SUBSTANTE MEDICAMENTOASE ANTIDEPRESIVE

Substante medicamentoase antidepresive

1.Clasificarea substantelor antidepresive

Principalele medicamente din aceasta grupa farmacodinamica au fost imipramina si alti compusi de iminodibenzil,asemanatori structural cu fenotiazinele (de care se deosebesc prin prezenta unei grupari etilen in locul atomului de sulf care uneste cele doua cicluri benzenice).

Ulterior au fost introduse in terapeutica alte medicamente cu proprietati asemanatoare avand o structura triciclica, dar diferita derivati de dibenzociclohepten iminostilben dibenzodiazepina, dibenzoxepina. In ultimul timp au aparut antidepresive tetraciclice, diciclice sau cu mai multe nuclee mult deosebite chimic de compusii initiali.

Reprezentantii cei mai cunoscuti se clasifica dupa structura chimica astfel:

1.Antidepresive triciclice

amine tertiare: imipramina, clomipramina, trimipramina, amitriptilina, doxepina

amine secundare: protriptilina, desipramina

Antidepresive tetraciclice

maprotilina

loxapina

mianserina

3.Antidepresive dibenzoxazepine

amoxapina

4.Antidepresive biciclice

viloxazina

fluoxetina

zimeldina

5.Antidepresive atipice

trazodona

Antidepresivele se mai pot clasifica dupa efectele lor astfel :

Antidepresive triciclice sau policiclice:

Amitriptilina

Amoxapina

Desipramina

Doxepin

Imipramina

Maprotilina

Nortriptilina

Protriptilina

Trimipramina

Inhibitori de recaptare ai serotoninei

Fluoxetina

Trazodona

Inhibitori de monoamin - oxidaza

Isocarboxazid

Fenelzina

Tranilciclopromina

Farmacocinetica

Farmacocinetica antidepresivelor triciclice si inrudite, desi prezinta unele diferente in functie de substanta, are multe elemente asemanatoare.

Absorbtia digestiva este buna, iar datorita naturii lor lipofilice, se distribuie larg,si rapid penetreaza in structurile SNC. Aceasta liposolubilitate este la originea timpilor mari de injumatatire a antidepresivelor de ex. 4-17 ore pentru imipramina. Disponibilitatea sistemica este limitata si variata, datorita metabolizarii la prima trecere prin ficat.

Concentratiile plasmatice maxime se realizeaza la 2-6 ore de la administrarea orala; pentru dozele mari, absorbtia poate fi incetinita, datorita efectelor parasimpatolitice importante, cu intarzierea golirii stomacului.

Legarea de proteinele plasmatice se face in proportie mare (peste 90%).

Distribuirea este larga. Cantitati apreciabile se fixeaza in diferite tesuturi, la inceput indeosebi in cele bogat vascularizate.

Epurarea se face predominant prin metabolizare hepatica. La nivelul catenei laterale alifatice se pot produce N-demetilari si N-oxidari. Metabolitii monodemetilati-desipramina pentru imipramina, nortriptilina pentru amitriptilina se formeaza in proportii diferite si sunt activi biologic, fiind responsabili, in parte, de efectele farmacologice. Metabolizarea antidepresivelor de tip triciclic prezinta importante diferente individuale, ceea ce explica variatiile mari ale concentratiile plasmatice pentru o aceeasi doza. Acesta poate influenta raspunsul clinic. Rezultatele terapeutice sunt superioare atunci cand dozarea se face in functie de concentratia plasmatica, ceea ce este de dorit in cazurile rebele la tratament, daca apar fenomene toxice sau daca sunt suspectate interactiuni de ordin farmacocinetic.

Alta cale de metabolizare consta in modificarea nucleului triciclic prin hidroxilare si glucuronoconjugare .in ultima instanta metabolitii sunt excretati ca metaboliti inactivi pe cale renala.

Timpul de injumatatire este lung (15-90 ore), ceea ce face posibila folosirea unei singure doze pe zi, in tratamentul cronic.

3. Farmacodinamica antidepresivelor

.Mecanisme de actiune ale antidepresivelor

Mecanismul de actiune al antidepresivelor triciclice si inrudite nu este bine cunoscut. La animalele de laborator ele antagonizeaza efectele dozelor mari de rezerpina: activitate motorie redusa, hipotermie, bradicardie, modificari pupilare, atribuite epuizarii depozitelor de noradrenalina si serotonina; de asemenea potenteaza efectele noradrenalinei.

Eficacitatea clinica este corelata cu potentialul de inhibare a recaptarii noradrenalinei si /sau serotoninei de catre sinaptosomii obtinuti din creier si din tesuturile periferice.

Actiunea biochimica principala consta in deprimarea transportului membranar specific, care asigura trecerea noradrenalinei sau a serotoninei din fanta sinaptica in citoplasma terminatiilor adrenergice, respectiv serotoninergice, in creier.

Consecutiv creste disponibilul acestor neurotransmitatori pentru receptorii specifici de la nivelul neuronilor postsinaptici.

In timp se produc fenomene de "down regulation" cu scaderea compensatorie a activitatii receptorilor, ceea ce corespunde instalarii lente a efectului terapeutic.

A fost dovedita o micsorare a capacitatii de legare a receptorilor beta-adrenergici si serotoninergici, ca si reducerea raspunsului de stimulare a sistemului adenilat ciclaza/AMPc.

In general se considera ca antidepresivele corecteaza tulburarile de la nivelul sinapselor adrenergice si/sau serotoninergice din creier, prezente in starile depresive. Diversele medicamente de tipul antidepresivelor triciclice si inrudite influenteaza diferit recaptarea noradrenalinei sau serotoninei.

Studii controlate au aratat ca nu exista deosebiri semnificative in eficacitatea terapeutica fata de tulburarile depresive a inhibitorilur selectivi ai recaptarii noradrenalinei sau serotoninei.

Diferentele in functia neurotransmitatorilor la bolnavii depresivi (dovedite prin dozarea in urina a 3-metoxi-4-hidroxifenilglicolului, un metabolit al noradrenalinei si prin dozarea in lichidul cefalorahidian a acidului 5-hidroxiindolacetic, un metabolit al serotoninei) nu au valoare prognostica, privind raspunsul la antidepresive.

Antidepresivele triciclice si in masura mai mica cele atipice, au afinitate variata pentru diverse tipuri de receptori: muscarinici, alfa1, alfa2- adrenergici, H1- histaminergici. Aceste actiuni biochimice pot contribui la eficacitate, ca si la reactiile adverse-fenomene nedorite de natura anticolinergica, hipotensiune ortostatica, etc.

Unele antidepresive au efect sedativ si anxiolitic, care pot fi utile in depresiile anxioase, dar apar uneori ca nedorite. Dintre compusii triciclici au efect sedativ marcat imipramina, amitriptilina si doxepina, dintre compusii atipici-trazodona. Efectul sedativ este evident la inceputul tratamentului si diminueaza , de regula , dupa 3-4 zile.

Unele antidepresive, asa-numite psihotone, au proprietati stimulante de exemplu: protriptilina (antidepresiv.triciclic), fluoxetina, amfebupramona (antidepresive atipice).

3. Efecte ale antidepresivelor

Compusii triciclici clasici au, in conditii clinice proprietati antidepresive, efecte sedative si anxiolitice sau efecte stimulante, efecte anticolinergice, pot provoca hipotensiune ortostatica si pot afecta toxic inima (cu risc de aritmii si bloc). Antidepresivele atipice aparute in ultimii ani, apartinand unei a doua generatii, nu se mai incadreza in acest model farmacologic, avind particularitati care le diferentiaza de compusii triciclici propriu-zisi.

La omul normal dozele terapeutice mari de antidepresive triciclice provoaca o stare disforica cu senzatie de oboseala si somnolenta, anxietate, mers nesigur, insotite uneori de o usoara hipotensiune arteriala, uscaciunea gurii, tulburari de vedere. La animalele de laborator se produce sedare, temperatura corporala scade, durata domnului barbituric este prelungita.

La bolnavii cu tulburari depresive, antidepresivele triciclice si inrudite provoaca ameliorarea dispozitiei afective, cu atenuarea sau inlaturarea simptomelor caracteristice: durere morala, autoacuzare si a simptomelor insotitoare, cum sunt inhibitia psihomotorie, tulburarile de somn (indeosebi trezirea precoce ) diminuarea apetitului cu pierderea in greutate, micsorarea libidoului.

Antidepresivele triciclice sunt eficace indeosebi in depresia primara severa de tip endogen -melancolie- unde reprezinta medicatia de prima alegere. Simptomele psihice, de felul delirului sunt mai putin influentate, formele psihotice, delirante ale melancoliei necesitand asocierea unui neuroleptic sau recurgerea la electrosoc.

Depresia ca simptom izolat poate fi de asemenea corectata, dar in acest caz efectul nu este specific antidepresivelor, putand fi realizat si prin neuroleptice sau tranchilizante.

Eficacitatea antidepresivelor a fost stabilita cu certitudine prin studii controlate, desi interferentele legate de varietatea mare a starilor depresive si evolutia lor spontana, ca si importanta influentelor de ordin placebo reprezinta dificultati metodologice majore in cercetarea de farmacologie clinica a acestor medicamente. Efectele favorabile se dezvolta lent, beneficiul terapeutic devenind evident dupa 1-3 saptamani de tratament.

Daca sunt administrate corect, sunt active in 70-80% din cazurile de sindroame depresive.

Efectul stimulant poate fi util in depresiile cu inhibitie psihomotorie.Alteori apare ca nedorit, fiind cauza de agitatie, insomnie si activarea starii de angoasa subiacenta.

Uneori se produce o inversare a starii de dispozitie afectiva, cu trecerea spre manifestari maniacale, proba de eficacitate , dar si efect nedorit. Deoarece starea de inhibitie poate fi indepartata inaintea ameliorarii efectului, riscul suicidar poate fi crescut. Acest fenomen este periculos mai ales in depresiile grave (care trebuie tratate in spital, sub surpaveghere) si poate fi favorizat de cresterea anxietatii sub influenta antidepresivelor stimulante.

Este posibil ca bolnavii sa recurga pentru sinucidere chiar la antidepresivul folosit terapeutic, imprejurare in care sunt periculoase indeosebi antidepresivele triciclice, care au un indice terapeutic mic (egal cu 5).

Antidepresivele pot provoca efecte neurologice: tremor, disartrie, care apar ca nedorite. Tremorul se dezvolta la circa 1/3 din bolnavii sub tratament prelungit. Tulburarile de vorbire survin mai rar si semnaleaza supradozarea.

Exista posibilitatea aparitiei de crize convulsive, care nu contraindica tratamentul, insa necesita supraveghere (inclusiv examene electroencefalografice). Convulsiile au o frecventa relativ mare pentru maprotilina, un antidepresiv atipic.

4.Efecte adverse ale dozei terapeutice de antidepresive

Antidepresivele triciclice provoaca frecvent (circa 5%) reactii adverse; compusii atipici introdusi mai recent in terapeutica sunt mai bine suportati.

Fenomenele atropinice, curente la majoritatea compusilor triciclici si la maprotilina, pot fi suparatoare, mai ales in conditia psihologica a depresivului. Se pot produce uscaciunea gurii, tahicardie cu palpitatii, tulburari de vedere, constipatie, tendinta de retinere a urinii.

Dintre manifestarile nedorite de ordin psihic sunt mai comune oboseala , slabiciunea, inversarea afectului. La persoanele susceptibile pot fi favoriza convulsiile.

Hipotensiunea posturala este uneori marcata pentru amitriptilina, doxepina, imipramina, trimipramina si parte dintre antidepresivele atipice (amoxapina, maprotilina, trazodona); asemenea antidepresive pot fi riscante la batrani.