot mentine pacientii intr-un stop evolutiv - cum pareau sa preconizeze rezultatele initiale ale terapiei combinate, din cauza instalarii - mai devreme sau mai tarziu, a unor incidente sau accidente terapeutice (efecte adverse si intoleranta medicamentoasa, sectia de mutante rezistente etc.);

chiar sub tratament aparent eficient, pacientul isi pastreaza infectiozitatea, deci poate transmite infectia. Tratamentul nu poate controla si procesul epidemic;

tratamentul infectiei la copii a fost mult mai putin studiat decat la adulti, astfel ca schemele pediatrice sunt de cele mai multe ori adaptari ale schemelor de la adult, cu rezultate discutabile. Abia acum (sept. 1997) au loc dezbateri pe acesta tema, organizate de factorii responsabili din SUA.

Se va intelege mai usor amploarea eforturilor pentru:

descoperirea de noi preparate, mai putin toxice, mai bine tolerate;

gasirea celor mai bune formule de asocieri medicamentoase (cu eficienta sporita, toleranta mai buna in conditiile administrarii de lunga durata si fara risc de inducere a rezistentei).

Toate preparatele antiretrovirale cunoscute si folosite pana in prezent realizeaza blocarea replicarii virale intr-o anume etapa a ciclului de multiplicare intracelulara (vezi tabelul nr. 13). Unele sunt in diverse faze de cercetare, in timp ce altele au intrat deja in patrimoniul terapeutic. Majoritatea se confrunta cu inconvenientul unei tolerante deficitare - mai ales in administrarea indelungata, ducand la aparitia unor efecte adverse redutabile sau la instalarea rezistentei virale.

Tabelul nr. 13 - Etapele replicarii HIV si actiunea unor preparate antiretrovirale

Primul preparat descoperit si intrat in 1987 in terapeutica a fost ZIDOVUDINA (cunoscuta si ca AZT, Azidotimidina sau Retrovir), urmat la scurt timp si de alte preparate cu actiune similara din categoria analogilor de nucleotide (DDI si DDC, apoi - mai recent - 3TC si D. 4 . T si - ultimul - AFTC), iar din 1996 au aparut si inhibitorii de proteaze virale.

Continua insa cercetarea cu asiduitate a unor noi clase de produse, inclusiv a unor mijloace de actiune biologica care sa poata deplasa locul actiunii de la "campul de lupta" intracelular la etapele predecesoare penetrarii virusului si chiar de crestere a rezistentei la infectie.

Perspectivele acestor posibilitati terapeutice azi in curs de cercetare sunt enuntate in tabelul nr. 14.

Zidovudina ramane si azi principalul inhibitor de reverstranscriptaza, avand - fata de celelalte preparate, o serie de avantaje:

toleranta superioara pe termen lung;

difuziune mai buna in tesuturi (penetreaza si in SNC in proportie de 60%);

induce rezistenta in masura relativ mai mica decat alte preparate similare.

Efectele terapeutice se sprijina pe scaderea antigenemiei p24 (si, probabil, si a numarului de copii virale) concomitent cu cresterea consecutiva a numarului de celule CD. 4/mmc., ceea ce duce la:

prelungirea perioadei de evolutie asimptomatica;

scaderea frecventei infectiilor oportuniste;

ameliorarea calitatii vietii pacientilor in faza de SIDA - fara insa a prelungi semnificativ durata de supravietuire a acestora;

scaderea riscului de infectie materno-fetala si - posibil - si a riscului de infectie post-accident la personalul sanitar.

Doza activa si schema de administrare = 200 mg de 3 ori pe zi (la adult) - in diverse formule de terapie asociata (tripla sau dubla), doza minim activa fiind de 300 mg/zi (in cazul copiilor). Nu se va administra niciodata in monoterapie.

Efectele adverse sunt multiple:

hematologice (cele mai frecvente) - leucopenie, anemie - obligand la intreruperea administrarii la pragul de 1.500 leuc./mmc sau de 750 neutrofile/mmc si de 7,5 g hemoglobina %;

neurologice - inclusiv polimiozita;

pigmentarea unghiilor.

Indicatiile administrarii:

terapeutic - tuturor persoanelor infectate HIV, indiferent de faza evolutiva, in discutie fiind doar posibilitatea retinerii de la terapie la persoanele cu peste 500 celule CD. 4/mmc si cu un numar foarte mic de copii RNA/ml - sub 1000/ml (vezi si tabelul nr. 14);

profilactic - pentru protectia nou-nascutilor din mame seropozitive, cand se va administra gravidelor respective in ultimul trimestru de sarcina;

posibil - postaccident de inoculare la personalul sanitar (eficienta inca nedovedita) in administrare de 6 luni.

Didanozina (Di-deoxi-inosina, D. D. I., Videx) este tot un inhibitor analog nucleozidic, de reverstranscriptaza cu efecte similare, dar inferior Zidovudinei prin:

difuziune in tesaturi mai slaba (SNC patrunde doar 20%);

resorbtie slaba din tubul digestiv (30-40%);

toxicitate pancreatica si nervoasa (32%) si intoleranta gastro-intestinala relativ rapida;

Doza activa recomandata = 100-300 mg de 2 ori pe zi.

Schema de administrare - niciodata singura, se asociaza cu alt preparat - cel mai frecvent cu AZT.

Zalcitabina (Di-deoxi-citidina, D. D. C., Hivid) - inhibitor de reverstranscriptaza de tip analog de nucleozid, cu o pozitie intermediara intre DDI si AZT, avand o mai buna resorbtie, dar difuziune in tesuturi la fel de redusa ca si DDI (in SNC doar 20%). Pe langa intoleranta digestiva, poate determina stomatite si - inca si mai frecvent (30-35%), neuropatii periferice care obliga la intreruperea administrarii.

Doza activa = 75 mg de 3 ori pe zi;

Indicata in asocieri - mai ales cu AZT in scheme de biterapie sau triterapie la adulti - asociatie preferata de unii autori. Nu se administreaza in monoterapie si nici la copiii sub 13 ani.

Lamivudina (3TC, Apivir) - in aceeasi categorie de inhibitor analog nucleozidic de reverstranscriptaza (di-deoxi-thio-cytidina), are activitate antivirala si fata de virusul hepatitic B. Sufera de aceeasi limite (difuzare slaba tisulara - doar 10% in SNC, efecte adverse pancreatice si intoleranta digestiva).

Doza activa recomandata este de 150 mg de 2 ori pe zi.

Indicata in asocieri. Pana la ora actuala nu exista experienta terapeutica suficienta pentru a se trage concluziile corespunzatoare. Cateva studii controlate recomanda asocierea ca biterapie cu AZT sau in tripla asociere si cu un inhibitor de proteaza.

Este considerat ca preparat de rezerva, util in situatii de ineficienta sau intoleranta a altor preparate similare.

Stavudina (d4T, Zerit, di-deoxitimidina) - inhibitor analog nucleozidic de reverstranscriptaza, introdus recent in terapie, are o pozitie inca in studiu, asemanatoare precedentului. Difuzeaza tisular mai bine (in SNC pana la 40%).

Doza activa este in functie de greutatea corporala: de 2 ori/zi cate 30 mg (sub 60 kg) sau 40 mg (la peste 60 kg). Poate da intoleranta digestiva si neuropatie periferica (desi mai rar, la 15-20% dintre bolnavi).

Indicatii - preparat de rezerva, se recomanda in cazuri de ineficienta sau intoleranta la alte asocieri.

III. Inhibitori nonnucleozidici de reverstranscriptaza sunt inferiori analogilor nucleozidici, avand si o eficienta mai redusa si un potential toxic mai mare. Formeaza obiectul unor cercetari asidue privind diversele formule de asocieri terapeutice alternative, mai ales in fazele avansate de evolutie a bolii.

IV.  Inhibitori de proteaze au intrat in terapeutica dupa 1996. Experienta este inca redusa, astfel ca recomandarea unuia sau altuia dintre preparate este inca supusa unei doze de relativitate. Toate sunt recomandate ca parteneri de tripla sau quadrupla asociere, impreuna cu 2 (3) inhibitori de reverstranscriptaza.

Aceste preparate sunt:

Saquinavir (Invirase), in doze de 600 mg de 3 ori/zi, are o resorbtie slaba din tubul digestiv (doar 4%) si o difuziune slaba in SNC; da intoleranta digestiva si relativ putine efecte adverse. Nu este recomandat copiilor sub 13 ani.

Nelfinavir pare preparatul cel mai bine primit de copii (sub forma de pudra poate fi amestecat in alimente), desi sub varsta de 2 ani nici unul dintre aceste preparate nu este recomandat.

Nu s-a precizat inca doza optima eficienta.

Ritonavir (Norvir) in aceeasi doza de 600 mg de 3 ori/zi, cu o resorbtie intestinala mult mai buna (pana la 90%), dar la fel de slab difuzibil tisular. Nu pare superior precedentului. Poate fi administrat la copii sub forma lichida, ca prima alternativa in cazul ineficientei nelfinavirului.

Indinavir (Crixavir, Crixivan) se administreaza cate 800 mg de 3 ori pe zi - cu resorbtie buna in tubul digestiv (70%), dar are aceeasi difuziune tisulara slaba. Desi poate determina intoleranta digestiva si unele efecte adverse, toleranta in administrari de durata pare mai buna decat a precedentelor. Nu este acceptat in terapia pediatrica, decat ca alternativa de rezerva la copii mari.

V.     Alte posibilitati terapeutice actuale si de perspectiva

Cele mai multe cercetari actuale tintesc ameliorarea si perfectarea unor noi cai de abordare a lantului de transformari proprii replicarii virale in nucleul celulei gazda. In acelasi timp, se cauta cu asiduitate noi posibilitati de control biologic al procesului infectios, inclusiv elaborarea de vaccinuri (tabelul nr. 14).

Tabelul nr. 14 - Directii de cercetare in abordarea procesului infectios HIV

C.     Strategia terapeutica si schemele recomandate

Desi literatura abunda in informatii terapeutice, inca nu s-a ajuns la un consens deplin privind tratamentul infectiei HIV, in ciuda acceptiunii generale ca tratamentul trebuie inceput cat mai devreme.

Argumentele in favoarea acestei orientari terapeutice moderne pornesc de la date teoretice (odata cu descoperirea ca virusul nu parcurge o perioada initiala de latenta, cum se credea pana de curand, situatie in care o terapie precoce ar fi parut sortita esecului in absenta unor procese de replicare virala) si practice, pe studii tot mai numeroase pe grupuri mari de pacienti tratati cu diverse scheme terapeutice.

Astfel, sunt inca puse in balanta avantajele unei terapii precoce.

Avantajele ar fi:

tratamentul precoce surprinde o populatie virala mult mai omogena:

- nu au aparut inca mutantele spontan rezistente la terapia antiretrovirala (situatie ce caracterizeaza stadiul de SIDA);

- preparatele antiretrovirale nu induc, ci selecteaza tulpinile rezistente deja aparute, deci o terapie precoce poate evita sau intarzia acest fenomen, mai ales in cazul asocierilor medicamentoase;

posibilitatea realizarii unui sinergism de actiune antivirala cu sistemul imun propriu inca potent, cu sanse de eficienta terapeutica mai mari;

nivelul celulelor CD. 4 poate fi controlat mai usor in conditii de tratament precoce, inaintea distrugerii arhitectonicii ganglionilor limfatici.

Dezavantajele - sau dificultatile tratamentului precoce tin de mai multi factori:

din cauza riscului de efecte adverse posibile in cazul terapiilor prelungite, se poate ajunge la situatia de epuizare a arsenalului terapeutic tocmai in perioada cea mai necesar a fi tratata (faza simptomatica a bolii);

costurile mari si foarte mari, direct proportionale cu numarul asocierilor si durata administrarii (a nu se uita ca se adauga si terapia manifestarilor secundare, oportuniste). Schema de tripla asociere depaseste in prezent costul de 12.000 dolari SUA/an;

cooperarea redusa a unor pacienti privind respectarea riguroasa a indicatiilor terapeutice (greu de suportat in conditiile de sanatate aparenta a fazei asimptomatice), fapt ce atrage scaderea eficientei (terapii intermitente), aparitia rezistentei si chiar a efectelor adverse, toate depreciind calitatea schemei terapeutice.

Dezideratele - din dorinta gasirii celor mai bune solutii terapeutice s-a ajuns la recomandarea ca tratamentul antiretroviral sa fie:

obligatoriu asociat (se interzice monoterapia);

in asociere sa intre cel putin doua preparate inhibitoare de reverstranscriptaza - cazul biterapiei, preferabil triterapie, si cu un preparat antiproteaza virala;

schema sa fie adaptata evolutiei biologice, in conditii de monitorizare a nivelului celulelor CD. 4 si (in masura posibilului) a numarului de copii replicative ARN viral (vezi tabelul nr. 15);

in cazul instalarii unor efecte adverse sau a intolerantei la unul dintre preparatele asociate nu se va intrerupe terapia, ci se recomanda inlocuirea celor folosite si compromise cu altele de rezerva.

Tabelul nr. 15 - Strategia terapeutica antiretrovirala in functie de indicatorii biologici

Formulele de asociere cel mai des recomandate pana in prezent sunt:

biterapia initiala AZT cu DDI sau AZT cu DDC

(asocierea AZT cu 3TC pare suboptimala, permitand selectia rapida a rezistentei - in circa 3-4 luni)

triterapia AZT cu DDI (sau DDC) plus Indinavir (Saquinavir, Ritonavir) la adulti, Nelfinavir la copii.

Terapia initiala poate fi modificata:

inlocuirea de necesitate a unor parteneri de asociere in caz de:

ineficienta clinica sau biologica (cresterea numarului de copii ARN, scaderea CD. 4/mmc);

toxicitate (hematologica, pancreatica sau nervoasa);

intoleranta.

In aceste situatii se tatoneaza toleranta altor preparate - mai ales a inhibitorilor nonnucleozidici de reverstranscriptaza);

restrangerea terapiei in cazurile fericite in care s-a reusit scaderea pana aproape de pragul detectabil a numarului de copii replicative a HIV si remisiunea numarului CD. 4 - cu continuarea monitorizarii acestora la intervale de 3-l luni si, mai ales, revenirea la terapii complexe in cazul unor suprainfectii.

In Romania au luat fiinta, in vederea unei mai bune coordonari pe plan national a luptei anti-SIDA:

un organism de supraveghere a SIDA pe langa MS (Comisia Nationala SIDA) cu atributii de for auxiliar de supraveghere epidemiologica, coordonare si control;

un grup de specialisti (in principal de cadre universitare din specialitatea de boli infectioase si epidemiologice) cu atributii de for metodologic, de orientare terapeutica - in conformitate cu recomandarile si cercetarile actuale internationale.

TRATAMENTUL INFECTIILOR OPORTUNISTE SI A ALTOR MANIFESTARI SECUNDARE

De la bun inceput trebuie precizat faptul ca terenul profund deficient imun ridica mari probleme terapeutice pentru toate aceste infectii, care:

evolueaza deseori atipic, cel mai frecvent sever, cu tendinta marcata invaziva, catre diseminare viscerala;

au tendinta marcata la recidiva curand dupa incetarea tratamentului - deseori obligand la mentinerea unor terapii "de consolidare" de lunga durata - uneori pe viata;

deseori se suprapun si evolueaza concomitent mai multi agenti infectiosi oportunisti;

obliga uneori la asocieri medicamentoase pentru a evita esecurile terapeutice si aparitia de tulpini rezistente (cazul infectiilor bacteriene, fungice);

au evolutie mult mai lent regresiva sub tratament.

Tratamentul infectiilor virale

Infectiile cu virus herpes simplex se trateaza cu Acyclovir (Zovirax) p. o. 1 g/zi (200 mg de 5 ori/zi) sau chiar i.v. in cazurile severe (15-30 mg/kg/zi in 3 perfuzii/zi) pe o durata minima de 2 saptamani cu o terapie ulterioara de intretinere de 600-800 mg/zi in 4 prize orale - practic pe viata.

Ca alternativa se poate incerca Vidarabina (Ara-A) i.v. in doza de 15 mg/kg/zi, timp de 10 zile (terapia de intretinere nu este recomandata pentru ca induce rezistenta).

Infectia cu virus varicelo-zosterian se trateaza tot cu Acyclovir i.v. in doza mai mare (30-40 mg/kg/zi) timp de 10-14 zile. Daca recidiveaza, se va institui dupa tratament o profilaxie a recidivelor cu Acyclovir p.o. cate 200 mg de 5 ori/zi - pe o durata indefinita.

Ca alternativa s-au incercat Foscarnet 40 mg/kg de 3 ori/zi timp de 10 zile - cu toxicitate mai mare - nu se preteaza la profilaxie de durata a recidivelor.

Infectia cu virusul citomegalic se trateaza cu Ganciclovir i.v. in doza zilnica de 10 mg/kg - in 2 perfuzii lente/zi timp de 21 zile sau direct in corpul vitros cate 300 micrograme de 2 ori/saptamana, timp de trei saptamani. Se pot asocia factori de crestere leucocitara (G-CSF sau GM-CSF), din cauza marii toxicitati hematologice. Utilitatea unei profilaxii continue a recidivelor cu Ganciclovir oral 3 g/zi este inca in stadiu - la cazurile cu CD. 4 sub 100/mmc si viremie CMV dovedita.

Ca alternativa, unii autori recomanda asocierea (sau inlocuirea) cu Foscarnet 200 mg/kg/zi i.v. in 2 perfuzii lente/zi timp de 21 zile.

Infectiile bacteriene

Infectiile cu pneumococi si Haemophilus - pneumonii - mai ales recidivante si severe, si meningite purulente, septicemii (rar) se vor trata cu asocieri sinergice de doua antibiotice Augmentin sau cefalosporine de gen. a II-a sau a III-a cu un aminoglicozid - respectiv Gentamicina sau Amikacina - in dozele uzuale pe o perioada de 14 zile, iar pentru Haemophilus chiar 21 de zile. Nu necesita tratament de intretinere pentru profilaxia recidivelor.

Infectiile cu salmonelle non tifoidice - mult mai frecvente in tarile sarace, africane in special, imbraca forme sistemice - septicemice; se trateaza cu betalactamine (Augmentin, Unasin), cu chinolone (Pefloxacina sau Ciprofloxacina) sau cefalosporine de generatia a II-a. Cloramfenicolul nu se recomanda de electie din cauza riscurilor de efecte adverse hematologice.

Infectiile cu micobacterii

Tuberculoza pulmonara si extrapulmonara se trateaza cu patru preparate tuberculicide (HIN 5 mg/kg o data pe zi, Rifampicina 10 mg/kg o data pe zi, Etambutol 20 mg/kg/zi, Pirazinamida 20-30 mg/kg/zi) - sau asocierile moderne Rifater (HIN, Rifa si Pirazinamida) sau Rifinah (HIN si Rifa), avand ca alternative Streptomicina 15 mg/kg/zi - nu mai mult de 1 g/zi si nu mai mult de o luna, Rifabutin (300-600 mg/zi), Ciprofloxacina sau Ethionamida in situatii de germeni resistenti.

Schemele si durata administrarii vor fi adaptate evolutiei si in concordanta cu normele in vigoare.

Infectiile cu micobacterii atipice intracelulare se trateaza cu azalide (Claritromicina 1 g de 2 ori/zi, Azythromicina 1 g/zi) in asociere cu Etambutol 20 mg/kg/zi, Clofazimina 100-200 mg/zi si Amikacina 750 mg/zi - maxim 1 luna - in scheme asociate de 3 sau 4 preparate concomitent.

Durata este in functie de evolutie, intre 6 si 12 luni.

Ca alternativa poate fi folosita si Ciprofloxacina.

Este recomandata continuarea unei terapii cronice de profilaxie a recaderilor, cu Rifabutin 300 mg/zi sau cu Claritromicina 1 g/zi.

Infectii fungice

Candidozele profunde (esofagiana, bronhopulmonara) si sistemice (septicemii, meningite) se trateaza cu derivati de imidazoli cu buna resorbtie de tip Ketoconazol (Nizoral, Sostatin) pentru formele mai usoare - in doza de 200-400 mg/zi p.o. la adult (5-10 mg/kg/ zi la copil) pe timp indefinit, iar cele sistemice cu Fluconazol (Diflucan, Triflucan) in doza de 200-400 mg/kg/zi i.v. timp de 6 saptamani - cu doza perpetua de intretinere de 100 mg/zi in scopul profilaxiei recaderilor.

Mai recent se foloseste Itraconazol (Sporanox) cate 400 mg/zi p.o. si terapeutic si ca doza de intretinere.

Criptococcoza nu raspunde la imidazoli. Se va recurge la Amfotericina B in doze lent progresive i.v. 0,4-0,6 mg/kg/zi (sau la preparatele moderne lipozomale mult mai bine tolerate) asociata cu Flucitozina (Ancotil) 150 mg/kg/zi - timp de 6 saptamani. Pentru profilaxia recidivelor s-ar putea incerca Fluconazol zilnic 100-200 mg sau Amfotericina i.v. o data pe saptamana.

Histoplasmoza se trateaza cu aceeasi schema de Amfotericina B (Fluconazolul este inca in studiu). Profilaxia recidivelor se poate face cu Ketoconazol zilnic 400-800 mg/zi p.o. sau cu Fluconazol 100-200 mg/zi - p.o. sau chiar cu Amfotericina B i.v. saptamanal.

Infectii cu protozoare si metazoare

Pneumocistoza - se trateaza cu Cotrimoxazol i.v. (posibil si p.o.) timp de 14-21 de zile in doza de 20 mg. Trimetroprim/kg/zi (in primele 6-7 zile asociindu-se si corticoterapie) si continuandu-se apoi cu o doza de intretinere de 2 compartimente/zi la adult sau jumatate din aceasta doza la copii.

Ca alternative se poate recurge la Pentamidina isetionat i.v. (4 mg/kg/zi) sau in aerosoli (4-8 mg/kg/zi timp de 21 zile, cu intretinere prin administrare o data la 2-4 saptamani in aerosoli 8 mg/kg/zi; se mai poate folosi Dapsona asociata cu Pirimetamina (50 mg, respectiv 25-50 mg zilnic) sau preparatul Atovaquone, cate 750 mg de 3 ori pe zi.

Toxoplasmoza (cerebrala) - se recurge la Pirimetamina, 50-75 mg/kg/zi, asociata cu Sulfadiazina (4-8 g/zi) si cu acid folinic, 10 mg/zi sau 50 mg de 2 ori pe saptamana - in cura indefinita, dar cu scaderea la jumatate a dozelor la 8 saptamani de la inceputul terapiei.

Ca alternative, se folosesc asocierile de Pirimetamina 50-75 mg/zi cu Dalacina 2,4-3,6 g/zi sau Pirimetamina cu Dapsona 50 mg sau antibioticele Claritromicina 1 g/zi cu Doxicilina 200 mg/zi.

Isosporiaza raspunde la Cotrimoxazol 4 cp./zi timp de 14-21 zile sau la asocierea de Pirimetamina 50-75 mg/zi cu acid folinic 20-50 mg/saptamana.

Tratamentul de intretinere nu este obligatoriu, dar se poate recurge la Cotrimoxazol (zilnic 2 cp.), la Fansidar 1 cp/saptamana sau la asocierea de Pirimetamina cu acid folic o data pe saptamana.

Criptosporidiaza nu are tratament eficient - dar se poate incerca cu Spiramicina (Rovamicina) 3-4 g/zi sau cu Eritromicina 2 g/zi sau cu asocierea de Chinina 1 g/zi cu Clindamicina 1.200 mg/zi - toate in administrari fractionate la 6 ore.

Strongiloidoza extraintestinala - cu derivati de imidozoli - respectiv cu Tiabendazol 50 mg/kg/zi (impartite la 12 ore) sau Mebendazol 300 mg/zi (tot in 2 prize) timp de 5-7 zile. Tratamentul se va repeta dupa 2-4 saptamani.

Cancerele vor fi tratate corespunzator in servicii de specialitate.

O pozitie particulara ocupa sarcomul Kaposi. Sub 5 determinari cutaneomucoase, de obicei nu se iau masuri terapeutice. In cazul unei diseminari mai ample se poate incerca un tratament cu alpha-Interferon, cu citostatice si chiar cu Rongen-terapie sclerozanta.

PROFILAXIA

Infectia cu virusul HIV este exemplul ideal pentru concretizarea celor trei forme principale de profilaxie:

profilaxia primara - prevenirea infectiei;

profilaxia secundara - prevenirea agravarii si complicatiilor;

profilaxia tertiara - prevenirea evolutiei letale.

Profilaxia primara cumuleaza toate masurile destinate prevenirii infectiei.

Rezervorul de infectie, cel putin pana in prezent, nu poate fi eradicat. In unele parti ale lumii s-au luat masuri de izolare fortata a celor infectati in lagare speciale, dar fara nici un rezultat. Principalul neajuns - strict din punct de vedere epidemiologic, nemaivorbind de incalcarea grosolana a drepturilor omului, consta in faptul ca aceasta izolare a intrat in functiune dupa depistarea cazului - existand cu probabilitate inca foarte multi pacienti contagiosi, dar inca seronegativi, sau chiar pacienti seropozitivi care au scapat screeningului.

Receptivitatea la infectie - la fel, nu este inca posibil a fi modificata pana in prezent.

Singurele masuri ce pot controla intr-o oarecare masura procesul epidemiologic sunt cele ce se adreseaza cailor de transmitere a infectiei. In aceasta directie se recurge la masuri nespecifice:

In scopul diminuarii riscului de transmitere a virusului prin sange si produse de sange:

centrele de recoltare au fost dotate in toata tara cu aparatura si reactivi de depistare a pacientilor seropozitivi (prin metode ELISA diverse si Western blott). Pot scapa acestui control pacientii cu potential contagios, dar inca seronegativi - aflati in primele 3-6 luni de la infectie;

restrangerea la maximum a recomandarilor de transfuzii de sange, fiind permise doar in situatii de risc vital (se evita transfuziile "de lux");

se recomanda ca un pacient sa primeasca - pe cat posibil, sange de la un singur donator, evitandu-se la maximum amestecul de produse de la mai multi donatori;

in cazul interventiilor chirurgicale intens sangerande programate, se recomanda acumularea din vreme a unei cantitati de sange necesar chiar de la pacientul in cauza, cu pastrarea la freezing pana la interventie (autotransfuzie);

in multe tari se preconizeaza folosirea unor preparate sintetice inlocuitoare de sange (compusi capabili sa lege reversibil oxigenul si sa-l elibereze la fel de usor doar prin jocul presiunilor partiale in solutie).

Transmiterea parenterala prin instrumentar contaminat poate fi controlata prin:

folosirea de materiale de unica folosinta (seringi, ace, lame de bisturiu etc.), atat in unitati sanitare, cat si in ambulator (mai ales in cazul tratamentelor la domiciliu). Personalul sanitar va folosi in permanenta materiale de protectie in contactul cu pacientii (manusi, eventual masca, halat de protectie - si acestea de unica folosinta ori de cate ori este posibil);

materialele sanitare condamnate la folosinta repetata (aparatura, ace speciale de biopsii etc.) trebuie sa fie riguros sterilizate prin autoclavare, caldura uscata sau dezinfectante moderne, active pe HIV - gen clorhexidina, hipoclorit de Na 1/10, glutaraldehida 2%, formol 0,5%, apa oxigenata 6%;

tocmai din cauza riscului de control insuficient al tratamentelor ambulatorii se recomanda renuntarea la tratamentele injectabile, atat in spitale, cat si dupa externare;

in tarile cu o proportie mare de toxicomani i.v. se asigura eliberarea gratuita a materialelor de unica folosinta in schimbul celor folosite si se duce o campanie asidua de educatie sanitara impotriva folosirii in comun a acelorasi materiale;

educatia sanitara sustinuta impotriva proliferarii - mai ales in randurile tineretului - a tatuajelor, implantarii de cercei (in urechi, nas, buze, organe genitale), ca si impotriva oricaror obiceiuri ce comporta risc de sangerare (ras, manichiura, pedichiura) cu instrumentar imprumutat de la alte persoane;

cu deosebire in colectivitatile de copii, este necesar sa se acorde cat mai repede primul ajutor calificat in cazul ranilor sangerande - pentru a preveni riscul de contaminare la celelalte persoane;

masurile recomandate postaccident de inoculare (la personalul sanitar dar nu numai) constau in:

fortarea unei sangerari prelungite la locul intepaturii;

spalarea prelungita cu apa si sapun;

desinfectarea locala riguroasa cu una dintre substantele citate pentru sterilizarea instrumentarului;

folosirea de AZT nu confera certitudine.

Transmiterea sexuala - reprezinta modalitatea inca cel mai greu de controlat. Se fac eforturi de educatie sanitara prin mass-media, prin prelegeri si conferinte in scoli si in alte colective de tineri, prin dezbateri in directia:

evitarii contactelor sexuale intamplatoare ("aventurilor");

folosirii de protectie mecanica (prezervativ) in cazul contactului sexual de orice natura - in cazul unor noi parteneri, necunoscuti din punct de vedere al starii de sanatate;

combaterea prostitutiei si a practicii partenerilor sexuali multipli;

controlului periodic riguros a prostituatelor cunoscute (si autorizate in multe tari);

educatie sanitara si civica a persoanelor seropozitive asupra modalitatilor de transmitere si constientizarea lor pentru a proteja pe cei cu care vin in contact.

Transmiterea verticala - materno-fetala - se va controla prin:

screeningul serologic obligatoriu al tuturor gravidelor odata cu luarea in evidenta;

recomandarea de teste serologice inca din vreme, cu ocazia certificatului prenuptial;

tratamentul cu AZT pe durata ultimului trimestru de sarcina a scazut cu 4/5 riscul transmiterii virusului la fat, atat prenatal cat si perinatal;

evitarea alaptarii de catre mamele seropozitive. Se poate trece peste aceasta cerinta doar in conditii de mare saracie, cand nu exista posibilitatea asigurarii hranirii alternative (cazul tarilor sarace africane).

Profilaxia secundara a infectiilor oportuniste si evolutiei spre agravare devine posibila prin:

tratamentul precoce antiretroviral, care previne sau intarzie deprecierea capacitatii de aparare la infectii;

evitarea - in cazul copiilor, la care majoritatea acestor infectii oportuniste sunt primoinfectii, a contactelor cu risc de infectie;

administrarea periodica la copii de gammaglobuline intravenoase (lunar cate 200-400 mg/kg/corp);

vaccinarea preventiva conform calendarului varstei sau in caz de necesitate, in toata perioada asimptomatica de evolutie (nu au contraindicatii absolute nici chiar vaccinurile cu virus viu atenuat). Singurul vaccin contraindicat este BCG la nasterea copiilor din mame seropozitive, cu eventuala decizie de vaccinare dupa varsta de 18 luni, in cazul in care se dovedeste ca sugarul nu este infectat.

Nu se va efectua vaccinare BCG la cei infectati, indiferent de varsta.

Pentru pacientii asimptomatici si cu CD. 4 peste 400/mmc, se poate recomanda vaccinare antitifica cu germeni atenuati sau antiamaril (in cazul deplasarilor in zone endemice). Sub acest nivel vaccinarea este contraindicata.

Utilitatea vaccinarilor trebuie bine judecata, stiind ca dupa fiecare stimulare antigenica (prin vaccinare) are loc o "biciuire", o sporire a incarcaturii virale in circulatie, cu risc de accelerare a evolutiei infectiei HIV catre decompensare:

pentru unele infectii severe (pneumocistoza, tuberculoza etc.) se recomanda profilaxia lor specifica la pacientii cu un nivel avansat de deficienta imuna, masurat prin incarcatura virala mare si numarul scazut de celule CD. 4/mmc.

Profilaxia tertiara a fost deja prezentata - consta in tratamentul complex al tuturor manifestarilor patologice din faza de SIDA - inclusiv cu tratamentele de intretinere ce previn recidivele acestora.

Infectia HIV nu se spitalizeaza obligatoriu. Pe parcursul perioadei de infectie asimptomatica - si de multe ori si in cazurile de afectare usoara din perioada simptomatica initiala, pacientul isi poate duce o viata normala in familie si societate.

Spitalizarea poate fi motivata de:

necesitatea unor investigatii diagnostice;

tratamente periodice sau de intretinere (se recomanda serviciile cu paturi "in regim de zi" sau chiar de tip dispensar);

aparitia unor decompensari sau infectii intercurente severe, in vederea unui tratament corespunzator. In functie de specificul acestor complicatii, pacientul va fi internat in orice serviciu cu paturi de profil (chirurgical, pediatric, stomatologic, hematologic, neurologic, pneumologic, ATI sau de boli infectioase).

Pe perioada spitalizarii se va asigura luarea tuturor masurilor de izolare si de protectie a personalului expus la risc (personal mediu si de ingrijire necalificata, medici, personal de laboratoare etc.). Efectele contaminate ale pacientului vor fi arse (se recomanda, mai ales la copii, lenjerie speciala de unica utilizare ce poate fi degradata) sau se va asigura o desinfectie riguroasa a acestora.

La cerere insistenta, pacientii muribunzi pot fi luati de familie in ingrijire la domiciliu, asigurandu-se si in aceste cazuri instruirea necesara si protectia celor care vin in contact apropiat cu pacientul.

Postmortem, aceleasi masuri de protectie se recomanda si celor care pregatesc cadavrul (imbalsamarea, toaleta etc.) si se va asigura dezinfectia terminala a spatiului eventual contaminat.