Tratamentul sida asociat cu sarcomul kaposi

TRATAMENTUL SIDA ASOCIAT CU SARCOMUL KAPOSI

In 1981 Friedman Kein si colaboratorii [1] au descris un tip agresiv si in majoritatea cazurilor fatal, a sarcomului Kaposi in randul barbatilor homosexuali. In consecinta s-a ajuns la descrierea unui nou sindrom Sida. Incidenta sk a fost de 40% in 1991 si mai putin de 20% in 1992[2-4].

Incepand din 1997 ,odata cu introducerea terapiei antiretrovirale cu durata si efect ridicat HAART , incidenta a scazut de la 15% intre 1992 si 1996 la 4,9% intre 1997 si 1999[5,6].Ks e considerat un indicator a SIDA la fel ca si limfomul non-Hodkin limfomul cerebral primar si cancerul invaziv cervical. Acesta poate sa apara si secundar SIDA diagnosticat dupa un alt criteriu.

Proportia actuala a SIDA diagnosticata pe baza Sk ramane la un nivel de 6%. Date epidemiologice arata ca prevalenta SK e inalta in randul barbatilor homosexuali si heterosexuali

dar afectiunea poate fi observata si in cadrul altor grupe de risc[8-10].In Africa unde infectia cu HIV e dobandita prin contact heterosexual ,prevalenta e ceva mai mare in cazul barbatilor comparativ cu al femeilor.[9,11].

Prezentarea clinica a SIDA asociata cu SK e caracterizata de o distributie multifocala ce poate implica orice regiune cuprinzand pielea ,mucoasa ,si de asemenea ganglionii limfatici,tractul gastro intestinal si orice alt organ.[12].

Prinderea viscerelor e descrisa in 50% din cazuri,iar in cazul localizarii pulmonare a SK durata medie a supravietuirii este mai mica de 6 luni, a fost raportata chiar si atunci cand a fost aplicata o radioterapie si chimioterapie sistemice agresive[13-15]. Leziunile din SK debuteaza ca si macule roz sau rosii sau eruptii papulare ce tind sa progreseze rapid la placi, noduli care se pot eroda si ulcera. Leziunile sunt deseori asociate cu limfedemul, produc discomfort cand implica fata si sunt invalidante cand implica membrele inferioare[12].

Pentru a standardiza atat evaloarea tumorii cat si factorii de prognostic un sistem specific SK a fost dezvoltat de AIDS Clinical Trial Group. Pacientii au fost impartiti in grupe de risc inalt si scazut pe baza extensiei tumorii , astatusului imun , si prezentei afectiunilor asociate HIV. Categoria pacientilor cu risc scazut a fost definita pe baza prezentei urmatoarelor: afectarea viscerelor , edeme asocoate tumorilor , numarului CD4 sub 200 celule/microlitru.

Intr-un studiu ce urmarea sa valideze criteriile AIDS Clinical Trial Group ,un numar a limfocitelor CD4 +de 150 fata de cel de 200 a reusit o diferentiere mai buna a grupelor de prognostic [17]. In era HAART Natsi si colaboratorii [18] au propus o redefinire a sistemului original ACTG: eliminarea numararii limfocitelor CD4+ ca factor de prognostic determinant.

Autorul a identificat doar 2 grupe de risc: risc scazut[T1S1] si risc crescut[T0S0,T1S0 sau T0S1]

Criteriile standard a ratei de raspuns a SK la tratament au fost stabilite ,desii e necesara gasirea unor criterii mai bune pentru a clasifica raspunsul tumoral si a corela raspunsul tehnic cu benificiu clinic a simtomelor legate de SK.

Progrese in patogenia SK au dus la o intelegere mai buna a istoriei naturale a SIDA corelata cu SK sugerand noi directii de diagnostic si terapeutice. Patogenia SK reprezinta un lant complex de evenimente in care interactiunea dintre imunosupresie ,productia necontrolata de citochine, actiunea proteinelor HIV si infectiile virale transmise pe cale sexuala ca si HHV-8.[19].

HHV-8 e un noua gama virus herpetic al carui genom a fost identificat in peste 95% din leziunile date de SK sugerand rolul acestui virus in evolutia SK[20-30].Chiar daca citiochinele cat si proteinele hiv pot contribuii la patogenia sk este clar ca HHV-8 e factorul primar si necesar in patogeneza acestei afectiuni. Imunosupresia data de HIV predispune la dezvoltarea SK ,ca si in cazurile de transplant de organ sugerand ca dezvoltarea tumorii se afla sub control imunologic.

Histologic SK se prezinta ca si o afectiune angioproliferativa caracterizata de neoangiogeneza, infiltrat de celule plasmatice, limfocite, alte celule inflamatorii plus celule in forma de fus marca celulei tumorale a SK.

2)Tratamentul KS

Terapia potrivita pentru cazurile noi diagnosticate de SK nu a fost inca definita ,tratamentul local si sistemic trebuind adaptat in functie de fiecare individ. Abordarea multidisciplinara ar fi de dorit in cazul echipelor ce trateaza neoplaziile corelate cu HIV, factorii principali implicati in selectia terapiei sk sunt extinsi si rata dezvoltarii tumorale, in special prinderea viscerelor , simptomele asociate tumorii ,statusul imun istoricul infectiilor oportuniste, toleranta la medicamente, riscul potential al interactiunii cu alta medicatie cum ar fi cea cu moleculele medicamentelor retrovirale trebuie luate in considerare in stabilirea riscului terapeutic.

In general tratamentul sistemic al SK e recomandat pentru formele agresive , extinse , simptomatice in timp ce terapia locala e indicata in formele cu modificari cosmetice minime [26].Totusi de la introducerea HAART OBIECTIVELE TERAPEUTICE pentru SK nou diagnosticat au evoluat de la paliatia pe termen lung la remisiunea completa .Strategiile terapeutice sunt in continua schimbare iar descoperirile in patogenia si pathofiziologia acestei afectiuni complexe au adus o varietate de noi tinte terapeutice in terapia SK.

Cresterea functiei imune ,inhibitia factorilor angiogenici ,sau imunostimularea cu ajutorul citochinelor , supresia proteinelor virale cum ar fi tot ,sau manipularea hormonala sunt in prezent in stadiul de elaborare.De asemenea abordarea antivirala a HIV si a virusului herpetic a SK pot aduce pasi noi in patogeneza SK.

2.1.Tratamentul local

Diferite modalitati de tratament local a HIV asociat cu SK au fost folosite cu rate de vincristina [1,4mg/m2] succes variabile incluzand radioterapia locala ,criochirurgia si electrocauterizarea. Radioterapia a devenit cel mai important mijloc terapeutic in tratamentul local al SK.Terapia cu raze X focale fractionate in doze de pana la 400 cgrey au rate inalte de raspuns si control a SK cutanat decat o singura expunere la 800 cgrey.

Injectiile intralezionale cu vinblastin ,vincristina ,si interferon alfa au fost raportate ca fiind tratamente eficiente. Singurele efecte adverse au fost durerea locala si iritatia pielii totusi aceasta abordare serveste mai mult in scopuri cosmetice fiind rezervata tumorilor mici. In era HAART terapia locala poate fi folosita pentru a acoperii intervalul dintre inceputul terapiei antiretrovirale si raspunsul la imunoreconstructiei [imuno resetarii].

2.2.Tratamentul citotoxic sistemic

Chemoterapia chiar daca nu curativa, are ca rezultat regresia tumorala rapida si paliatia simptomelor legata de prezenta tumorii. E de obicei rezervata tratamentului SK pulmonar, bolii viscerale simptomatice ,simptomelor SK debilante, si a leziunilor mucocutanate rapid progresive. Cei mai activ agenti citotoxici sunt alcaloizii de vinca [vinblastina si vincristina ]

bleomycina , etoposidul , antraciclinele lipozomale si non -lipozomale [doxorubicina si daunorubicina ], paclitaxelul.

Chemoterapia cu agent unic a fost des folosita in trecut cu un raspuns clinic de 10-75%.[28-42];toxicitate a fost deseori inacceptabila si recaderile au survenit imediat dupa incheierea terapiei la majoritatea pacientilor.

Terapia combinata cu doze scazute de bleomicina [10mg/m2], plus doxorubicina [20 mg/m2] administrata la fiecare 2-3 saptamani ,a fost considerata ulterior in tratamentul standard a SK avansat pe baza unui singur trial randomizat care a dat rezultate incurajatoare cu o rata de raspuns de 88%, o durata medie de raspuns de 9 luni ,toxicitate controlabila, si o superioritate neta fata de terapia cu doxorubicina singura.[43]. Trialuri ulterioare facute pe acelasi regim nu au avut rezultate asemanatoare [44-46] si aceasta combinatie fiind inlocuita de noi agenti terapeutici.

Daunorubicina liposomala [DaunoXome] si doxorubicina lipoisomala [doxil] sunt doua antracicline liposom incaplsulate ce au devenit terapia de prima linie pentru fazele avansate de SIDA-SK. Doza recomandata de doxorubicina liposomala e de 20mg/m2, la fiecare 2-3 saptamani; in timp ce pentru daunorubicina liposomala e 40mg/m2 la fiecare 2 saptamani.

Incapsularea in lipozom a fost folosita pentru a imbunatatii timpii de injumatatire plasmatici, aproximativ 8 ore si 30 ore pentru daunorubicina si doxirubicina ,respectiv concentratii crescute in tesutul tumoral si scazute in tesuturile normale.[47,48]

Reactiile adverse majore asociate trapiei cu antracicline liposomale sunt supresia maduvei spinarii si sindromul mana picior, iar alpoecia si toxicitatea cardiaca par a fi limitate .[49].

Amandoi compusii liposomali au fost testati pe pacienti tratati anterior si pe pacienti ce nu au primit nici un fel de terapie anterior ce sufereau de sk,observandu se rate de raspuns semnificativ mai mari si mai putine si mai putin severe efecte adverse in comparatie cu chemoterapia conventionala.

Intr-un studiu initial facut de Presant si colaboratorii [50] pe 25 de pacienti cu SK cu prognostic prost au fost tratati cu daunorubicina liposomala la o doza de 40mg/m2 la fiecare 2 saptamani. Raspunsuri complete si partiale au fost observate in 2[8,3%] si 13[54,2%] pacienti ,respectiv cu o durata medie de raspuns de 12 saptamani. Cinci raspunsuri partiale au fost documentate la pacientii rezistenti la alt fel de chimioterapie.Cea mai importanta rectie adversa a fost mielosupresia [gradul 4 de neutropenie la 4 pacientii in timp ce alte efecte adverse au fost usoare si rare.

Gill si colaboratorii [51] au tratat un grup de 22 pacienti cu doze mari de daunorubicina liposomala cu doze de 50-60 mg/m2 observand o rata de raspuns de 55%. Nici o reactie adversacardiaca nu a fost observata ,neutropenia a fost observata in 175 din cicluri si a fost severa in 2 %.

Un trial de faza 3 a comparat eficienta cu sigurata daunorubicinei liposomale ,40mg/m2, cu o combinatie de ABV[adriamicina 10mg/m2,bleomicina 15mg/m2,vincristina 1mg/m2][44]. Printre cei 227 de pacienti cuprinsi in studiu s-a observat o rata de raspuns de 25 %,3 raspuns complet si 26 raspuns partial ] comparatriv cu 28%[1 raspuns complet , 30 raspunsuri partiale] in grupul cu daurubicina lipozomala [116 pacienti] iar in cel cu ABV [11 pacienti]. Reactii adverse au fost observate in ca fiind similare in ambele grupuri cu exceptia alopeciei si a neuropatiei care au fost semnificativ scazute in grupul cu daurubicina lipozomala.

Doxorubicina lipozomala a fost folosita initial in tratamentul SK corelate cu HIV de Stursl si colaborartorii.[52] Opt pacienti au fost tratati cu acest agent terapeutic la o doza de 20mg/m2, si toti au prezentat o scadere semnificativa a marimii leziunilor date de sk cat si dovada histologica a disparitiei celulelor in secera din materialul bioptic lezional.

Intr-un trial de faza 2,34 de pacienti cu SK avansat au fost tratati cu doxorubicina liposomala la o doza de 20mg/m2 la fiecare 3 saptamani[53]. Un raspuns complet a fost inregistrat la 2 pacienti [5,8%] si un raspuns partial la 23 de pacienti [67,7%], neutropenie corelata cu ciclurile de chemoterapeutic primit.

Intr-un studiu randomizat multicentric, Nortfeld si colaboratorii[45] au comparat doxorubicina lipozomala adminstrata la o doza de 20mg/m2 cu un regim combinat de ABV [adriamicina , la 20mg/m2, bleomicina la 10mg/m2, si vincristina la 1mg/m2] la fiecare 2 saptamani.

Rata de raspuns a fost de 46% in grupul cu doxorubicina liuposomala comparativ cu 25% in grupul ABV [p <0.001]. In comparatie cu raspunsul obiectiv, beneficiul clinic predefinit si toxicitatea favorizeaza doxorubicina liposomala. Intr-un trial randomizat asemanator

ce cuprinde 241 de pacienti doxorubicina lipozomala peghilata [20mg/m2] a fost comparata cu o combinatie de bleomicina[15mg/m2 ] si vincristina [2 mg/m2] administrate la fiecare 3 saptamani in 6 cicluri[cure] [46]; raspunsul clinic la doxorubicina lipozomala a fost de 58,7% comparativ cu 23,3% a bleomicin vincristinei[BV] [p<0.001]. Atat durata medie a raspunsului [160 zile fata de 157 zile] si severitatea reactiilor adverse [15,7% fata de 14,9%] sunt comparabile intre cele 2 grupe de tratament. Totusi incidenta neuropatiei periferice a fost semnificativ mai mare in grupul BV ,iar neutropenia a fost mai frecvent asociata cu folosirea doxorubicinei liposomale. Pentru a intelege daca doxorubicina lipozomala poate fi folosita singura sau ca parte a unui regim citotoxic combinat

protocolul standard ACTG, numarul 286 ce compara doxorubicina liposomala cu bleomicina,vincristina si doxorubicina liposomala a fost folosit. O analiza a 126 de pacienti a aratat ca raspunsul clinic a SK a fost similar in cele 2 grupuri de pacienti [79Z% fata de 80%], in timp ce toxicitate a fost mai mare in grupul tratat cu regimul combinat.[54][Tabelul 1].

Asadar date extrase din studiile de faza 3 ce compara siguranta si eficacitatea individuala a agentilor lipozomali comarativ cu ABV sau chemoterapia combinata cu bleomicina si vincristina au aratat rate de raspuns de 25-79% utilizand tratamentul cu antracicline lipozomale cu o rata ridicata a duratei raspunsului.Toxicitatea a fost aproape la fel in amandoua grupurile exceptand pacientii care au primit ABV avand mai mult alopecie si neutropenie[44-46]. In era HAART poate fi de temut interactiunea antraciclinei cu inhibitorii de proteaza [Pis]. Antraciclinele sunt metabolizate de citocromul hepatic p450 la care inhibitorii de proteza exercita un efect inhibant puternic[55].

Rosentahl si colaboratorii [56] au aratat absenta unei toxicitati crescute a daunorubicinei la pacientii care primesc concomitent HAART si inclusiv un inhibitor de proteaza.

Recent , placlitaxelul a fost recunoscut ca un agent activ in tratamentul SK. Isi exercita efectul antitumoral prin inhibarea invaziei si cresterii celulelor SK si prin inducerea mortii celulare; a fost de asemenea demonstrat ca inhiba angiogeneza in modelele preclinice.[57-59][modele in vitro]

Sville si colaboratorii [60] au introdus folosirea paclitaxelului la o doza standard de 135mg/m2 intravenos peste 3 ore la fiecare 3 saptamani.Cu aceeasi doza de paclitaxel care a fost crescuta la toleranta de maximum 175 mg.m2

Welles si colaboratorii [61] au tratat 29 de cazuri de SK avansat naive de chemoterapie obtinand o rata de raspus de 71% cu 2 raspunsuri complete si 18 raspunsuri partiale. Fiecare 5 pacienti cu SK pulmonar inclus in studiu a avut un raspuns clinic la fel ca si toti ceilalti pacienti asemanatori care au primit anterior terapie cu antracicline. Timpul mediu de obtinere a unui raspuns a fost de 11.9 saptamani [intervalul 2.9-19] iar durata medie a raspunsului a fost de 34 saptamani.Cele mai semnificative reactii adverse au fost alopecia de orice grad la toti pacientii si gradul 4 de neutropenie in 83% din cazuri. Gill si colaboratorii [62] au depasit aceasta reactie adversa legata de doza cu o posologie diferita a paclitaxelului 100mk/m2 timp de vreo 3, intravenos la fiecare 2 saptamani la pacientii netratati. Regresia tumorii a fost observata in 59% din cazuri cu o durata medie de raspuns de 10.4 luni [medie 2,8-26,7] cel mai bun raspuns dintr-un trial pana acum.

Reactia adversa frecvent intalnita a fost gradul 3 si 4 de neutropenie la 61% dintre pacienti si alopecie scazuta spre moderata in 87% din pacienti. Exista temeri in ceea ce priveste folosirea paclitaxeluli in combinatie cu inhibitorii de proteaza HIV deoarece paclitaxelul e metabolizat de aceeasi cale a p450 hepatic. Chiar daca un raport al unui studiu de farmacocinetica nu a putut demonstra interactiuni drog drog semnificativa ,combinarea paclitaxelului cu alt agent terapeutic antiretroviral trebuie sa se faca cu prudenta [63]. Recent 2 pacienti cu SK au fost descrisi primind paclitaxel in timpul terapiei HAART ce au dezvoltat reactii adverse amenintatoare de viata.[64]

Paclitaxelul reprezinta un agent chemoterapeutic eficient pentru tratamentul SK dupa esecul terapiei chemotoxice, incluzand terapia cu antracicline lipozomale.

Tulpule si colaboratorii [65] in 107 pacienti de sex maculin a aratat o rata de raspuns de 60/107[59%]cu paclitaxel la o doza de 100mg/m2 la fiecare 2 saptamani .Multi pacienti au afectiuni progresive dupa ce li s-a administrat 2 sau mai multe regimuri terapeutice .

Nici un regim terapeutic anterior nu pare sa dea rezistenta incrucisata la paclitaxel, inclusiv antraciclinele. Ratele de raspuns si toxicitatea au fost comparate la pacienti care au primit sau nu inhibitori de proteaza. Pentru a identifica noi metode de interventie in SK recidivant sau progresiv,un studiu de faza 2 cu etoposid a fost inceput. 36 de pacienti cu risc inalt de SK au fost tratati cu doze orale de etoposid 50mg/zi timp de 7 zile consecutiv la fiecare 2 saptamani. Toti pacientii recazuti sau cu boala progresiva dupa chemoterapia initiala ce include antraciclina sau antraciclina lipozomala. O rata de raspuns de 36% a fost observata [1 raspuns complet si 12 remisii partiale] cu o durata medie de raspuns de 25 saptamani .Cea mai frecventa reactie adversa a fost neutropenia de gradul 3-4 in 13/37 pacienti[66]. Rezultatele chemoterapiei curente a SK sunt reprezentate in tabelul 2.

2.3.Modificatori de raspuns biologic[imunomodulatori]

Dintre modificatorii de raspuns imun[BMRs] testati in SK epidermic,INF alfa s-a desprins ca a fi singurul agent cu o rata semnbificativa de raspuns.

Ca agent unic , a fost aratat ca produce un raspuns la 20-40% pacienti SIDA-SK, in special la cei cu afectiune limitata la piele si cu limfocite CD4 mai mult de 400 celule pe microlitru[67]. Intr-un trial doze mari de INF alfa [35x106 unitati /zi] au indus o rata de raspuns de 38%[68].Trialuri clinice mai recente au raportat un efect sinergic intre IFN si zidovudina [AZT] cu pastrarea activitatii anti SK. Doua studii au o regresie semnificativa documentata a SK in 45-55% pacienti consecutiv chemoterapiei pe o durata de 3 -4 saptamani.[69,70].Reactiile adverse cele mai importante legate de doza limita au fost neutropenia AZT si hepatotoxicitatea legata de IFN care au fost evitate folosind doze mici a amandorora regimuri ;cel mai bine tolerant si mai eficient regim a constat din AZT 600mg zilnic plus IFN la 9-18 x 10 la a 6 a UI/zi. Shaperd si colaboratorii [71]au randomizat 108 cazuri de SK tratate apoi cu zidovudina 500 mg zilnic spre administrarea de IFN ALFA 1 milion de UI sau 8 milioane UI subcutanat zilnic .O rata de raspuns de 31% fata de 8% a fost raportata in tratamentul cu doze mari fata de cel cu doze mici. In 1992 AIDS Clnical Trial Group a inceput un studiu pentru a evalua eficacitatea si siguranta a unei doze scazute sau intermediare de INF alfa [1 milion UI si 10 milioane UI zilnic cu didanosina [DDI][72]. Didanosina un inhibitor de nucleozid revers transcriptaza [RT] care induce o mielosupresie mai blanda decat zidovudina dar are efect similar asupra HIV si a numarului cd4 [73]. Didanosina a fost administrata oral la fiecare 12 ore la o doza de 200 mg [pentru pacienti cu greutate >60gk] sau int mg [pentru pacienti cu greutate<60kg]. Au fost selectati 68 de pacienti , 35 incadrindu-i in grupul de doza scazuta , si 33 in grupul de doza intermediara. Rata de raspuns a fost de 40% in grupul cu doza scazuta si 55% in grupul cu doza intermediara [p=0.338]. Neutropenia de gradul 3-4 si intreruperi timpurii ale tratamentului au fost mult mai frecvente in grupul cu doza intermediara. Intr-un studiu anterior am evaluat rolul combinatiei dintre INF alfa [3 milioane UI de 3 ori pe saptamana] si zidovudina [500 de mg zilknic] ca si terapie de mentinere la pacientii HIV pozitivi cu remisii complete ala SK dupa chemoterapie citotoxica [74]. In cei 6 pacienti evaluabili durata medie a raspunsului a fost de 4,5 luni[intervalul [ 2-10], unde neutropenia si faticabilitatea au fost principalele reactii adverse limitate de doza: aceste rezultate nesatisfacatoare nu au permis folosirea de rutina a INF in aceasta cohorta a SIDA corelat SK. Ar fi de interes analizarea daca INF in combinatii cu agenti retrovirali mai puternici incluzand inhibitorii de proteaza pot produce un raspuns si semnificativ. Studii noi ce combina INF cu HAART sunt in lucru .Totusi trebuie retinut ca datorita timpului relativ lung de raspuns la terapia cu INF [>de 4 luni], INF nu ar trebuii folosit in caz de sk visceral sau rapid progresiv.

3.Terapia exxperimentala

3.1. Inhibitori ai angiotensinei

Componenta angogenetica puternica a SK face ca aceasta boala succeptibila terapiei cu o noua clasa de agenti terapeutici -inhibitori ai angiogenezei. Ca o clasa de agenti non-citotoxici ar putea fi mai putin toxici iar o dovada in acest sens consta in faptul ca tint consta in celula endoteliala si nu celula tumorala.

In prezent toti acesti agenti se considera experimentali iar studii clinice ulterioare ar trebui sa demonstreze rolul acestora singuri sau in combinatie cu alte droguri.

3.1.1.Talidomide

Studii recente au demonstrat ca un metabolit a tiamidei are activitate angiogenetica prin mecanisme multiple. Acestea includ inhibitia factorului de crestere fibroblastic[b-FGF] ce induce proliferarea vasculara, producerea de TNF alfa ,adeziunea intracelulara ,formarea membranei bazale, si maturarea vasculara.[75] Un studiu de faza 2 a talidomidei administrata oral la pacienti AIDS -SK a fost conceput debutand cu o doza de 200mg/zi ce a fost crescuta la un maxim de 1000mg/zi timp de un an in functie de toleranta individuala[76]20 de pacienti au fost evaluati: raspunsul partial a fost raportat in 8 din 17pacienti [47%] cooperanti ,cu o durata medie de 7 luni. Efectele adverse principale au fost neutropenia ,depresia ,somnolenta ,rashul, febra ,mucozitoza.

3.1.2.TNP-470

E un analog sintetic de fumagilina ce inhiba in vitro factorul stimulator al fibroblastelor -ce induce proliferarea celulelor in fus. Intr-un trial clinic de faza 1 Dezude si colaboratorii [77] au raportat 38 de pacienti cu leziuni mucocutanate difuze a SK [>de 50 leziuni in mai mult de jumate din pacientii] tratati cu cu doze intravenoase saptamanale de 10 ,20 ,30 ,40 ,50 si 70 mg/m2 de TNP-470. Scopul acestui studiu a fost sa evalueze toxicitatea drogului ,si secundar eficacitatea acestuia in regresia tumorii. TNP-450 a fost bine tolerat si a indus o remisie partiala in 18% din pacienti . Totusi durata scurta [medie 11 saptamani] a raspunsului a limitat folosirea acestuia in tratamentul SIDA corelat cu SK cat si datorita sangerarilor oculare ce apar.

3.1.3.Tecogalam

E o polizaharida sulfatata izolata din membrana unei bacterii, Artrobacter species AT-25 ,care a fost demonstrata a inhiba cresterea celulelor in spirala a SK in vitro si permeabilitatea capilara indusa de celulele SK pe modelul cu murina.[78, 79]. Doua studii de faza 1 au fost facute pe pacienti cu SIDA-SK folosind odata pe saptamana sau odata la 3 saptamani cicluri de terapie intavenoasa.

Chiar daca a fost observata o imbunatatire a starii clinice cu reducerea edemului peritumoral ,nici un raspuns obiectiv nu a fost observat , si ar fi rezonabil ca acesti agenti sa prezinte o activitate mai buna antitumorala in combinatie cu alti agenti antiangiogenici.

314IM-862

E o dipeptida a l glutamil l triptofanului care a fost izolata initial din timus. In studiile pe animale a avut efect angiogenic prin inhibarea productiei de factor de crestere a endoteliului vascular si prin activarea unei functii natural-killer[NK][82]. In studii preclinice IM862 a demonstrat o biovalabilitate egala atat in administrarea intravenoasa ,subcutanata ,intramusculara cat si intranazala, asadar administrea intranazala a fost aleasa pentru trialurile umane[83]

Un studiu randomizat de faza 2 a fost facut pe 44 de pacienti cu SIDA ce aveau SK mucocutanat avansat utilizand o doza fixa intranazala de 5mg[84]. Pacientii au fost randomizati pentru a compara regimul administrarii in fiecare zi a drogului sau 5 zile consecutiv urmate de o pauza de 5 zile.

Un raspuns semnificativ a fost observat in 365 din pacienti [5 raspunsuri complete si 11 remisii partiale] cu o durata medie de 33 saptamani [intervalul 12-95].Boala stabila a fost observata in 485 din pacienti cu o durata de 31 saptamani [intervalul 7-72 zile]. Reactiile adverse au fost limitate la

gradul 1 sau 2 cefalee; doar o singura reactie adversa severa ,ce a constat in sinuzita a fost raportata. Toti cu exceptia a 5 pacienti au fost tratati constant cu inhibitori de proteaza .Totusi rolul HAART in raspunsul clinic al sk nu a putut fi definit corect deoarece nu exista date disponibile

privind atat nivelele de ARN HIV si numarul CD4 la inceputul studiului cat si pentru perioada urmatoare pentru toti pacientii.Datorita acestor rezultate incurajatoare, un trial de faza 3 se afla acum in lucru.

3.1.5. Retinoizi

Retinoidul deriva din vitamina A ,care are nivele serice scazute la cativa pacienti infectati cu HIV[85]. Au o serie de efecte reglatoare asupra morfogenezei , diferentierii celulare si inhibarea proliferarii celulare in diferite modele in vitro[86] actioneaza dupa fixarea pe receptorii nucleari specifici ai acidului retinoic [alfa beta gama] si receptorii retinoici x [RXR]. Compusul principal a retinoizilor sistemici e acidul all trans retinoic [ATRA tretinoin]; alti tetinoizi folositi in vitro

si in studiile clinice umane sunt acidul 13 cis retinoic [izotretinoin] si acidul 9 cis retinoic[alitretinoin]. ATRA a fost demonstrat a induce raspunsuri obiectivabile in pacienti cu diferite tumori [87,88], si in special cele legate de SIDA-SK , ATRA poate bloca neoangiogeneza si proliferarea liniilor celulare a SK in vitro [89,90] A fost folosit atat topic cu o rata de raspuns inalt cat si sistemic [91]. Intr-un studiu facut de Gill si colaboratorii [92] 24 de pacienti evaluabili au primit doze orale de ATRA folosind o administrare saptamanala crescatoare incepand cu 45mg/m2 zilnic pana la doza tinta de 150mg/m2 zilnic [doza medie 90mg/m2] Un raspuns partial a fost observat in 17% din cazuri dupa un timp mediu de 22 saptamani . Toleranta a fost mica si reducerea dozelor sau discontinuitati in administrare au fost observate in timpul administrarii ATRA. Alte doua studii au folosit doze mari de ATRA[de la 100 la 175 mg/m2] dar nu s-a observat nici o modificare

a raspunsului clinic[93,94]. Un studiu clinic de faza 2 a fost conceput in cazul a 20 pacienti infectati HIV pacienti cu risc scazut sk tratati cu acid all trans retinoic oral la o doza de 45mg/m2zilnic timp de 12 saptamani[95]. Raspuns partial a fost observat in 8 pacienti intr-un timp mediu de 56 zile [interval 28-48 zile] cu o durata medie a raspunsului de 332 zile. Cheilite [inflmatia buzelor] [955 din cazuri]cefalee , uscacimea pielii [65% din cazuri] au fost principalele efecte adverse observate.

Zeigler si colaboratorii [96] au raportat studiul administrarii intravenoase a izotretinionului in SK observand eficacitate minima cu efecte adverse majore.

In incercarea de a reduce toxicitatea , a imbunatatii concentratia drogului la nivelul leziunilor tisulare si a prevenii scaderea rapida a nivelurilor plasmatice, efectul dat de tretinoinul lipozomal incapsulat a fost cercetat.

Intr-un trial multicentric de faza 2 au fost selectati 76 de pacienti prin radomizare spre a primii

medicamentul intravenos [n=30] sau de 3 ori pe saptamana [n=46]. A fost observata o rata tot asa de raspuns de 28,9% [fara remisii complete ,1 remisie partiala , si 21 cazuri de boala stabila][97].

Rezultatele au fost dezamagitoare pentru ca treapia standard curenta poate produce rate de raspuns mai mari. In concluzie boala stabila nu poate fi considerata un rezultat satisfacator in cazul SK.

Principalul efect advers a fost durerea de cap raportata in 88 % din totalul pacientilor.Reactiile adverse dermatologice au fost piele uscata si mancarimi raportat in cazul a 28% din pacienti si respectiv 58 % din pacienti Alitretinoinu a fost evaluat atat in administrarea sistemica cat si locala .66 de pacienti cu valoarea medie a CD 4 de 229/celiule /microlitru si o valoare medie a hiv-arn de 189.000 copii/ mililitru au fost inclusi intr-un trial condus de Aid Malignacy Consortium.

Acidul 9 cis retinoic a fost administrat la o doza de 60-100 mg/zi oral.[98].Rapunsul major a fost observat la 37% din cazuri in timp ce 15 pacienti au intrerupt tratamentul datorita reactiilor adverse. Cele mai importante reactii adverse au fost cefaleea , alopecia, pielea uscata si cresterea nivelului trigliceridelor. Din ,nefericire , inhibitori de proteaza HIV au fost administrati pacientilor

in mod constant astfel incat efectul terapiei anti-hiv , eficacitatea , si toxicitatea acesteia nu au putut fi cuantificate.

Aboulafia si colaboratorii [99] au condus un studiu cu un design asemanator pe 57 de pacienti cu SK. Rata totala de raspuns a fost de 37% timpul mediu de raspuns a fost de 8,7 saptamani si durata medie a raspunsului a fost de 33 de saptamani. Doar 37 de pacienti au putut finaliza studiul, si principala reactie adversa a fost cefalea in 70% din cazuri ,piele uscata, alopecie. Dinou pacientii tratati HAART au avut ratele cele mai mari de raspuns la terapie .

Un preparat tipic al acidului 9 cis retinoic [panretin ] ce contine 0,1 % gel de alitretinoin a fost aprobat in 1999 pentru tratamentul local al sarcomuli Kaposi. A fost folosit inr-un trial multicentric unde a inclus 115 pacienti cu o medie de 8 leziuni cutanate date de SK.[100].Se pare ca gelul de alitretinoin reprezinta o optiune buna datorita eficacitatii si sigutantei sale in tratamentul leziunilor cutanate date de sarcomul Kaposi atat la pacientii cu leziuni limitate cat si severe care doresc sa li se trateze leziunile ramase dupa ciclurile de chemoterapie a SK.

3.1.6.Inhibitori de metaloproteaza matriceala

Inhibitorii de metaloproteaza matriceala [MMPS] sunt o familie enzimatica [pana astazi 23 de enzime fiind identificate ] secretate sau localizate pe suprafata celulara .Substratul acestora e matricea extracelulara si constituentii membranei bazale, MMPS au fost demonstrate a juca un rol important in angiogeneza tumorala.

Sunt foarte putine studii in cazul SK , dar datele preliminare arata ca expresia MMPS crescuta in leziunile SK si ca inhibitorii ar aduce benificii in cazul acestei afectiuni [101-103]. Cianfrocca si colaboratorii [104] au raportat ca intr-un studiu de faza 1 ca inhibitorii MMPS COL3 administrati oral odata pe zi pacientilor cu SIDA-SK sunt bine tolerati .Cel mai comun efect advers a fost fotosensibilitatea dependenta de doza. Activitatea antitumorala a fost observata in 8 din 18 cazuri [44% din pacienti].

3.2. Agenti hormonali

Hormonul gonadotrop hCG a fost investigat ca si un factor ipotetic protector impotriva transmiterii intrauterine [105].Cazurile de regresie spontana a SK in timpul sarcinii au fost raportate si gonadotropul a aratat activitatea sa antitumorala in mai multe dar nu in toate trialurile. Gill si colegii au studiat inhibitia dezvoltarii liniilor celulare de SK asociate cu SIDA

cu 4 preparate comerciale de gonadotrop. Doar un singur preparat ce in vitro a avut cea mai puternica activitate impotriva SK a fost selectat pentru investigarea clinica.

HCG administrat intralezional a indus regresia tumorala dependenta de doza si moarte celulara apoptotica [programata] in mai mult de 83% din cazuri.[106]. Un studiu de faza 1 a fost inceput folosind injectii subcutanate cu gonadotrop la o doza de 5000 UI pe zi sau 10000 UI pe zi de 3 ori pe saptamana [107] raspunsul total antitumoral a fost de 33% si durata raspunsului s-a intins intre 200-=500 de zile .Tavio si colaboratorii intr-un studiu de faza 1-2 supradozand hcg-ul la doze de 4000-32000 UI intramuscular de 3 ori pe saptamana sau 100000 -300000 UI de gonadotrop de 3 ori pe saptamana a aratat o activitate foarte redusa a ambelor dozelor .[108]

Analize recente conduse de Pfeffer si colaboratorii [109] au demonstrat ca gonadotropul urinar subunitatea hCG beta , subunitatera miez hCG beta si in o usoara extindere si Hcg recombinat inhiba direct matricea de metaloproteinaza.

4. Abordarea antivirala .

4.1.Terapia antiretrovirala cu activitate crescuta

Pentru prima data in 1997, mai multe rapoarte anectotice au descris regresia sk dupa introducerea HAART [110-114].

Primul studiu retrospectiv a fost publicat de Bower si colaboratorii[115] care au raportat 78 de pacienti tratati cu HAART dupa terapia pentru sk cum ar fi

chemo si radioterapia local;a [87% din cazuri ] sau terapia sistemica [17% din cazuri]Ei au aratat ca HAART imbunatateste semnificativ timpul pana la esecul tratamentului

[TTF] de la inceputul HAART [timpul mediu TTF a fost de 1,7 ani coparat cu 0, 5 ani in grupul de control p<0.0001].

In o cohorta de 10 pacienti cu SK stabil sau progresiv terapia antivirala a inclus un inhibitor de proteaza HIV 1 rezultand in 80 % cazuri de regresie clinica [6 raspunsuri complete si 2 partiale]

a bolii atat la pacientii care nu au primit tratament anterior cat si la pacientii care au primit chemoterapie .[116] timpul de raspuns activ complet s-a incadrat intre 2 si 14 luni depinzand de extensia tumprala si a fost asociat cu revenirea functei imune si cu o scadere plasmatica a nivelurilor plasmatice de HIV-ARN cat si a viremiei HIV 8 in celulele periferice mononucleare [PBMCS]/.

In alt studiu 7 si 4 raspunsuri complete, respectiv partiale ,au fost observate la 13 pacienti cu SK [5 cu leziuni pulmonare si 8 cu leziuni cutanate] cu o durata medie de 12 luni

tratati cu o combinatie de PI 2 inhibitori de nucleozid reverstranscriptaza [nrti][117]. Aceste date au fost comfirmate si de Cattalen si colaboratorii [118,119]. Intr-un interval mediu de 22 luni

[intre 8-31 luni] la 14 pacienti cu SK [12 din cei 14 pacienti au fost in categoria de risc scazut] au obserbat o rata medie de raspuns de 86% [10 raspunsuri complete si 2 raspunsuri partiale]

raspunsurile clinice au fost corelate cu o scadere a nivelurilor plasmatice de HIV-ARN 1 si o crestere a numarului CD4 in timp ce titrul anticorpilor si atat in fazele litice cat si latente a proteinelor HIV-8 nu au reflectat evolutia clinica a bolii[SK].

Intr-un studiu mai recent cu un numar mai mare de pacienti si o durata de desfasurare mai mare [43.5 luni] ratere mari de raspuns au fost confirmate[120]. Dupoun si colaboratorii [121] in o serie prospectiva de 39 pacienti cu SK tratati fie cu HAART [19 pacienti] fie cu o chemoterapie combinata urmata de HAART [20 pacienti] a aratat ca HAART prelungeste timpul dupa care apare esecul tratamentului in SK.

Dupa 24 de luni de tratament HAART factorii predictivi al uni raspuns complet a SK au fost o crestere a numarului CD4 mai mult de 2150 de celule /microlitru in faza initiala a SK [T 0 ] Raspunsul mediu obtinut pe 19 pacienti doar cu HAART [5 pacienti cu boala viscerala] a fost de 74% la 24 luni de terapie. Recent Murdaca si colaboratorii [122] au raportat un raspuns complet in cazuri nou diagnosticate HIV-SK tratate cu HAART neincluzand si PI. In acest studiu 6 pacienti aflati in remisie completa au fost trecuti de la PI la NRTI [3 din cauza reactiilor adverse si 3 din dorita de simplificare a terapiei] fara sa se observe nici o imbunatatire. Aceste date sugereaza ca restaurarea imuna indusa de HAART e capabila sa controleze eficient SK ,similara cu cea observata la pacientii transplantati cu SK la care s-a observat un control mai bun dupa reducerea treaoiuiei imunosupresoare post transpalnt.[123].

Un alt posibil mecanism al regresiei SK asociata cu terapia antiretrovirala e ca proteina Tat -HIV poate promova cresterea celulelor in vartej a SK , procesele de angiogeneza, si inducerea unui numar de citochine cum ar fi IL -6 care contribuie la proliferarea celuleleor SK [124-126]. In prezent pare logic initierea unui regim terapeutic antiretroviral la toti pacientii cu SIDA-SK o astfel de abordare fiind adoptata la nivelul departamentului nostru.[fig 1].

Totusi trebuie tinut minte ca scaderea SK amenintator de viata si a bolii viscerale agresive cere uneori programe terapeutice mai complexe cum ar fi chemoterapia , radioterapia ,

imunoterapia , in care HAART poate fi incorporat in asa fel incat sa ofere o noua oportunitate in modularea cresterii SK. Recent Kraswn a confirmat ca HAART e o componenta importata in tratamentul pacientilor cu SK dar in cazuri avansate sau a bolii simptomatice terapia anti-SK specifica trebuie initiata imediat. Autorul remarca ca , datele disponibile nu justifica practica clinica sau studiile in care terapia SK nu e administrata pacientilor siptomatici asteptand un raspuns la HAART.

4.2. TERAPIA ANTI HHV-8

Rolul etiologic al HHV-8 in dezvoltarea SK e sustinuta de identificarea HHV-8 in tesutul tumoral al SK, prezenta HHV-8 in PBMC's la pacienti inainte de dezvoltarea SK, si in cele din urma de asociatia specifica a anticorpilor HHV-8 cu dezvoltarea finala a SK[128,129] Recunoasterea valorii predictive a seropozitivitatii HHV-8 constituie baza trialurilor de preventie a SK. Anectodic au fost raportate raspunsuri a SK la terapia anti citomegalovirus, cum ar fi cea cu foscarnet [130-133]. Studiile In vitro au indicat ca majoritatea celulelor in fus a SK sunt infectate lent cu HHV-8. Din moment ce agentii anti-herpes virus inhiba formele active decat cele latente, e putin probabil

sa se obtina rezultate la terapia cu foscarnet.[134]

Timpul de latenta relativ lung dintre infectia cu HHV-8 si dezvoltarea SK si scaderea raportata a riscului SK cu terapie anti-herpetica in studiile multi cohorta sustin rolul terapiei antiherpetice in preventia SK.

Date din o cohorta pe 935 de pacienti homosexuali cu SIDA au aratat o scadere a riscului relativ in a dezvolta SK la 46 si 60% pacienti tratati cu ganciclovir si respectiv foscarnet [130]. Aciclovirul totusi nu a fost asociat cu reducere a riscului SK. Aceste rezultate au fost confirmate de un studiu al lui Mocroft care a raportat reducerea cu 61% in aparitia SK la pacientii tratati cu ganciclovir si foscarnet[131], dar rolul terapiei anti HHV-8 pentru preventia SK trebuie sa fie evaluat in studii prospective bine concepute.

5. Concluzii

Abordarea terapeutica actuala a cazurilor de SK nou diagnosticat e de a se incepe cat de repede posibil terapia cu HAART incluzand PI, cu sau fara medicamente citotoxice depinzand de urgenta clinica de a obtine o regresie rapida a SK. Scaderea nivelurilor HIV-ARN 1 cat si incarcaturii virale a HHV-8 si o crestere in concordanta a numarului CD4 + ar putea afecta SK[118-120]

O scadere prezice un raspuns bun ;in cazul cresterii manifestarilor SK si sau a titrului HHV-8 trebuie luate in considerate alte afectiuni asociate HHV-8 cum ar fi lipomul pleural si boala

Castelman. Asadar pacientii cu boala viscerala simptomatica sau cu leziuni cutanate rapid progresive sunt tratati de asemenea cu terapie citotoxica sistemica combinatia traditionala e AVB a fost inlocuita de medicamente noi.

Pe baza studiilor randomizate , antracicline lipozomale sunt considerate acum prima linie de tratament, iar folosirea lor concomitent cu HAART si PI ar putea creste eficacitatea antitumorala, prelungind raspunsul la terapie, supravietuirea totala si reducerea riscului la infectile concurente

sau oportuniste. Paclitaxel e de asemena bine tolerat si e activ la pacientii care nu au raspuns la terapia anterioara HAART pare sigur atunci cand e administrat cu Paclitaxel si studii sunt in desfasurare cu acest medicament ca terapia de prima linie la pacientii cu SK avansat.

Inhibitori ai angiotensinei ca si talidomid, retinoid, sau mai recent inhibitorii de metaloproteinaza si oligonucleotidele orientate direct impotriva bFGF sunt alternative promitatoare pentru terapiile viitoare a SK[135, 136]

In incheiere, tratamentul SK trebuie sa ia in considerare nu doar regresia tumorala cat si confortul pacientului si daca au fost obtinute beneficii de la debutul terapiei.

Deseori neamenintator de viata , poate afecta calitatea vietii producand durere, desfigurare, si dizabilitati functionale: terapia locala poate da totusi rezultate intr-un astfel de ''efort''.