TROMBOCITEMIA  ESENTIALA

I. ntroducere

Trombocitemia esentiala este o proliferare monoclonala a celulei suse hematopoietice caracterizata printr-o proliferare anormala a megakariocitelor cu mentinerea crescuta a numarului de trombocite in sangele periferic, adesea peste 600.000/mm³. Boala apartine grupului de sindroame mieloproliferative. Manifestarile clinice majore sunt diateza hemoragica si/sau tromboembolica.

II. Epidemiologie

Boala este rara. Incidenta pe sexe este similara. Unele studii au raportat o oarecare preponderenta feminina (sex ratio = 1 - 2/1). Mediana varstei la diagnostic este situata in jurul a 60 ani. Sub 20% din pacienti au sub 40 ani. Rar, a fost semnalata la tineri si doar exceptional la copii. Au fost semnalate cateva cazuri familiale.

III. Clinica

Aproximativ 25-35% din cazuri sunt asimptomatice. Boala este uneori descoperita in mod fortuit sau cu ocazia explorarii unei anemii hipocrome, feriprive. Cel mai adesea, insa, diagnosticul este ocazionat de aparitia unor manifestari hemoragice sau trombotice.

Ø    Manifestarile hemoragice apar la peste 30% dintre pacienti, inca de la diagnostic. Ele sunt uneori provocate de traumatisme minore, sau interventii chirurgicale, extractii dentare. Adesea survin in mod spontan. Pe primul plan se afla hemoragiile cutaneo-mucoase cu epistaxis, gingivoragii, hematurii, metroragii, echimoze sau hematoame subcutanate. Relativ frecvent, se produc hemoragii digestive - gastrice sau intestinale, fara leziune subjacenta evidenta, antrenand o anemie hipocroma, feripriva. Se pare ca manifestarile hemoragice survin mai frecvent si sunt mai severe `n contextul trombocitemiei asociate celorlalte sindroame mieloproliferative decat `n trombocitemia esentiala. Sunt mai frecvente la pacientii cu un numar de trombocite ce depaseste 1.500.000/mm³.

Ø    Manifestarile trombotice sunt prezente in momentul diagnosticului la 20-45% dintre pacienti. Ele pot surveni si `n evolutia bolii. Reprezinta o manifestare predominanta a bolii si sunt mult mai frecvente decat manifestarile hemoragice. Ocluziile trombotice pot fi arteriale sau venoase, uneori fiind concomitente. Ele sunt mai frecvente la persoanele in varsta comparativ cu cele tinere, pentru aceeasi cifra plachetara.

Trombozele arteriale (prezente la 30% din pacienti, la diagnostic) cele mai caracteristice sunt acelea datorate unor emboli plachetari sau agregari plachetare locale, la nivelul arterelor mici cu ocluzii manifestate prin ischemia degetelor mergand pana la necroze, sau accidente ischemice cerebrale tranzitorii sau constituite. Trombozele pot atinge si trunchiuri arteriale mai mari ca arterele axilare, carotidiene, sau ale membrelor inferioare (claudicatie intermitenta). Tromboza arterelor coronariene determina aparitia crizelor anginoase pana la infarct miocardic.

Trombozele venoase (prezente la 6% din pacienti, la diagnostic) intereseaza atat venele superficiale cat si cele profunde. Ele implica predominant venele membrelor dar pot avea si localizari mai putin obisnuite (care pot atrage atentia asupra unei posibile patologii mieloproliferative) ca : vena splenica, vena porta, venele hepatice, mezenterice (dureri abdominale), renale. Avorturile spontane se asociaza relativ frecvent cu trombocitemia esentiala. Cauza o reprezinta insuficienta placentara datorata trombozei vaselor placentare.

Eritromelalgia - reprezinta un semn aproape patognomonic dar survine si la pacientii cu poliglobulie primitiva care asociaza trombocitoza importanta. Debuteaza la extremitatea distala a membrelor inferioare prin acroparestezii urmate de dureri si senzatie de arsura la nivelul picioarelor care devin congestive. Fenomenele sunt uneori extrem de dureroase. Pot fi declansate de efort fizic sustinut sau de caldura. Examenul histologic evidentiaza `ngustarea lumenului arteriolar prin marirea de volum a celulelor endoteliale asociata cu o proliferare a celulelor musculare netede cu umflarea citoplasmei, depunerea de material intracelular, fragmentarea limitantei elastice interne. Modificarile se datoreaza inflamatiei acrale mediate de trombocite cat si de tromboza arteriolara.

Ø      Unii din pacienti (35 - 40%) pot prezenta manifestari vasomotorii ca : cefalee, ameteli, sincope, dureri toracice atipice, parestezii ale extremitatilor, tulburari de vedere, livedo reticularis.

Ø      Splenomegalia este prezenta la 80 % din pacienti. La 50 % din pacienti examenul clinic releva o splenomegalie moderata, ce nu depaseste 4 cm sub rebordul costal. La restul, splenomegalia este evidentiabila doar echografic. La unii din pacienti este prezenta o atrofie splenica datorata unor infarcte repetate.

Ø      Hepatomegalia este prezenta doar la 15% dintre pacienti.

Ø      Hipertensiunea este depistata la aproximativ 30% din cazuri.

III. Bilantul biologic

Ø    Hemograma evidentiaza :

trombocitoza cu un numar de trombocite constant peste 400.000/mm³, dar adesea depasind 1.000.000/mm³, atingand 2-5 milioane, si chiar 10 milioane/mm³. Pe frotiu se evidentiaza o intensa anizocitoza si anizocromie trombocitara, cu trombocite cu talie mare, cu anomalii de forma si structura, cu tendinta de agregare in gramezi. Uneori se   evidentiaza micromegakariocite si fragmente megakariocitare in sangele periferic.

seria rosie este de morfologie normala. Anemia este adesea prezenta, de tip hipocrom, feripriv, prin hemoragiile repetate. La 30% din cazuri se evidentiaza o crestere a numarului de eritrocite. In caz de atrofie splenica se evidentiaza corpi Howell-Jolly si hematii in tinta.

o hiperleucocitoza moderata de 15.000-40.000/mm³ este adesea semnalata. In formula se evidentiaza o neutrofilie cu deviere la stanga, cu prezenta de metamielocite si nesegmentate. Adesea sunt prezente o eozinofilie discreta si o bazofilie.

Examenul maduvei osoase (mielograma si biopsie medulara) evidentiaza o maduva normoplazica sau, adesea, hiperplazica, uneori cu discreta fibroza reticulinica. La nivel medular exista o hiperplazie marcata a populatiei megakariocitare cu aspect  distrofic , talie mare, segmentare nucleara (semn de hiperploidie), cu dispunerea in gramezi sau panze. Se remarca si o hiperplazie a precursorilor leucocitari si eritrocitari.

Examenul cariotipului medular nu evidentiaza, in general, anomalii. Ocazional, la mai putin de 5% pacienti se evidentiaza anomalii de tipul 20q- sau 21q-.Cromozomul Philadelphia este absent.

Studiul functiilor plachetare evidentiaza anomalii. Adesea se pune in evidenta o hipoadezivitate si hipoagregabilitate plachetara, ceea ce explica aparitia fenomenelor hemoragice. Pentru pacientii care asociaza manifestari trombotice s-a pus `n evidenta o hiperactivitate trombocitara cu o crestere a interactiunii trombocit-endoteliu ca si cresteri ale concentratiilor serice ale factorului 4 trombocitar si ale beta-trombomodulinii.

Alte analize:

- cresterea vitaminei B12 serice

- hiperuricemie si hiperlizozemie

- cresterea nivelului seric al fosfatazei acide, LDH, fosforului, mucopolizaharidelor.

IV. Diagnosticul pozitiv

Diagnosticul pozitiv al trombocitemie esentiale impune, `n primul rand eliminarea altor boli mieloproliferative asociate cu grade variabile de trombocitoza, si a tuturor situatiilor asociate cu o trombocitoza reactiva ( anemie feripriva, asplenism functional sau chirurgical, metastaze, traumatisme, hemolize, procese infectioase si inflamatorii.). ~n absenta unor cauze evidente de trombocitoza reactiva, se vor determina factorii de faza acuta : proteina C reactiva, fibrinogenul, VSH. Cresterea lor ar putea fi semnul unui proces inflamator ocult, cauza de trombocitoza reactiva.

Criterii de diagnostic pozitiv

ð     Trombocite > 600 000/mm³ persistent

ð     Absenta oricarui argument in favoarea unei cause de trombocitoza reactionala

ð     Masa eritrocitata totala normala sau Ht<40%

ð     Depozite medulare de fier normale sau feritina serica normala sau VEM normal

ð     Absenta cromozomului Philadelphia sau a genei BCR-ABL

ð     Absenta unei fibroze medulare semnificative (<33% din maduva in absenta splenomegaliei si leucoeritroblastoza).

ð     Absenta de anomalii morfologice sau citogenetice de SMD

ð     Criterii suplimentare

Splenomegalie

Formarea spontana de colonii megakariocitare in vitro.

V. DIAGNOSTICUL DIFEREN}IAL

Criteriile de diagnostic pozitiv ale trombocitemiei esentiale, cu exceptia numarului de trombocite in sangele periferic peste 600.000/mm³, sunt criterii negative ce impun excluderea altor contexte ce asociaza trombocitoza, respectiv sindroamele mieloproliferative cu componenta trombocitara, si trombocitozele reactive (vezi tabelul).

Tabelul I

* in prezenta unei trombocitoze fara explicatie etiologica trebuie suspicionat si investigat un eventual neoplasm.

Dupa Thomas Bithell

Tabelul II : Criterii de diferentiere `ntre TE si TR

VI. EVOLU}IE

Evolutia bolii este adesea cronica, cu incidente vasculare, intretaind perioade de latenta cu durata variabila, in ciuda faptului ca numarul de trombocite ramane crescut. Durata de suparvietuire este variabila, putand ajunge pana la 15-20 ani. Riscul vital se datoreaza complicatiilor survenite in evolutie. Complicatiile pot fi vasculare sau hematologice.

Complicatiile vasculare se manifesta prin accidente trombotice si/sau hemoagice. Nu exista nici o corelatie intre alterarea timpului de sangerare si a functiilor plachetare si producerea accidentelor vasculare. Accidentele hemoragice apar mai frecvent cand trombocitele cresc peste 1.000.000/mm³. Riscul morbiditatii si mortalitatii prin accidente vasculare creste cu varsta, fiind major la cei peste 60 ani. Aceasta antreneaza scaderea supravietuirii sub 4 ani. Accidentele sunt rare la subiectii tineri.

Complicatiile hematologice. Datorita evolutiei indelungate a bolii exista timpul necesar emergentei altor proliferari hematologice. Astfel unii pacienti dezvolta in timp o poliglobulie primitiva, ceea ce demonstreaza suprapunerea sindroamelor mieloproliferative.

Complicatia tardiva majora este evolutia spre mielofibroza (5%). Aceasta transformare apare dupa 15-20 ani de evolutie si este probabil mediata de dismegakariopoieza si productia crescuta a factorului stimulator fibroblastic. Au fost semnalate cateva cazuri de evolutie spre leucemie granulocitara cronica (3-4%).

Au fost semnalate si evolutii spre leucemii acute, desi mult mai rar decit pentru celelalte mieloproliferari (leucemia granulocitara cronica, poliglobulia primitiva). Aceasta evolutie poate fi favorizata de tratamentul cu agentii alkilanti. Leucemile acute sunt mieloblastice sau mielomonocitare. Uneori pot fi leucemii acute cu bazofile cu hiperhistaminemie.

VII. PROGNOSTIC

Analiza seriilor de pacienti cu trombocitemie esentiala a permis depistarea unor factori prognostic pentru evolutia spre complicatii hemoragice sau trombotice. Astfel varsta peste 60 ani cat si antecedentele trombotice, asociate cu factori de risc cardio-vasculari cresc riscul unor complicatii trombotice. Trombocitozele extreme (peste 1 - 2 milioane/mm³) se asociaza cu un risc hemoragic crescut.

Prezenta acestor factori a permis stratificarea pacientilor `n functie de risc si astfel adaptarea terapie.

Tabelul IV : Grupele de risc `n TE

VIII. TRATAMENT

a) Modalitati terapeutice

Tratamentul de baza al bolii urmareste scaderea productiei trombocitare cu saderea numarului de trombocite in sangele periferic pentru prevenirea sau rezolvarea accidentelor vasculare. Pentru atingerea acestui scop posibilitatile terapeutice sunt :

Trobocitafereza realizata cu ajutorul separatoarelor de celule poate fi utilizata in situatiile de urgenta pentru scaderea rapida a cifrei trombocitare sub 400.000/mm³, insa solutia este paliativa si temporara (ore-zile).

Fosforul radioactiv (P³²) este un radionuclid care emite particule-beta cu efect mielosupresiv. Afecteaza toate liniile celulare. Administrat `n doze de 0,5 - 1 mCi/10 kg poate scadea trombocitele catre valori normale in 1-2 luni, pentru o durata variabila de luni - ani. Doza se poate repeta, eventual, la 3-6 luni. Ca efecte secundare, antreneaza citopenii usoare tranzitorii. ~n sub 10% din cazuri poate antrena pancitopenii prelungite, predominant la varstnici. Este rezervat pentru persoanele in varsta.

Hidroxiuree (antimetabolit, inhibitor de ribonucleotid reductaza) reprezinta la ora actuala tratamentul de prima intentie, de electie. Este mai usor de manipulat, cu risc aplaziant mai redus, ca si risc mutagen mai mic decat pentru agentii alkilanti. Se administreaza initial in doze de 1.000-1.500 mg/zi mai multe saptamani cu scadere ulterioara a dozelor `n functie de hemograma. Are un efect rapid, in cateva zile. Este drogul cel mai utilizat.

Pipobroman (Virecyt) este eficace `n trombocitemia esentiala, administrat de `n prima intentie sau la cei cu rezistenta primara sau secundara la Hidroxiuree. Doza de atac este de 1,25 mg/kg/zi (3-4 cp de 25 mg/zi). Majoritatea pacientilor raspund complet (Tr < 450.000/mm³) `n 6 saptamani. ~n caz de raspuns insuficient, doza poate creste la 6 cp/zi. Esecul survine la mai putin de 10% cazuri. Dupa obtinerea raspunsului, doza se scade la jumatate, uneori pana la 2 cp/saptamana.

Anagrelid este o imidazoquinazolina care interfereaza cu diferentierea terminala a megakariocitelor. Afectaza predominant productia plachetara conducand la scaderea dimensiunilor si a anomaliilor morfolgice ale trombocitelor. Se administreaza oral. Se demareaza cu doze de 0,5 - 1 mg de 3 - 4 ori pe zi. Actiunea se instaleaza `n aproximativ o saptamana cu efect maxim `n 3-4 saptamani. Ulterior se fac adaptari ale dozelor, `n functie de rezultat. Se administreaza maxim 2 mg pe doza si maxim 10 mg/zi. Efectele adverse principale sunt : palpitatii, tahicardie (efect vasodilatator si inotrop pozitiv), cefalee, greturi, varsaturi, diaree. ~n rare cazuri, se poate ajunge la insuficienta cardiaca, fibroza pulmonara sau hipertensiune pulmonara. Nu are efecte mutagene.

Interferon alfa are un efect mielosupresiv, afectand toate liniile celulare. Se administreaza `n doze de 3-5 MUI de 3 - 5 ori pe saptamana. Efectul se instaleaza `n 2 - 6 luni. Aproximativ 80% din cei tratati pot instala o remisiune care ramane stabila doar la 10% dupa `ntreruperea tratamentului. Costul e prea mare si efectele secundare sunt prea importante. Totusi, IFN poate fi util `n tratamentul bolii la gravide, mai ales la cele cu avorturi repetate `n antecedente.

In cazul in care exista sideropenie, se impune corectarea acesteia ceea ce poate antrena o scadere a trombocitelor.

Utilizarea Aspirinei ca antiagregant plachetar este larg acceptata, cu indicatie pentru pacientii cu tulburari `n microcirculatie (eritromelalgie, anomalii neurologice tranzitorii, ischemii oculare) `n timpul sarcinii, ca si la cei cu antecedente de tromboze arteriale. Se utilizeaza doze de 100-300 mg/zi `n absenta contraindicatiilor si aprecierea riscului hemoragic. Pentru fiecare pacient va fi apreciat riscul trombotic si cel hemoragic. Utilizarea asociata sau izolata a altor antiagregante plachetare nu pare a ameliora efectul.

b) Strategia terapeutica

Strategia terapeutica trebuie sa tina seama de doi factori principali: urgenta tratamentului si varsta pacientului. Avand `n vedere ca pentru mare parte dintre pacienti speranta de viata este similara cu a populatiei generale, trebuie sa se tina cont de gradul de risc `nainte de a demara un tratament mielosupresor si sa se cantareasca beneficiul terapeutic `n raport cu toxicitatea sa. Pentru pacientii cu risc scazut se prefera abtinerea de la tratament si supraveghere.

Ø    In accidentele hemoragice se impune

- oprirea oricarui tratament anti-agregant plachetar ;

- transfuzia de concentrate plachetare normale, in ciuda numarului mare de trombocite circulante.

- reducerea numarului de trombocite prin trombocitafereza ;

- administrarea de hidroxyuree 2-4 g/zi timp de 3-4 zile poate determina scaderea rapida a trombocitelor, in 4-5 zile. Ulterior doza de administrat se moduleaza sub monitorizarea hemogramei.

Ø    In accidentele ischemice/trombotice

- utilizarea de antiagreganti plachetari, dupa excluderea unui accident hemoragic. Aspirina in doze de 300 mg/zi reprezinta alegerea optima :

- in cazul celor cu tromboza clara, se recomanda utilizarea tratamentului anticoagulant cu heparina, continuat ulterior cu antivitamine K , dar atentie la cresterea importanta a riscului hemoragic.

- pentru scaderea trombocitelor se poate apela la trombocitafereza, iar hidroxyureea este alegerea optima.

- administrarea de hidroxyuree 2-4 g/zi timp de 3-4 zile poate determina scaderea rapida a trombocitelor, in 4-5 zile. Ulterior doza de administrat se moduleaza sub monitorizarea hemogramei.

Ø    Strategia terapeutica de lunga durata, in afara accidentelor vasculare

La pacientii cu risc scazut (sub 40 ani, total asimptomatici, Tr < 1-1,5x10⁶/mm³, fara factori de risc cardio-vasculari) se prefera atitudinea de supraveghere activa si `nceperea tratamentului doar `n cazul aparitiei unor factori de risc sau manifestari clinice.

La pacientii cu risc intermediar, crescut, la cei simptomatici (`n afara tratamentului manifestarii clinice), tratamentul de prima intentie este Hidroxiurea `n doze de 15-20 mg/kg/zi sub supravegherea hemogramei. Doza se moduleaza pentru mentinerea Tr < 600.000/mm³ si GA `n limite normale.

~n caz de esec al tratamentului cu Hidroxiuree, la pacientii peste 40 ani se va folosi Pipobroman care nu da rezistenta `ncrucisata. ~n caz de aparitie si a rezistentei la acesta, se va utiliza Interferon-alfa.

~n caz de esec al tratamentului cu Hidroxiuree, la pacientii sub 40 ani, se va utiliza Interferon-alfa, datorita absentei efectului mutagen. Se `ncepe cu doze de 3-5 MUI x 3/saptamana. Daca dupa o luna, Tr se mentin peste 800.000/mm<sup>3</sup> se creste doza la 3-5 MUI/zi. Efectul complet se instaleaza `n 4-6 luni.

~n caz de raspuns, se va continua cu un tratament de `ntretinere de 1-2 MUI x 3/sapt.

~n caz de esec se va trece la Anagrelid.

~n caz de sarcina, pentru evitarea drogurilor citotoxice cu efect teratogen pentru fat, se va prefera Interferon-alfa.

La pacientii `n varsta, cu speranta de viata redusa, `n caz de esec al precedentelor, se poate utiliza P ³².

La cei mai tineri dintre pacientii se prefera Anagrelid. Se demareaza cu doze de 1mg x 4/zi, timp de 7-12 zile (sub controlul functiei cardiace si al tensiunii arteriale).

~n caz de raspuns se va continua cu un tratament de `ntretinere de 0,5 x 1-2/zi.

Splenectomia este contraindicata. Se va recurge doar `n caz de necesitate, sub protectie de anticoagulante si antiagregante plachetare, eventual trombocitafereza.